Les nouveaux anticoagulants en 2012

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1 Les nouveaux anticoagulants en 2012 Actualités thérapeutiques 1 er décembre 2012 Dr Jérôme CONNAULT Service de Médecine Interne Hôtel-Dieu CHU de Nantes jerome.connault@chu-nantes.fr

2 Pourquoi de nouveaux anticoagulants? La quête du Graal antithrombotique Lʼanticoagulant idéal Voie orale Action rapide Fenêtre thérapeutique large Rapport bénéfice risque élevé _efficacité et/ou _risque hémorragique Absence dʼinteraction (alim. Ou médic.) Absence de surveillance biologique Antidote spécifique disponible Mais aussi : -effet pharmacologique prévisible et reproductible -pas (ou peu) dʼeffet 2ndaire -peu coûteux, -voie orale et parentérale?

3 Comment ça marche? Antithrombine HNF HBPM Fondaparinux (Anti-X) Voie orale Voie parentérale

4 Les études passées et futures! Indication PRADAXA (Dabigatran) XARELTO (Rivaroxaban) ELIQUIS (Apixaban) Prévention de la MTEV RE-NOVATE-1 RECORD-1 ADVANCE-1 Chirurgie de hanche RENOVATE-2 RECORD-2 ADVANCE-3 Chirurgie du genou RE-MODEL (UE) RECORD-3 (UE) ADVANCE-2 (UE) RE-MOBILIZE (US) RECORD-4 (US) APROPOS (US) Médecine MAGELLAN ADOPT Embolie pulmonaire EINSTEIN-PE Traitement de la TVP aiguë (<6mois) RECOVER-1 RECOVER-2 EINSTEIN-DVT AMPLIFY Traitement de la TVP chronique (>6mois) REMEDY (vs AVK) RE-SONATE (vs pb) EINSTEIN-EXT AMPLIFY-EXT FA non valvulaire RE-LY ROCKET-AF J-ROCKET-AF SCA RE-DEEM ATLAS CAS- TIMI51 ARISTOTLE AVERROES (vs p) APPRAISE

5 Les indications en avril 2012 Indication PRADAXA (Dabigatran) XARELTO (Rivaroxaban) ELIQUIS (Apixaban) Prévention de la MTEV Chirurgie de hanche Chirurgie du genou Médecine AMM 03/2008 CT : ASMR V AMM 03/2008 CT : ASMR V AMM 09/2008 CT : ASMR IV AMM 09/2008 CT : ASMR IV AMM 05/2011 CT : ASMR IV AMM 05/2011 CT : ASMR IV Embolie pulmonaire AMM 11/2012 Traitement de la TVP aiguë (<6mois) CT en cours AMM 12/2011 CT : ASMR V Traitement de la TVP chronique (>6mois) FA non valvulaire AMM 08/2011 SCA CT : ASMR V AMM 12/2011 CT : ASMR V AMM 12/2011 CT : ASMR V AMM : CT : ASMR : Autorisation de Mise sur le Marché Commission de Transparence Amélioration du service Médical Rendu

6 Comment manier les nouveaux anticoagulants? Les indications La pharmacologie -FA -TVP et EP -Prévention de la MTEV chirurgicale -mode dʼaction -pharmacocinétique -doses -interactions -contre-indications

7 Mode dʼaction : PRADAXA (dabigatran etexilate) Intestin Dose 150 mg Veine porte Circulation systémique Dabigatran etexilate Foie Dabigatran / Dabigatran etexilate DE D D -Glucuronide Rein Dabigatran Elimination fécale DE non absorbé ~ 93,5 % élimination fécale (140 mg substance non absorbée ) Elimination biliaire [~ 20 %] Principalement excrété par voie rénale [~ 85 %] DE = Dabigatran etexilate ; D = Dabigatran 7

8 Pharmacinétique : PRADAXA (dabigatran etexilate) Une pharmacocinétique prévisible Un effet anticoagulant continu en 2 prises par jour Moyennes géométriques de lʼallongement du TCA, de lʼinr, du TT, de lʼect et des concentrations plasmatiques de dabigatran en fonction du temps, après administration dʼune dose orale unique de 200 mg de dabigatran lors de lʼétude de dose unique. TT = Temps de Thrombine ; ECT = Temps de Coagulation par lʼecarine ; TCA = Temps de Céphaline Activée ; INR = Ratio Normalisé International. 8

9 Dose : PRADAXA (dabigatran etexilate)

10 Dose : PRADAXA (dabigatran etexilate)

11 Interactions : PRADAXA (dabigatran etexilate) Précaution dʼemploi en cas de comédication avec des inhibiteurs puissants de la P-glycoprotéine (Pgp) : amiodarone, quinidine ou vérapamil Contre-indication en cas de substrat ou inhibiteur majeur de P-gp : Traitement concomitant avec le kétoconazole par voie systémique, lʼitraconazole, la ciclosporine, et le tacrolimus Anticoagulants, AINS, AAP

12 Contre-indication : PRADAXA (dabigatran etexilate) Traitement concomitant avec le kétoconazole par voie systémique, la ciclosporine, lʼitraconazole et le tacrolimus Hypersensibilité à la substance active ou à lʼun des excipients Clairance de la créatinine (ClCr) < 30 ml/min Saignement évolutif cliniquement significatif Lésion organique susceptible de saigner (? sujet à interprétation! HAS-BLED?) Altération spontanée ou pharmacologique de lʼhémostase (acquise et notamment médicamenteuse!) Insuffisance hépatique ou maladie du foie susceptible dʼavoir un impact sur la survie Grossesse et allaitement.

13 Evaluation du risque hémorragique Nouvelles recommandations ESC 2010 sur la FA : score HAS-BLED -Prudence si Score 3! -Préférer 220mg/j si score >3 -Autres FDR : diabète, IC et dysfonction VG -Bleeding : ATCD (?) dont anémie! -INR labile : instable, élevé ou temps dans la cible<60% Lip GY et al. J Am Coll Cardiol 2010 Nov

14 RE-LY - Design Dabigatran etexilate 150 mg x 2/j N = Patient ayant une FA avec 1 facteur de risque et absence de contre-indications Dabigatran etexilate 110 mg x 2/j N = Suivi moyen prévu : 2 ans (min. : 1 an ; max. : 3 ans) 99,9 % des patients ont terminé le suivi (20 patients perdus de vue) Temps passé dans la fenêtre thérapeutique : 64 % pour la totalité des patients! INR : international normalized ratio. En aveugle R En aveugle Warfarine 1 mg, 3 mg, 5 mg (INR 2 3) N = En ouvert Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarine in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009 ; 361 : Ezekowitz MD et al. Rationale and design of RE-LY : Randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compared with dabigatran. Am Heart J 2009 ; 157 : e2. 14

15 RE-LY - Critères principaux dʼévaluation Taux d AVC et/ou d embolie systémique (Critère principal d efficacité) Taux d hémorragies majeures (Critère principal de tolérance) RR 0,65 (IC 95% : 0,52-0,81) p < 0,001 (non-infériorité), p < 0,001 (supériorité) RR 0,90 (IC 95% : 0,74-1,10) p < 0,001 (non-infériorité), p = 0,29 (supériorité) RRR 35 % RR 0,93 (IC 95% : 0,81-1,07) p = 0,31 (supériorité) RR 0,80 (IC 95% : 0,70-0,93) p = 0,003 (supériorité) RRR 20 % Taux annuel (%) RR = risque relatif ; RRR = réduction du risque relatif ; D = dabigatran. Taux annuel (%) 300mg/j : supérieur pour efficacité non inférieur pour la tolérance 220mg/j : non inférieur pour efficacité supérieur pour la tolérance Connolly SJ et al. Dabigatran versus warfarine in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009 ; 361 : Connoly SJ et al. New identified events in the RE-LY Trial. N Engl J Med 2010 ; 363 : Supplementary appendix. Résumé des Caractéristiques du Produit Pradaxa. 15

16 Mode dʼaction : le XARELTO (rivaroxaban) 1/3 2/3 Métabolisme hépatique CYPA3A4, CYP3A5, CYP2J2

17 Pharmacocinétique : le XARELTO (rivaroxaban)

18 Dose : le XARELTO (rivaroxaban)

19 Interactions : le XARELTO (rivaroxaban) Erythromycine, kétoconazole, itraconazole, Voriconazole, posaconazole, ou inhibiteur de la protéase du VIH phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital ou millepertuis

20 Contre-indications : le XARELTO (rivaroxaban) Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients. Saignement évolutif cliniquement significatif. ClCréat (Cockroft) <15mL/min Atteinte hépatique associée à une coagulopathie et à un risque de saignement cliniquement significatif, y compris les patients cirrhotiques avec un score de Child Pugh classe B ou C Grossesse et allaitement

21 Etudes dans la MTEV EINSTEIN Buller, H.R. and G. Agnelli. Traitement ETE symptomatiques (critère 1aire efficacité) Rivaroxaban (n = 1731) Récidives de TVP 0,8 % 1,6 % EP non fatales 1,2 1,0 EP fatales ou décès où le diagnostic dʼep ne peut être exclu Énoxaparine + AVK (n = 1718) 2,1 % 3,0 < 0,0001 0,2 0,3 p

22 Etudes dans la MTEV EINSTEIN EINSTEIN-DVT Traitement Rivaroxaban (n = 1718) Énoxaparine + AVK (n = 1711) p Hémorragies majeures et cliniquement significatives (critère primaire de sécurité) 8,1 % 8,1 % NS Hémorragies majeures 0,8 % 1,2 % Hémorragies cliniquement significatives 7,5 % 7,1 % ETE + hémorragies majeures 2,9 % 4,2 % NS

23 Quelques questions

24 Geste à risque hémorragique? ClCr (ml/min) Demi-vie estimée (heures) Arrêt du Dabigatran avant une chirurgie programmée Risque hémorragique élevé Risque modéré ou chirurgie majeure 80 ~13 2 jours avant 24 heures avant 50 - < 80 ~ jours avant 1-2 jours avant 30 - < 50 ~18 4 jours avant ClCr (ml/min) 50 Demi-vie estimée (heures) 2-3 jours avant (> 48 heures) Arrêt du Rivaroxaban avant une chirurgie programmée Risque hémorragique élevé Risque modéré ou chirurgie majeure ~ jours avant 24 heures avant 30 - < 50 ~ jours avant 2 jours avant < 30???

25 les tests biologiques Sensible =OK si 0 Calibré CHU

26 Et la fonction rénale

27 Relais avec les AVK

28 Des schémas différents pour la MTEV <6mois PRADAXA (Dabigatran) TTT IV ou SC 5j puis 150mgx2/j XARELTO (Rivaroxaba 15mgx2/j n) 21j puis 20mg/j ELIQUIS (Apixaban) 10mgx2/j puis 5mgx2/j >6mois 150mgx2/j 20mg/j 2,5 ou 5mgx2/j Place pour le traitement parentéral? Contre-indication pour lʼinsuffisance rénale sévère!

29 Pour résumer les doses Préventif PTG/PTH PRADAXA (Dabigatran) XARELTO (Rivaroxaban) ELIQUIS (Apixaban ) 150mg/j 75mg 1 ère dose 220mg/j 110mg 1 ère dose 10mg/j 2,5mg/j Curatif FA non valvulaire 110mgx2 /j 150mgx2 /j 20mg/j 5mg/j MTEV 150mgx2/j 15mgx2/j 21j puis 20mg/j 10mg/j 7j puis 5mg/j

30 Interactions?

31 Comparaisons

32 Comparaisons

33 Take-Home messages Vérifier avant : -poids, -âge, -fonction rénale, -fonction hépatique, -Interaction médic., -antécédent hémorr. Surveiller pendant : -observance, -éducation du patient, -switch, -saignements, -durée de TTT, -créatinine? Toujours préparer un geste invasif longtemps à lʼavance, voire relais HBPM? Jamais si : grossesse, IR(clcréat<30ml/min)

34 Bonnes pratiques Bien sélectionner les patients Bilan pré-thérapeutique (créat, BH) Informer Références aux guides de bonnes pratique et VIDAL Pharmacovigilance. Appel CHU (CRTH) si problème ou dosage. Hospitalisation si hémorragie sévère.

35 Optimiser suivi et observance, éduquer les patients

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