Les anticoagulants oraux directs

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1 Les anticoagulants oraux directs Pr Nadine Ajzenberg Département d hématologie et d Immunologie Biologiques Hôpital Bichat, Paris nadine.ajzenberg@bch.aphp.fr 13 février 2015

2 Anticoagulants oraux directs ORALE PARENTERALE XIIa XIa TF VII VIIa AVK IX IXa VIIIa Rivaroxaban ( Xarelto ) Apixaban (Eliquis ) X Xa Antithrombine Fondaparinux (Arixtra) Antithrombine HBPM Héparine non fractionnée Dabigatran ( Pradaxa ) II IIa Fibrine

3 Mécanisme d action des anti-thrombines (IIa) Pradaxa Lee C BJCP 2011

4 Mécanisme d action des anti-xa directs Rivaroxaban (Xarelto ) Apixaban (Eliquis ) Inhibe le Xa libre et lié

5 Comparaison des anticoagulants Avantages AVK HBPM AOD Voie orale Expérience clinique+++ Efficacité biologique INR Stratégie de réversion (CPP, vitk) Reco HAS utilisable si Ins rénale Inconvénients Délai d action et de réversibilité long Nbreuses interactions medic et alimentaires Dose imprévisible Fenêtre thérapeutique étroite Surveillance biologique nécessaire Action rapide Peu d interactions medic Expérience clinique+++ Efficacité biologique (anti-xa) pas de surveillance systématique Voie parentérale pas d agent de réversion Précaution si ins rénale Adhésion du patient Voie orale Action rapide et reversion rapide Peu d interaction medic Pas de surveillance bio Peu d expérience clinique Zones thérap mal définies Pas d agent de réversion Précaution si ins rénale Adhésion du patient

6 Dosage (mg) Prévention AVC et embolies systémiques Prévention TVP post PTH PTG Traitement curatif TVP et préventif des récidives de TVP Dabigatran Pradaxa Rivaroxaban Xarelto Apixaban Eliquis mg 1 prise/j Indications des AOD 150 mg 2prises /j pas d AMM en novembre mg en 1 prise/j J1 -J21 : 30 mg en 2 prises/j 20 mg en 1 prise/j 10 mg en 2 prises/j 5 mg en 2 prises/j A partir de J22: 20 mg en AMM en cours 1 prise/j

7 Cible Pro-drogue Dabigatran Pradaxa IIa Dabigatran étexilate Rivaroxaban Xarelto Xa non Biodisponibilité(%) 7.2 > Conc max (h) Demi-vie (h) Métabolisme Elimination Hépatique substrat de P-gp 80% rénale 20% biliaire Hépatique 2/3 CYP3A4, substrat de P-gp 66% rénale (métabolisée +directe) 33% hépatique Apixaban Eliquis Xa non Hépatique CYP 3A4 substrat de P-gp 25% rénale 75% fécale Interactions médicamenteuses Inhibiteurs et inducteurs de P-gp Inhibiteurs et Inducteurs de CYP3A4 et P-gp Inhibiteurs et Inducteurs de CYP3A4 et P-gp

8 Mécanisme d action des transporteurs P-gp -Pompe à efflux, ATP-dépendante -Exporte métabolites et médicaments hors de la cellule -Localisée sur le pole apical de la c sécrétoire (intestinale) Substrat de P-gp: -Réduit l absorption intestinale -favorise excrétion dans la lumière intestinale Inhibiteur de P-gp : -Favorise l absorption intestinale -Augmente la concentration plasmatique du substrat (ex Ketoconazole, prasugrel)

9 Interactions médicamenteuses : Contre-indications/non recommandés Inhibiteurs CYP 450/P-gp Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Antifongiques azolés: kétoconazole,voriconazole, itraconazole, posaconazole. risque hémorragique Tous les inhibiteurs des protéases du VIH risque hémorragique Amiodarone, dronédarone risque hémorragique risque hémorragique risque hémorragique Inducteurs CYP 450/P-gp Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Rifampicine Efficacité Millepertuis Efficacité Antiépileptiques:carbamazepine Phénytoine, phénobarbital Efficacité (Pr S Mouly, P JF Bergmann Hôpital Lariboisière)

10 Interactions médicamenteuses : Précaution d emploi/adaptation posologie/ surveillance. Inhibiteurs CYP 450/P-gp Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Inhibiteur calcique, vérapamil, diltiazem risque hémorragique Quinidine, digoxine Macrolides. risque hémorragique risque hémorragique Inducteurs CYP 450/P-gp Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Antiépileptiques:carbamazepine Phénytoine, phénobarbital Corticoides: prednisone forte dose baisse Efficacité baisse Efficacité Antagoniste des R à endothéline: Bosetan baisse Efficacité Efavirenz (nnrti) Autorisé. baisse Efficacité (Pr S Mouly, P JF Bergmann Hôpital Lariboisière)

11 Contre-indications des AOD Communes à tous les AOD : Saignements, trouble de l hémostase et lésion susceptible de saigner Atteinte hépatique Grossesse allaitement Spécifiques du dabigatran (Pradaxa ) et rivaroxaban (Xarelto ) : Clairance de la créatinine <30 ml/mn (Cockroft) Insuffisance hépatique sévère (Xarelto ) interactions médicamenteuses Spécifiques de l apixaban (Eliquis ): Clairance de la créatinine <15 ml/mn (Cockroft) Insuffisance hépatique sévère interactions médicamenteuses

12 Comparaison de l efficacité des AOD dans la fibrillation auriculaire (FA) Meta-analyse : 4 études randomisées de phase 3 entre 2009 et nov 2013: n= sous AOD et n=29272 sous warfarine Effet sur AVC et embolies systémiques: Pradaxa Xarelto Eliquis edoxaban Réduction des AVC et embolies systémiques de 19% Ruff CT et al, the Lancet; online December 2013

13 Comparaison des effets secondaires des AOD dans la FA Evènements cliniques et risque hémorragique Réduction de la mortalité toute cause confondue Réduction des hémorragies intra-cérébrales et Augmentation des hémorragies digestives Ruff CT et al, the Lancet; online December 2013

14 Comparaison de l efficacité et des effets secondaires des AOD dans la TVP Méta-analyse incluant 3 études randomisées de phase 3 > patients inclus à la phase aigue de TVP Récidives de TVP et risque hémorragique Pradaxa Xarelto Eliquis Efficacité comparable AOD et AVK Risque d hémorragies majeures diminué surtout avec anti- Xa Verhamme P, Circulation ; online December 2013

15 Conclusion : Accidents hémorragiques sous AOD Absence d augmentation du risque hémorragique global vs AVK Moins d hémorragies intracrâniennes Plus d hémorragies digestives? Mais: Cadre d études avec des patients sélectionnés Pratique courante? Mésusage? Augmentation du nombre de patients sous AOD évènements hémorragiques + fréquents NON

16 Limites des AOD Pas d antidote. Avant de prescrire un AOD, rechercher les facteurs de risque hémorragique et de surdosage : > 75 ans insuffisance rénale (formule de Cockcroft) faible poids corporel (< 50 kg) autres facteurs de risque hémorragique certains médicaments Discuter AOD ou AVK

17 AOD et surveillance biologique quel est l intérêt de déterminer la concentration plasmatique?

18 Concentration plasmatique du dabigatran et risque thrombotique et hémorragique (RE-LY) n= saignements majeurs (3.2%) 115 AVC ischémique ou embolie syst (1.3%) Concentration résiduelle de dabigatran : D110 mg: 64.7 ± 79.9 ng/ml D150 mg: 91 ± 81.9 ng/ml conc de dabigatran dépendante de l age +++, du poids et du sexe Corrélation entre taux plasmatique et risque hémorragique et thrombotique Reilly PA, JACC 2014; 63:321-8

19 AOD et tests de coagulation TCA Céphaline (Phospholipides)+activateur+Ca 2 + TQ Thromboplastine= (Phospholipides+FT)+Ca 2 + KHPM/ PK XII XIIa VII-FT XI Temps de thrombine (TT) XIa VIIa-FT IX IXa VIIIa-PL X Va-PL Xa X II IIa Fibrinogène Fibrine Rivaroxaban ±Apixaban Dabigatran KHPM: kininogène de haut poids moléculaire PK:prékallicréine (facteurs contact) FT: facteur tissulaire

20 Comment déterminer la présence d AOD avec les tests de routine si pas de dosage spécifique disponible en urgence? Interprétable Peu ou non interprétable, à discuter avec l hémostasien Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Temps de thrombine: <25 sec: absence de dabigatran Pas de corrélation avec le taux plasmatique Activité anti-xa : <0.1 UI/ml= absence de rivaroxaban Pas de corrélation avec le taux plasmatique TCA, TP, INR, facteurs de coagulation Activité anti-xa : <0.1 UI/ml= absence d apixaban Pas de corrélation avec le taux plasmatique Présence de dabigatran suspectée si TT>120 sec +anti-xa<0.1 UI/ml Présence de rivaroxaban ou apixaban suspectée si TTnl +anti-xa 2 UI/ml

21 Interprétation des dosages spécifiques d AOD Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Thrombolyse, hémorragie ou chirurgie urgente Au pic : ng/ml Résiduel : ng/ml Chirurgie si < 30 ng/ml Au pic : ng/ml Résiduel : ng/ml Chirurgie si < 30 ng/ml Au pic : ng/ml Résiduel : ng/ml Chirurgie si <? ng/ml Pic: 2 heures après la prise d AOD

22 Quelques situations pratiques

23 En onco-hématologie Précautions d utilisation des AOD AOD et cancer peu d études si TVP+cancer Analyses de sous-groupes: 5 études regroupant patients : 5.1%% des patients sous AOD (n=973) efficacité AOD et AVK similaire sur récidive TVP : 4.1% vs 6.1% risque hémorragique lié au cancer x2-6 : Radiothérapie, localisation digestive, thrombopénie liée à la chimio Insuff rénale ou hépatique Age >75 ans Short NJ & Connors JM, The Oncologist 2014;19:82-93 Van der Hulle T et al, JTH 2014: 12:

24 En onco-hématologie Précautions d utilisation des AOD Interactions médicamenteuses: chimiothérapies interférant avec substrat de P-gp et CYP3A4 agents antimitotiques (vincristine, vinblastine, paclitaxel, etc ) inhibiteurs de topoisomérases doxorubicine Busulfan corticoides, mtor inhibiteurs (sf everolimus) etc Médicaments de soins de support: Fentanyl, methadone, acetaminophène Short NJ & Connors JM, The Oncologist 2014;19:82-93

25 Critères d utilisation des AOD en oncohématologie pas de facteur de risque de saignement: pas d hémorragie majeure dans les 2 mois précédents pas de localisation tumorale à risque hémorragique plaquettes > 50 G/L fonction hépatique normale fonction rénale associations médicamenteuses: pas de médicaments agissant sur P-gp et/ou CYP3C4 Bonne compliance Short NJ & Connors JM, The Oncologist 2014;19:82-93

26 Que faire en cas d intervention chirurgicale ou acte invasif programmés? A: Risque hémorragique faible: hémorragie potentielle de faible abondance, non critique par sa localisation, facilement controlable A J -5-4 B Dernière prise AOD Dernière prise AOD -3-2 HBPM/HNF à dose curative si risque thrombotique élevé -1 B: Risque hémorragique modéré ou élevé Intervention Protocole d arrêt et reprise des AOD proposé par le GIHP/GEHT Reprise AOD J Intervention Prévention MVTE si indiquée puis reprise AOD selon risque hémorragique

27 Que faire en cas de chirurgie urgente ou d hémorragie (recommandations GIHP/GEHT) Chirurgie ou acte invasif non programmés:. Arrêt de l AOD. L heure de la dernière prise doit être connue.. dosage spécifique si possible. Si la chirurgie est hémorragique, elle doit être retardée au maximum (12 à 24h). Complication hémorragique majeure ou menaçant le pronostic vital:. Prise en charge habituelle de tout choc hémorragique. Dosage spécifique du médicament (<35 ng/ml) si possible ou temps de thrombine (dabigatran) et activité anti-xa (rivarxaban, apixaban). À discuter : -concentrés de complexe prothrombinique (II, VII, IX, X) (Kanokad, Octaplex ) -ou FEIBA : (II, VIIa, IX, X) (30-50 UI/Kg) -facteur VIIa humain recombinant (NovoSeven ) si hémorragie non contrôlée.. Epuration extra-rénale du dabigatran

28 Règles de prescription des AOD Switch AVK/AOD non systématique Avant instauration d un traitement par AOD, vérifier : - Indication respectée - Absence de contre-indication - Absence d interaction médicamenteuse - fonction rénale (cl creatinine Cockroft ) et bilan hépatique - Evalution du risque hémorragique En pratique, si 2/3 facteurs suivants : Age > 75 ans, Clairance de la créatinine < 50 ml/mn Poids < 50 kg Discuter AOD ou AVK

29 Règles de prescription Si traitement par AOD décidé: - Avant traitement : Clairance de la créatinine (formule cockroft), ASAT, ALAT - Surveillance de la Clairance de la créatinine 1/an à renouveler en fonction de l âge tous les 3-6 mois - Bilan hépatique à renouveler en fonction du contexte - Éducation du patient+++ - observance - carte mentionnant le traitement - prévenir du risque hémorragique

30 Cas clinique MR M âgé de 65 ans présente une fibrillation auriculaire traitée par Pradaxa (150 mgx2/j) depuis 6 mois. Il vient aux urgences pour des rectorragies depuis 2 jours. A l interrogatoire il a eu une diarrhée pendant 3 jours la semaine précédente qui s est résolue spontanément. 1. Quelle est la cause la plus probable à ces rectorragies? Surdosage du Pradaxa lié à l insuffisance rénale 2 Parmi les examens biologiques suivants, lesquels réalisez vous? NFS TP, TCA, temps de thrombine Dosage du Pradaxa ASAT, ALAT clairance de la créatininémie

31 Cas clinique 3. Voici les résultats du bilan que vous réalisez : comment les interprétez vous? TCA 53/34 ratio=1.55 (N<1.2) TQ=51% (N>70%) FII=60% FV=60% (N>70%) Fibrinogène 2.6 g/l (N 2-4) Temps de thrombine >120 sec (N15-20) Clairance de la créatinémie 32 ml/mn (cockroft) ASAT, ALAT, NFS normaux Interférence de tous les tests d hémostase avec le Pradaxa non interprétables insuffisance rénale fonctionnelle liée à la diarrhée surdosage temporaire du Pradaxa ayant entrainé un pb hémorragique Quelles recommandations faites vous au patient? Avoir sur lui une carte mentionnant le traitement par Pradaxa Expliquer que le Pradaxa est un anticoagulant et que ce médicament peut faire saigner si oubli d un cp en prendre 2 la fois suivante Prendre un ½ comprimé en cas de diarrhée Utiliser un pilulier

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33 Comment faire un relais AVK/AOD et AOD/AVK Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Dabigatran peut être instauré dès INR 2 Relais des AVK par AOD en fonction de l INR Pas de relais si traitement par AVK bien équilibré Arrêt de l AVK avant le début du traitement par AOD: Rivaroxaban peut être instauré dès INR 3 Relais AOD par AVK: en fonction de la clairance de la créatinine ou de l INR Apixaban peut être instauré dès INR 2 Début de l AVK (posologie initiale standard) avant l arrêt de l AOD: ClCr 50 ml/min : 3 j avant 30 ClCr<50 ml/min :2j avant Prise conjointe avec l AOD; Arrêt dès INR 2 Prise conjointe avec l AOD. arrêt de dès INR 2 48h après dernière prise de Dabigatran Mesures fiables de l INR après interruption du AOD: 24h après dernière prise de Rivaroxaban 24h après dernière prise d Apixaban

34 dabigatran 150 mg THR (Bistro Ib) Stangier 2005 CV (%) of dabigatran 150 mg, at 12 h: PETRO-EX: 91 %, RELY: 81 %, BISTRO II: 87 % CV (%) of dabigatran 150 mg (THR, TKR), at Cmax: 81 %(Freyburger Thromb Res 2011)

35 rivaroxaban µg/l Rivaroxaban µg/l PK variability rivaroxaban, THR, 10 mg od 200 Population (IC95%) Patient age 90 yrs 150 Patient with creatinin = 2.4 mg/dl Patient weight 30 kg Patient aged 90 yrs and weight 30 kg hours h, d5, Post- THR/TKR CV (%) of rivaroxaban 150 mg (THR, TKR), at Cmax: 67 %(Freyburger Thromb Res 2011)