Thromboses veineuses profondes et embolie pulmonaire : Quel anticoagulant? Pendant combien de temps?

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1 Thromboses veineuses profondes et embolie pulmonaire : Quel anticoagulant? Pendant combien de temps? Pierre-Marie Roy Professeur de Thérapeutique & Médecine d Urgence Département de Médecine d Urgence Centre Vasculaire et de la Coagulation CHU Angers

2 Disclosure statement of interest (loi du 4 mars 2002) 1 Titulaire de brevets/porteur de parts sociales ou membre d une structure de gouvernance ou salarié 2 Consultant ou membre d un Conseil scientifique 3 Conférencier ou auteur/rédacteur rémunéré d articles ou documents 4 Prise en charge de frais de voyages, d hébergement ou d inscription à des congrès ou autres manifestations 5 Investigateur principal d une recherche ou d une étude clinique 6 Co-Investigateur d une étude clinique Maladie thromboembolique veineuse..... non... Sanofi-Aventis, Lilly, Biomérieux, Boehringer- Ingelheim, GlaxoSmithKline, Bayer Shering Pharma Bayer Shering Pharma, Biomérieux, Boehringer- Ingelheim, GlaxoSmithKline, LFB biomédicaments, Lilly, Sanofi-Aventis Bayer Shering Pharma, Biomérieux, Boehringer- Ingelheim, GlaxoSmithKline, LFB biomédicaments, Lilly, Sanofi-Aventis Sanofi-Aventis, Bayer Shering Pharma, GlaxoSmithKline, GlaxoSmithKline, Bayer Shering Pharma, Boehringer-Ingelheim, LFB biomédicaments, Sanofi- Aventis, Daiichi-Sankyo 2

3 Disclosure statement of interest (loi du 4 mars 2002) 1 Titulaire de brevets/porteur de parts sociales ou membre d une structure de gouvernance ou salarié..... non... 2 Consultant ou membre d un Conseil scientifique 3 Conférencier ou auteur/rédacteur rémunéré d articles ou documents 4 Prise en charge de frais de voyages, d hébergement ou d inscription à des congrès ou autres manifestations 5 Investigateur principal d une recherche ou d une étude clinique 6 Co-Investigateur d une étude clinique Sanofi-Aventis, Lilly, Biomérieux, Boehringer- Ingelheim, GlaxoSmithKline, Bayer Shering Pharma Bayer Shering Pharma, Biomérieux, Boehringer- Ingelheim, GlaxoSmithKline, LFB biomédicaments, Lilly, Sanofi-Aventis Bayer Shering Pharma, Biomérieux, Boehringer- Ingelheim, GlaxoSmithKline, LFB biomédicaments, Lilly, Sanofi-Aventis Sanofi-Aventis, Bayer Shering Pharma, GlaxoSmithKline, GlaxoSmithKline, Bayer Shering Pharma, Boehringer-Ingelheim, LFB biomédicaments, Sanofi- Aventis, Daiichi-Sankyo 3

4 Tapson, NEJM, 2008 Maladie veineuse thromboembolique Thrombose veineuse profonde Embolie pulmonaire => Expressions multiples de la même maladie

5 Histoire naturelle Extension TVP distale ~ 25% Migration TVP proximale ~ 50% Récidive d EP ~ 50% Récidive EP mortelle ~ 50%

6 Face cachée de l iceberg? Pas de diminution des décès par EP dans la population générale (études autopsiques) Diagnostic posé avant le décès : 30% Barritt DW et Jordan SC, Lancet 1960;1: Morpurgo Simonneau et et al. al. Int N J Engl Cardiol J Med ; ; 65337: : S Stein Douketis al.am et al. J Cardiol JAMA ; ; :

7 Objectifs finaux du traitement Limiter la mortalité / EP Limiter l impact sur la qualité de vie cœur pulmonaire post embolique syndrome post-thrombotique

8 Objectifs finaux du traitement Limiter la mortalité / EP Limiter l impact sur la qualité de vie cœur pulmonaire post embolique syndrome post-thrombotique Objectifs secondaires du traitement Limiter la mortalité par effets secondaires Limiter l impact sur la qualité de vie Hémorragies dans un organe critique (cérébrales)

9 Traitement MTEV 1 désobstruer (heures) 1) stopper la progression (jours) 2) favoriser la lyse du thrombus (mois ) 3) éviter la récidive (années)

10 Stratification du risque Examen clinique Pas de choc PESI ou spesi=0 Pas de choc PESI > 85 ou spesi > 0 Hypotension Choc Taille VD Biomarqueur (Tropo ou BNP) 1- Age > 80 ans 1- SaO2 < 90% 1- PAs < 100 mmhg 1- FC > 110 /min 1- Cancer 1- Insf. cardiaque ou respiratoire Taille VD normale Bio marqueur VD dilaté Bio marqueur Stratification du risque Faible Intermédaire faible Int. fort Elévé % patients Complic. 30d (35%) 1% (40%) 1% - 10% (20%) 10% (5%) >15% ESC guidelines. Eur Heart J 2014; doi:

11 Stratification du risque Examen clinique Pas de choc PESI ou spesi=0 Pas de choc PESI > 85 ou spesi > 0 Hypotension Choc Taille VD Biomarqueur (Tropo ou BNP) 1- Age > 80 ans 1- SaO2 < 90% 1- PAs < 100 mmhg 1- FC > 110 /min 1- Cancer 1- Insf. cardiaque ou respiratoire Taille VD normale Bio marqueur VD dilaté Bio marqueur Stratification du risque Faible Intermédaire faible Int. fort Elévé % patients Complic. 30d (35%) 1% (40%) 1% - 10% (20%) 10% Fibrinolyse Désobstruction mécanique ESC guidelines. Eur Heart J 2014; doi:

12 Traitement MTEV J14 J90 J180 Incidence cumulée de MTEV (%) 2% 6,4% 8% Incidence en patients /année (%) 55,4 30,0 17,7 Prandoni P et al. Blood 2002

13 Les anticoagulants XII XI VII AVK [II,VII,IX,X] IX TF/VIIa X Rivaroxaban Edoxaban Apixaban Dabigatran IXa VIIIa Xa IIa AT AT AT Fondaparinux HBPM HNF Fibrinogène Fibrine Adapté de Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2005

14 Recurrences % Traitement phase initiale 3 % n = 2489 ximelagatran Enox + VKA 2.1 % % follow-up (months) a Importance d une anticoagulation efficace dans phase initiale 2 attitudes: Débuter par anticoagulant parentéral 5j (Dabigatran, Edoxaban, AVK) Augmenter dose pdt phase initiale (Rivaroxaban et Apixaban)

15 HBPM (poids) vs HNF (TCA) 22 études 8867 patients ayant une TVP et/ou EP HBPM HNF OR (IC à 95%) Récidive thrombo-embolique 3,6% 5,4% 0,68 (0,55-0,84) Diminution du thrombus 53% 45% 0,69 (0,59 0,81) Hémorragie grave 1,2% 2,0% 0,57 (0,39-0,83) Mortalité 4,5% 6,0% 0,76 (0,62-0,92) Dolovich et al. Arch Intern Med 2000 Van Dogen et al. The Cochrane Database of Systematic Review 2006

16 Clinical Outcomes during the Study Period. Fondaparinux vs HNF dans EP? Etude prospective randomisée 2213 patients ayant une EP Fondaparinux HNF HBPM HNF Récidive thromboembolique 3,8% 5.0% 3,0% 4,4% Hémorragie grave 2,0% 2,4% 1,3% 2,1% Mortalité (3 mois) 5,2% 4,4% 4,7% 6,1% «Fondaparinux is at least as effective and is as safe as adjusted-dose, intravenous administration of UFH» Büller et al, The Matisse Investigators. N Engl J Med 2003;349:

17 Traitement phase entretien Quel traitement?

18 Antivitamine K Facteurs II, VII, IX, X Protéines C et S Protéines fonctionnelles Active Inactive ACCP guidelines, Chest. 2012;141(suppl) AVK

19 Antivitamine K AVK AVK Acenocoumarol Fluindione Warfarine Nom commercial Sintrom Previscan Coumadine Demi-vie (h) Posologie moyenne (mg) Normalisation après arrêt 2-3j 3-4j 2-5j Chevauchement 5-7 jours avec HNF ou HBPM ou Fpx Objectif: INR entre 2-3 Dose variable < fact. génétiques et environnementaux Nbreuses interactions médicamenteuses, alimentaires, Réversion: vit K, FFP, CCP, Complications: Hémorragies, nécrose cutanées Contre-indication: femme enceinte (tératogène) W. Ageno et al. Oral anticoagulation, ACCP Guidelines Chest 2012

20 Anticoagulants oraux directs Dabigatran Rivoraxaban Apixaban Edoxaban Nom commercial Pradaxa Xarelto Eliquis Mécanisme anti IIa direct Anti Xa direct Anti Xa direct Anti Xa direct HBPM 1 sem. Posologie EP Oui 150mg x2/j RE-COVER Non 15 mg x2/j pdt 3 semaines puis 20mg x1/j Non 10mg x2/j pdt7 jours puis 5mg x2/j Oui 60mg x1/j ou 30mg x1/j (IR, poids <60kg) NEJM 2009 EINSTEIN PE NEJM 2012 AMPLIFY ISTH 2013 HOKUSAI ESC 2013 Schulman et al. N Engl J Med 2009; 361. Buller H. et al. N Engl J Med 2012; 366:

21 Anticoagulants oraux directs : Efficacité Non infériorité pour les quatre éssais Molécule Hazard Ratio dabigatran 1.09 (IC 95%, ) de NI : HR 2.75 rivaroxaban 1.12 (IC 95%, ) de NI : HR 2 apixaban 0.84 (IC 95%, ) de NI : HR 1.5 edoxaban 0.89 (IC 95%, ) de NI : HR 1.8 Schulman S. et al. Circulation 2013 Buller H. et al. N Engl J Med 2012 Agnelli G. et al. N Engl J Med 2013 Buller H. et al. N Engl J Med 2013

22 Anticoagulants oraux directs : Sécurité Molécule Hémorragie Hazard Ratio dabigatran rivaroxaban apixaban edoxaban Majeure Majeure + Hémorragies non majeures cliniquement pertinentes Majeure Majeure + Hémorragies non majeures cliniquement pertinentes Majeure Majeure + Hémorragies non majeures cliniquement pertinentes Majeure Majeure + Hémorragies non majeures cliniquement pertinentes 0.73 (IC 95%, ) NA 0.49 (IC 95%, ) 0.90 (IC 95%, ) 0.31 (IC 95%, ) 0.44 (IC 95%, ) 0.84 (IC 95%, ) 0.81 (IC 95%, ) Schulman S. et al. Circulation 2013 Buller H. et al. N Engl J Med 2012 Agnelli G. et al. N Engl J Med 2013 Buller H. et al. N Engl J Med 2013

23 Meta-analyses dans la MVTE Hémorragies majeures OR 0.60 [ ] Sièges critiques OR 0.38 [ ] Cliniquement significatives OR 0.76 [ ] Intra crâniennes OR 0.39 [ ] DIgestives OR 0.68 [ ] Hémorragies fatales OR 0.36 [ ] 23 Van der Hulle et al. J Thromb Haemost 2014; 12(3):

24 Antithrombotic Therapy for VTE Disease CHEST Guideline 2016 In patients with DVT of the leg or PE and no cancer, as longterm (first 3 months) anticoagulant therapy, we suggest dabigatran, rivaroxaban, apixaban or edoxaban over VKA therapy (all Grade 2B)

25 AOD oui mais Cancer? Insuffisance rénale? Associations médicamenteuses? Gestion des complications? Suivi thérapeutique?

26 Traitement phase entretien

27 Traitement phase entretien 1 3 Traitement court, prolongé ou au long cours? Paramètres modulateurs? Type de traitement?

28 FRÉQUENCE D UNE RÉCIDIVE APRÈS ARRÊT DE TRAITEMENT Facteur «provoquant majeur» / «non provoquant majeur» Récidive TEV % 2 ep MAJEUR - MAJEUR - 9 % Essais randomisés contrôlés 3 % MAJEUR + 3 mois 6 mois 1 an 2 ans 5 ans

29 Réduire la durée de traitement? 4-6 semaines versus 3-6 mois Levine, TH 1995, BTS, BMJ 1992, Schulman, NEJM 1995

30 Facteurs de risque acquis ou environnementaux de MTEV Majeurs (OR > 6) chirurgie récente (< 3 mois) Traumatisme récent grave avec immobilisation Hospitalisation avec alitement > 3 jours Cancer actif sous chimiothérapie Modérés (2 < OR < 6) Contraception oestroprogestative, THS Grossesse, post-partum Antécédents de MTEV Mineurs (OR < 2) Varices Obésité Voyage prolongé > 6 h

31 Impact à long terme d un traitement prolongé après une 1 ère MVTE non provoquée (3 vs 12 mois) WODIT DVT STUDY Stop AVK ère TVP non provoquée - Randomisé en ouvert - Évaluation à long terme IMPLICATIONS: - 3 mois trop court? - 12 mois: pas mieux - Manque de puissance - Durée optimale?

32 PADIS PE Trial. Primary and Secondary Outcomes Cumulative Risk of the Composite over the Entire Study Period 32

33 PADIS PE Trial. Primary and Secondary Outcomes Cumulative Risk of the Composite over the Entire Study Period 33

34 THROMBOPHILIES PARAMÈTRES MODULATEURS Mineures Mutation Leiden hétérozygote Mutation prothrombine hétérozygote Homocystéine Facteur VIII Déficit protéine C, S (Kearon, 1999, Eichinger, 1997, Lindmarker, 1999, Ridker, 2004, Kearon 2004) (Ridker, 1995, Simioni, 1997, Ridker 2003) (Miles,2001; Margaglione, 1998; De Stephano, 1999) RISQUE x 1 Incertaines Facteur V Homozygote? Facteur V + Mutation prothrombine? Majeures Déficit Antithrombine Syndrome des antiphospholipides RISQUE x 1-2? RISQUE x 2 à 4

35 THROMBOPHILIES PARAMÈTRES MODULATEURS Mineures Mutation Leiden hétérozygote Mutation prothrombine hétérozygote Homocystéine Facteur VIII Déficit protéine C, S (Kearon, 1999, Eichinger, 1997, Lindmarker, 1999, Ridker, 2004, Kearon 2004) (Ridker, 1995, Simioni, 1997, Ridker 2003) (Miles,2001; Margaglione, 1998; De Stephano, 1999) RISQUE x 1 Incertaines Facteur V Homozygote? Facteur V + Mutation prothrombine? Majeures Déficit Antithrombine Syndrome des antiphospholipides RISQUE x 1-2? RISQUE x 2 à 4

36 EXTENSION DE LA MVTE EP versus TVP proximale Fréquences de récidive similaires (Schulman, 1995) Mortalité de la récidive différentes (Douketis 1998, 2006, Murin 2002, Kniffin 1994) - le tableau clinique de la récidive mime le tableau initial: - EP => 60-80% EP lors de la récidive => mortalité 15% - TVP => 60-80% TVP lors de la récidive => mortalité 2%

37 PARAMÈTRES MODULATEURS Thombus résiduel membres inférieurs?? Données contradictoires; 50% des patients gardent des séquelles Études prospectives : Risque x 2 (Piovella Prandoni, Cosma) Études randomisées : Risque x 1 (Schulman 1995, Kearon 1999, Levine 1995) Thombus résiduel pulmonaire?? HTP post-embolique (2 à 4% après EP) Récidive +++ Mortalité +++ (Fedullo, 2001) Anticoagulation à vie Le traitement curatif : thrombo-endartériectomie

38 REVERSE 2 : règle HERDOO2

39 Préférence des patients : apport de l anthropologie de la santé Le récit des patients : vécu douloureux de la phase aiguë de l EP: Errance diagnostique avant le diag positif d EP Symptômes angoissants Dès le diag + posé, «tout va très vite», pas le temps de réaliser Se sentent démunis une fois sortis de l hôpital Nécessité d une CONSULTATION DEBRIEFING précoce (1 er mois) Incertitude et inquiétude sur les projets, l avenir (surtout si EP idiopathique) : empreinte profonde sur la trajectoire de vie Les patients développent des «mesures autonomes» non en rapport avec les conseils prodigués par les médecins EDUCATION À LA MALADIE (et pas seulement au traitement) : que peut-il faire encore, ce qui est changé et ce qui ne l est pas.. C Haxaire, F Couturaud and C Leroyer. The risk of venous thrombosis and its transmission: medical progress and loss of body image «Of Bodies and Symptoms Anthropological perspectives on their social and medical treatment» Tarragona, 2011

40 Traitement prolongé VTE No Major Transient Risk Factor Recurrent Unprovoked VTE Or AT deficiency or APLA Provoked by Major Transient Risk Factor Surgery, trauma, immobilization, pregnancy, estrogen Persistent Risk Factor Active cancer Chronic inflammatory disease Yes No Men or Women with HERDOO2 2 No minor transient risk factor PE Women with HERDOO2 1 Minor transient risk factor DVT BLEEDING RISK PATIENT S PREFERENCE INDEFINITE Residual Obstruction? 3-6 MONTHS 6 MONTHS AND WHILE DISEASE IS ACTIVE OR TREATED F Couturaud

41 Quel traitement? Traitement au long cours (hors cancer) AVK INR 2-3 Aspirine 100 mg Dabigatran e. 150 mg x 2 Rivaroxaban 20 mg x 1 ou 10 mgx1 Apixaban 5 mg x 2 ou 2.5mg x 2 Rivaroxaban 10 mg daily Castellucci. BMJ. 2013; f5133

42 Quel traitement? Traitement au long cours (hors cancer) AVK INR 2-3 Aspirine 100 mg Dabigatran e. 150 mg x 2 Rivaroxaban 20 mg x 1 ou 10 mgx1? Apixaban 5 mg x 2 ou 2.5mg x 2? Possible NON Pas de remboursement Préférable? Pas de comparaison directe entre les AOD ou AOD vs AVK Des populations différentes Rivaroxaban 10 mg daily Castellucci. BMJ. 2013; f5133

43 Quel anticoagulant et pendant combien de temps? Des possibilités plus importantes Des avancées indiscutables Une complexité accrue Une décision personnalisée

44 Les éléments de la décision La gravité de la MTEV Les antécédents et traitements en cours Le risque thrombotique (faible ou pleine dose) Le risque hémorragique (AOD / AVK) Les conditions de prise en charge Les préférences du patient Le suivi du patient

45 Filière de soins T0 1 mois 3-6 mois DIAGNOSTIC TRAITEMENT INITIAL TRAITEMENT D ENTRETIEN TRAITEMENT PREVENTION SECONDAIRE Urgences CS 72 h MT CS 1 mois MT CS 3-6 mois MT CS annuelle MT démarche diagnostique analyse de gravité traitement d attaque orientation confirmation démarche initiale et choix thérapeutique initial débriefing patient plan de soins suivi clinique suivi thérapeutique orientation étiologique débriefing patient ETP diagnostic étiologique évaluation des séquelles durée optimale du traitement choix traitement et ETP suivi clinique suivi thérapeutique évaluation des séquelles analyse du rapport bénéfice risque du traitement