«Nouveaux traitements anticoagulants et antiagrégants gants chez l insuffisant rénalr. Appeltans CHR Citadelle Service de cardiologie

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1 «Nouveaux traitements anticoagulants et antiagrégants gants chez l insuffisant rénalr» Dr Hélène H Appeltans CHR Citadelle Service de cardiologie

2 Insuffisant rénalr. IRC : GFR < 60 ml/min et protéinurie. 5 stades. 7% population > 30 ans. Prévalence augmente avec l âgel

3 Insuffisant rénalr. Patient à part. Risque thrombotique élevé (état inflammatoire, troubles de hémostase) h. Risque hémorragique h important -> > les indication d un d tt AC sont donc nombreuses avec une gestion prudente

4 «Anciens» anticoagulants AVK Orale Action différée e et latence, non prédictible, «instabilité» Peu coûteux Interactions alimentaires et médicamenteuses Monitoring nécessairen Curatif, pas en prophylaxie Grand recul, indications multiples Absence d éd élimination rénaler Antidote HNF et HBPM Sous cutanée e ou IV Action rapide, réversible, r prédictible Coûteux Peu d interactionsd Monitoring possible Curatif et prophylactique Allergie, TIH, ostéoporose oporose Origine animale Elimination rénaler Utilisation oncologique «Antidote»

5 Anticoagulant idéal: Préventif, curatif et efficace Action rapide directe, réversible, antidote Administation orale et IV Peu ou pas d interactions Peu ou pas d effets secondaires Elimination rénale faible Monitoring possible mais non nécessaire en routine Moins de risque hémorragique Indications multiples et validées Prix acceptable

6 Deux nouvelles classes thérapeutiques sont actuellement disponibles sur le marché :. Les inhibiteurs du facteur Xa : rivaroxaban (xarelto ), apixaban (Eliquis ). Les inhibiteurs du facteur IIa (thrombine) : dabigatran (Pradaxa )

7 AT : antithrombine ; adapté d'après Weitz et al., J Thromb Haemost 2005 Sites d actions ORAUX DIRECTS FT/VIIa PARENTÉRAUX INDIRECTS X IX VIIIa IXa Va AT Fondaparinux Xarelto Eliquis Xa AT HBPM II AT HNF Pradaxa IIa Fibrinogène Fibrine

8 Dabigatran etexilate PRADAXA Rivaroxaban XARELTO Apixaban ELIQUIS Action Anti IIa direct AntiXa direct AntiXa direct Administation Orale Orale Orale Réversibilité Oui Oui Oui Prodrogue Oui Non Non Pic action 2h 2h 4h Interaction alimentaire Antidote spécifique Prises par jour 1x prévention PTG PTH 2X/J FA, MTEV 1x par jour Sauf MTEV aigue et SCA 2X/J 2x/J

9 Dabigatran: : PRADAXA Rivaroxaban: : XARELTO Apixaban: : ELIQUIS Galénique Gélule 75mg-110 mg- 150 mg! Ne pas ouvrir, ne pas mastiquer Ne pas administrer par sonde Comprimé pelliculé Serait broyable et administrable par sonde gastrique (en cours d éd étude) Comprimé pelliculé Serait broyable et administrable par sonde gastrique Prise repas oui Oui (indispensable) oui Effets indésirables fréquents Anémie Epistaxis Hémorragies gastro- intestinales, douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, nausées Hémorragies génito-urologique Anémie Vertiges, céphalc phalées, syncopes Hémorragies tractus digestif, urogénitale, épistaxis Tachycardie, hypotension Dyspepsie, nausées, constipation, diarrhée, vomissements Prurit, éruption cutanée, ecchymose Douleurs extrémit mités Augmentation des transaminases Anémie Hémorragie oculaire Hématome Epistaxis Nausée Hémorragie digestive Hémorragie urinaire

10 Profil pharmacocinétique Anti IIa Anti Xa Pro drogue Dabigatran etexilate Pradaxa Oui Non Rivaroxaban Xarelto Apixaban Eliquis Non Edoxaban Biodisponibilité 6.5% (ac( tartarique) 80 90% (avec repas) ~50% 62% T max (h) T 1/2vie Excrétion rénaler produit inchangé 80% (+ métab.. actif) 33% (+33% métab. inactif) non 25 % 50% Excrétion fécalef 6% 33% 75% Liaison protéinique 35% 92 95% 87% Surveillance biologique Interactions médicamenteuses principales non P GP non P GP CYP3A4 non (P GP) CYP3A4 non P Gp (CYP3A4 <4%)

11 Excrétion rénaler produit inchangé Profil pharmacocinétique Dabigatran etexilate Pradaxa (Anti Iia) Rivaroxaban Xarelto (Anti Xa Xa)) 80% (+ métab.. actif) 33% (+33% métab.. inactif) Excrétion fécalef 6% 33% La fonction rénale r doit être connue L âge du patient doit être pris en compte CI: Insuffisance hépatique h associée à une coagulopathie (non recommandé: : patients avec ALT/AST > 2 x VR)

12 Interactions médicamenteusesm

13 Monitoring Dabigatran Pradaxa Rivaroxaban Xarelto Apixaban Eliquis Qualitatif aptt Quick aptt et Quick peu modifiés Quantitatif Hemoclot Anti-Xa Anti-Xa Rotachrom INR non valide

14 Les NACO sont actifs par voie orale, ont un effet rapide, une marge thérapeutique large permettant une dose fixe, pas de suivi biologique. Pas d antidote. d Equivalents voire supérieurs aux AVK en terme d efficacitd efficacité et présentent une meilleure sécurits curité avec moins d hémorragie intracérébrale

15 Rivaroxaban: XARELTO

16 Dabigatran etexilate = PRADAXA

17 Apixaban: Eliquis

18 Dabigatran 110mg 2x RELY pts Dabigatran 150 mg 2x RELY Rivaroxaban 20mg (15mg) ROCKET AF pts Apixaban 5mg 2x (2,5mg 2x) ARISTOTLE pts ouvert ouvert Double aveugle Double aveugle Age 71,5 +-8,7+ 73 (65-78) 70 (63-76) CHADS 2,1 2,1 3,5 2,1 Strokes et emb systémiques Saignements majeurs AVC hémorragiques H intracraniennes H gastro intestinales TV = = ( on( treatment) = si >75ans = si >75ans = = = AVC ischémique = = = Discontinuation ( ) Apixaban 2,5mg bid si au moins 2: >80ans < 60kg, creat >1,5

19 NOACs approved or under evaluation for prevention of systemic embolism or stroke in patients with non-valvular AF Dabigatran Apixaban Edoxaban Rivaroxaban Action Direct thrombin inhibitor Activated factor Xa (FXa)) inhibitor Activated factor Xa (FXa)) inhibitor Activated factor Xa (FXa)) inhibitor Dose 150 mg BID 110 mg BID 5 mg BID 2.5 mg BID 60 mg QD 30 mg QD 15 mg QD 20 mg QD 15 mg QD Phase III clinical trial RE-LY 1 ARISTOTLE 2 AVERROES 3 ENGAGE-AF AF 4 ROCKET-AF 5 3

20 Indications actuelles de remboursement BELGIQUE PRADAXA XARELTO EQUILIS PTG & PTH 1/10/2009 1/09/2009 En attente (EMA) FA 18/7/ /08/2012 1/9/2013 TVP et EP Étude en cours 3/6/2013 Étude en cours

21 Indications actuelles de remboursement. Prévention primaire des événements thromboemboliques veineux chez les patients adultes ayant bénéficib ficié d une chirurgie programmée e de prothèse totale de hanche ou de genou Efficacité et sécurits curité comparables à l enoxaparine 40mg

22 Prévention de l'avc et de l'embolie systémique chez les patients adultes présentant une FA non valvulaire associée à un ou plusieurs des FR suivants : -Antécédent d'avc, d'accident ischémique transitoire ou d'embolie systémique -Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 40 % - Insuffisance cardiaque symptomatique, classe 2 NYHA (New York Heart Association) -Age 75 ans -Age 65 ans associé à l'une des affections suivantes : diabète, coronaropathie ou hypertension artérielle rielle

23 Qui doit-on on anticoaguler? Score Cha2DS2VASc

24 Score ChA 2 DS 2 VASc = 0 Aucun antithrombotique Score CHA 2 DS 2 VASc 1 * : 1e choix: nouveaux anticoagulants oraux: Inhibiteur de la thrombine directe (Pradaxa ) Inhibiteur facteur Xa (Xarelto ) 2e choix: antagonistes de la Vitamine K * Quand le score CHA 2 DS 2 VASc = 1, les anticoagulants oraux (nouvel anticoagulant ou AVK) sont à envisager en fonction du risque de saignement et des préférences rences du patient

25 Qui doit on anticoaguler?. Score Has-bled

26 Patients à risque : études FA RELY < < 1/3 > 80ans < < 1/3 < 63kg 2% <50kg < < 1/5 clcreat <50ml/min Aspirine 40% ROCKET AF 42% 75ans 28% < 70kg 27% clcreat < 50ml/min Aspirine 38% ARISTOTLE 31% 75ans 11% < 60kg 16,5% clcreat <50ml/min Aspirine 31% (clopidogrel( 1,9%)

27 Patients à risque : études TVP et E pulmonaire RECOVER 2500 pts 11% > 75ans 18 patients < 50kg 5% clcreat < 50ml/min EINSTEIN DVT 3449 pts 12% >75 ans 29% < 70kg 2,1%<50kg 7,2% clcreat <50ml/min EINSTEIN EXTENSION 1196 pts 15% > 75 ans 24% < 70kg 1,7%<50kg 7% clcreat< < 50ml/min EINSTEIN PE 4832 pts 17% > 75ans aucun>80ans 1,7% < 50kg 8,3% clcreat< < 50ml/min AMPLIFY 5395pts 14%>75ans 8,6% <60kg 6,5% < clcreat<50ml AMPLIFY EXTENSION 2486 pts 8,8% > 75ans 7% < 60kg 5,5% clcreat < 50ml/min RE MEDY (ACTIVE) 2856 pts 9,7% >75ans 0,6% <50kg 21%>100kg 4% clcreat< < 50ml/min RE SONATE (placebo) 1353 pts 34% > 65ans 1%< 50kg 17%>100kg 5,9% 5,9%Ccreat <50ml/min

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29 Contre indication ccréat <30ml/min Adaptation dose < 50ml/min Contre indication absolue si ccréat <15ml/min Contre indication < 30ml/min Adaptation dose < 50ml/min Contre indication absolue si ccréat <15ml/min Adaptation dose< 30ml/min Adaptation dose en fonction âge >80ans, poids<60kg et creatinine >1,5

30 Et pratiquement.. Indication d AC d posée. On «sélectionne» nos patients. On calcule le débit d de filtration glomérulaire par la formule de Cockroft. On adapte la posologie..

31 7. Patients with chronic kidney disease Estimated t½ and AUC NOAC plasma concentrations compared to healthy controls CrCl 60 ml/min CKD Stage I & II CrCl ml/min CKD Stage III CrCl ml/min CKD Stage IV CrCl 15 ml/min CKD Stage V Dabigatran Apixaban ~ 14 h 1 no data ~ 18 h 1 no data ~ 28 h 1 no data no data no data Edoxaban Rivaroxaban ~ 8.6 h 2 ~ 8.5 h 3 (+44%) ~ 9.4 h 2 ~ 9 h 3 (+52%) ~ 16.9 h 2 ~ 9.5 h 3 no data (+64%) no data 26

32 Formule de cockroft Cl.créat = (140 âge) x poids x k / (72 x Cr.pl.) : L'estimation de la clairance de la créatinine en ml/min ; : La créatininémie en mg/dl ; Âge : L'âge en année ; Poids : la masse corporelle en kg ; k : coefficient qui vaut 1 chez l'homme et 0,85 chez la femme.

33 Pradaxa - dabigatran Clearance Créat < 30 ml/min ml/min 50 ml/min Contreindiqué Haut risque de saignement* < 75 ans ans > 80 ans Faible risque d ETE et haut risque saignement* 110 mg 150 mg 150 mg 110 mg 150 mg 110 mg 2x/j 110 mg 2x/j 2xj 2xj 2x/j 2x/j 2x/j 110 mg 2x/j * Haut risque de saignement: > 75 ans, pathologie GI active, hémorragie récente, médication thrombopathie ou coagulopathie Huisman et al, Thromb haemost 2012

34 Xarelto - Rivaroxaban Clearance Créat < 30 ml/min ml/min 50 ml/min Non recommandé 15 mg 1xj 20 mg 1xj RCP, 2012

35 MTEV Remboursement en Belgique Rivaroxaban 20mg 1x/J selon risque hémorragique

36 Pourquoi Ticlopidine: Agranulocytose Clopidogrel: Métabolisme lent, efficacité variable (30 à 40% de résistance) r

37 AMM et conditions de remboursement FA Rem : refaire demande de remboursement si changement de dosage Dosage Dosage à adapter Fibrillation auriculaire Dabigatran PRADAXA Rivaroxaban XARELTO Prévention AVC et Embolie systémique chez patient en FA non valvulaire + -Atcd AVC ou AIT ou Embolie systémique -FEVG < 40% -Insuffisance cardiaque symptomatique classe II NYHA -> > 75 ans -> > 65 ans et au moins 1 des facteurs suivants : diabète, maladie coronaire, HTA. 150 mg 2 x /j. (avec repas) 110 mg 2 x /j. Si > 80 ans Si Ccreatinine 30-49ml/min. Si prise de verapamil Si risque hémorragique h accru, HASBLED score 3 Apixaban ELIQUIS 20 mg 1 x/j. (au repas) 5mg 2x/J au repas 15 mg/j. 2.5mg 2x par jour Si Ccréatinine 30-49ml/min Si Ccreat 15-30ml/min Si au moins 2 sur 3 >80ans Si risque hémorragique h accru <60kg HASBLED score 3 Creat>1.5mg/dl Prudence < 50 kg et > 120 kg. Prudence >80 ans, < 50kg et >120kg Déconseillé < 30ml/min Contre-indications < 30ml/mi. GFR Insuffisance hépatique h et coagulopathie < 15ml/min GFR Insuffisance hépatique h et coagulopathie < 15ml/min GFR Insuffisance hépatiqueh et coagulopathie

38 NOACs in renal dysfunction Practical recommendations for dosing in chronic kidney disease Dabigatran Apixaban Edoxaban * Rivaroxaban When CrCl ml/min, 150 mg CrCl ml/min: 2.5 mg BID not available 15 mg OD when CrCl BID is possible (SmPC( SmPC) ) but 110 is possible ml/min mg BID if high risk of bleeding Serum creatinine 1.5 mg/dl (SmPC)) or recommended (GL in combination with age 80 update) 1 years or weight 60 kg (SmPC)) or with other yellow Note: 75 mg BID approved in US factor: 2.5 mg BID only ** -if CrCl ml/min - if CrCl ml/min -and other orange factor (e.g. verapamil)

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40 Monitoring sauf Monitoring fonction rénale r 1 x/an sauf - si insuffisance rénale r (GFR < 60 ml) - patient âgé > 75ans ou instable > > 3 x/an. Hémogramme si signe d and anémie. Pas de monitoring d activitd activité anticoagulation nécessaire sauf - si signe clinique de surdosage - chirurgie urgente - doute efficacité. Horaire de la prise très s important pour interpréter les résultats. r C max. 2 h. post ingestion (4h pour apixaban).

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43 Antiagrégants gants plaquettaires. Les IRC sont à haut risque CV (anomalies de l hémostase l, FRCV associés) s). Grande réactivitr activité plaquettaire malgré clopidogrel -> > besoin de nouvelles molécules plus puissantes et prédictibles

44 Nouveaux antiagrégants gants plaquettaires

45 Pourquoi Ticlopidine: Agranulocytose Clopidogrel: Métabolisme lent, efficacité variable (30 à 40% de résistance) r

46 Ticagrelor: : + intense (80%( vs 40% IPA), + rapide (30min( vs 2-4h2 4h)

47 Prasugrel: + intense (80%( vs 40% IPA), + rapide (30min( vs 2-4h2 4h)

48 Cibles des anti-thrombotiques thrombotiques Prasugrel Ticagrelo r

49 TICAGRELOR BRILIQUE PRASUGREL EFIENT CLOPIDOGREL PLAVIX Indications STEMI, NSTEMI, angor instable, avec, sans PCI ou CABG, 1an avec ASA STEMI, NSTEMI, angor instable si PCI immédiate ou différée, 1an avec ASA.Infarctus, AOMI, AVC monothérapie.association ASA STEMI, NSTEMI, angor instable 1an ou PCI programmée stent actif 1 an, stent passif 1 mois. Contre indications Hépatopathie modéréesévère Saignement actif ou atcd hémorragie intracranienne Inhibiteur puissant cyp3a4 antiprotéase ase, ketoconaozole, clarithromycine Saignement actif Atcds AVC ou AIT Hépatopathie sévère Hépatopathie sévère Saignement actif. Adaptations de doses >75ans, poids <60kg Critères res remboursement STEMI, NSTEMI, angor instable instauration dans les 72h 1 an STEMI, NSTEMI diabétique avec PCI, ou thrombose de stent 1 an STEMI, NSTEMI, angor instable 1an Intolérance aspirine Stent coronaire passif 1 mois, actif 1 an,

50 Merci pour votre attention Gériatrie MC. VAN NES Hématologie oncologie J. BURY Pharmacie P. DEWEZ