Les Nouveaux Antiagrégants Plaquettaires en Guillaume TREMEAU Cardiologie Infirmerie Protestante Caluire

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1 Les Nouveaux Antiagrégants Plaquettaires en 2015 Guillaume TREMEAU Cardiologie Infirmerie Protestante Caluire

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3 L agrégation plaquettaire Globules Rouges Plaquettes «inactives» Cellule endothéliale L endothélium sain empêche l activation des plaquettes :

4 L agrégation plaquettaire Globules Rouges Plaquettes «inactives» NO PGI2 Cellule endothéliale L endothélium sain empêche l activation des plaquettes : - dans son initiation par sécrétion d oxyde nitrique (NO) et de prostacycline (PGI2)

5 L agrégation plaquettaire Globules Rouges Plaquettes «inactives» NO PGI2 CD39 ADP AMP Adénosine CD73 Cellule endothéliale L endothélium sain empêche l activation des plaquettes : - dans son initiation par sécrétion d oxyde nitrique (NO) et de prostacycline (PGI2) - dans sa progression en dégradant l ADP ( puissant activateur, sécrété par les plaquettes activées) en AMP puis Adénosine (puissant inhibiteur de l activation)

6 L agrégation plaquettaire Globules Rouges Plaquettes «inactives» NO PGI2 CD39 ADP AMP Adénosine CD73 Altération endothélium Cellule endothéliale L endothélium sain empêche l activation des plaquettes : - dans son initiation par sécrétion d oxyde nitrique (NO) et de prostacycline (PGI2) - dans sa progression en dégradant l ADP ( puissant activateur, sécrété par les plaquettes activées) en AMP puis Adénosine (puissant inhibiteur de l activation) Une altération de l endothélium va initier l adhésion des plaquettes puis leur activation et leur agrégation

7 L adhésion plaquettaire L endothélium lésé : - va exposer des «ligants»tel le collagène et le facteur De Willebrand - qui vont se lier à des récepteurs spécifiques de la plaquette - ce qui aboutit à son activation Glycoprotéine Ib/IX/V Facteur Von Willebrand Glycoprotéine VI Collagène

8 L activation plaquettaire TxA2 ADP La plaquette activée : - va sécréter des facteurs prothrombotiques (TxA2 et ADP)

9 L activation plaquettaire ADP La plaquette activée : - va sécréter des facteurs prothrombotiques (TxA2 et ADP) P2Y12 - qui vont activer d autres plaquettes et amplifier le processus thrombotique en ce fixant à des récepteurs spécifiques dont le récepteurs à l ADP P2Y12 TxA2

10 L agrégation plaquettaire Fibrinogène Les plaquettes activées : - vont entrer en agrégation en liant leurs récepteurs à la Glycoprotéine llb /llla par l intermédiaire du fibrinogène Glycoprotéine Ilb/IIIa

11 Les armes

12 Les armes Agrégation : - les anti GP llb/iiia (Réopro, Intégrilin, Agrastat ) Glycoprotéine Ilb/IIIa

13 Les armes Agrégation : - les anti GP llb/iiia (Réopro, Intégrilin, Agrastat ) Activation : - les anti Thromboxane (Aspirine) Glycoprotéine Ilb/IIIa TxA2

14 Les armes Agrégation : - les anti GP llb/iiia (Réopro, Intégrilin, Agrastat ) Activation : - les anti Thromboxane (Aspirine) ADP - les «anti ADP» : - thiénopyridines : Ticlid, Plavix, Efient - analogues ADP : cangrelor, ticagrelor P2Y12 Glycoprotéine Ilb/IIIa TxA2

15 Les armes Agrégation : - les anti GP llb/iiia (Réopro, Intégrilin, Agrastat ) Activation : - les anti Thromboxane (Aspirine) ADP - les «anti ADP» : - thiénopyridines : Ticlid, Plavix, Efient - analogues ADP : cangrelor, ticagrelor Adhésion? P2Y12 Glycoprotéine Ib/IX/V Glycoprotéine Ilb/IIIa TxA2 Glycoprotéine VI

16 Les armes Agrégation : - les anti GP llb/iiia (Réopro, Intégrilin, Agrastat ) Activation : - les anti Thromboxane (Aspirine) ADP - les «anti ADP» : - thiénopyridines : Ticlid, Plavix, Efient - analogues ADP : cangrelor, ticagrelor P2Y12 Glycoprotéine Ib/IX/V Glycoprotéine Ilb/IIIa TxA2 Glycoprotéine VI Adhésion? En aval : - les anticoagulants : - héparine, HBPM - bivalirudine (Angiox ) - fondaparinux (Arixtra ). - la thrombolyse et l angioplastie En amont : - les «stabilisateurs de plaques» : statines - la prise en charge des facteurs de risque

17 Physiopathologie Les limites de l aspirine et du clopidogrel Intérêt du prasugrel (EFIENT ) et du ticagrelor (BRILIQUE ) Etudes TRITON TIMI 38 et PLATO Conclusions

18 Thrombose ou hémorragie? Charybde et Scylla Allessandro Allori ( )

19 La balance thrombose / hémorragies - La dose de l antiagrégant - Variabilité inter-individuelle de la réponse au traitement - âge, sexe, du poids, tares associées -contexte : hyperagrégabilité chez diabétiques et SCA ST + -variabilité génétiquement déterminée du métabolisme du principe actif -interaction d autres médicaments dans le métabolisme du principe actif

20 Effet de la majoration du traitement Aspirine Aspirine + Clopidogrel. Décès IDM AVC Saignements majeurs 11,4 % 9,3 % P < 0,01 2,7 % 3,7 % P = 0,001 Etude CURE (2001) : - SCA ST- - aspirine vs aspirine + Clopidogrel - clopidogrel : 300 mg en charge puis 75 mg / j - aspirine : 75 à 300 mg/j N Engl J Med 2001; 345:

21 Limites de l augmentation des doses d aspirine Fréquence saignements majeurs 5, 0% 4, 0% 3, 0% 2, 0% 1, 0% 2, 6% 2, 0% 2, 3% 3, 5% 4, 0% 4, 9% 0, 0% < 100 mg mg > 200 mg Aspirine Aspirine + clopidogrel Etude CURE à 8 Mois : - pas d effet de hautes doses d aspirine sur critère primaire - mais augmentation du risque hémorragique N Engl J Med 2001; 345:

22 Variabilité de la réponse au clopidogrel Augmentation des doses mais risque de saignements Adapter la dose de Clopidogrel à l aide de tests (VASP ) Faible reproductibilité des tests Valeur prédictive discutable Souvent fait à postériori Développer de nouvelles molécules ayant les avantages mais non les inconvénients du Clopidogrel

23 Variabilité de la réponse au clopidogrel Inhibition plaquettaire (IPA) sous 75 mg/j de clopidogrel J Am Coll Cardiol 2005; 45 :

24 L association aspirine / Clopidogrel S impose comme référence dans les SCA avec diminution de 25 % du risque d événements thrombotiques au prix d un léger surrisque hémorragique Mais 10 % des patients vont présenter 1 événement thrombotique dans l année qui suit Dont 1 à 3% de thrombose de stent (50 % de mortalité) Il existe donc des limites à l association du clopidogrel à l aspirine Ces limites tiennent essentiellement à la variabilité de réponse au clopidogrel Il existe une marge de progression

25 Physiopathologie Les limites de l aspirine et du Clopidogrel Intérêt du prasugrel (EFIENT ) et du Ticagrelor (BRILIQUE ) Etudes TRITON TIMI 38 et PLATO Conclusions

26 Métabolisme des inhibiteurs du P2Y12 Liaison Plaquette P2Y12 Métabolite actif Métabolite intermédiaire Prodrogue N Engl J Med 2009; 357; 20 : 2078

27 Métabolisme des inhibiteurs du P2Y12 Liaison Plaquette Clopidogrel P2Y12 Métabolite actif Métabolite intermédiaire Prodrogue Oxydation CYP CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19 Oxydation CYP CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6 N Engl J Med 2009; 357; 20 : 2078

28 Métabolisme des inhibiteurs du P2Y12 Hydrolyse par estérase Oxydation CYP CYP3A4/5 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 Liaison Prasugrel Plaquette Clopidogrel P2Y12 Métabolite actif Métabolite intermédiaire Prodrogue Oxydation CYP CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19 Oxydation CYP CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6 N Engl J Med 2009; 357; 20 : 2078

29 Intérêt du prasugrel vs clopidogrel Inhibition plaquettaire (IPA) après dose de charge de clopidogrel ou de prasugrel Am Heart J 2007; 66 : 9-16

30 Non répondeurs au prasugrel et clopidogrel % de non répondeur après 15 jours de ttt clopidogrel (150 mg) ou de prasugrel (10 mg) Etude ACAPULCO Thromb Hemost 2010; 103 :

31 Réponse plus rapide et plus puissante N = 201 patients éligibles pour l angioplastie Circulation 2007; 116 :

32 Métabolisme du Ticagrelor Hydrolyse par estérase Oxydation CYP CYP3A4/5 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 Liaison Prasugrel Plaquette Clopidogrel P2Y12 Métabolite actif Métabolite intermédiaire Prodrogue Oxydation CYP CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19 Oxydation CYP CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6 - Clopidogrel et Prasugrel son des prodrogues et se lient de façon irréversible au P2Y12 après métabolisation (d ou risque hémorragique si Xie)

33 Métabolisme du Ticagrelor Pas de biotransformation In vivo Ticagrelor Hydrolyse par estérase Oxydation CYP CYP3A4/5 CYP2B6 CYP2C19 CYP2C9 Liaison Prasugrel Plaquette Clopidogrel P2Y12 Métabolite actif Métabolite intermédiaire Prodrogue Oxydation CYP CYP1A2 CYP2B6 CYP2C19 Oxydation CYP CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6 - Clopidogrel et Prasugrel son des prodrogues et se lient de façon irréversible au P2Y12 après métabolisation (d ou risque hémorragique si Xie) - le Ticagrélor est directement actif et se lie de façon réversible au P2Y12 et - nécessite deux prises par jour (risque hémorragique moindre?)

34 Physiopathologie Les limites de l aspirine et du Clopidogrel Intérêt du prasugrel (EFIENT ) et du ticagrelor (BRILIQUE ) Etudes TRITON TIMI 38 et PLATO Conclusions

35 TRITON TIMI 38 : schéma de l étude SCA (STEMI ou AI/NSTEMI) avec angioplastie programmée Aspirine N = Double aveugle CLOPIDOGREL dose de charge300 mg dose d entretien75 mg PRASUGREL dose de charge60 mg dose d entretien10 mg Durée moyenne du traitement : 12 mois (6-15 mois) Critère principal d efficacité : Décès CV, IDM, AVC non fatals Critère principal de tolérance : Saignements majeurs TIMI Triton Timi 38 : N Engl J Med 2007; 357:

36 Triton Timi 38 : N Engl J Med 2007; 357: TRITON TIMI 38 : Résultats globaux Critère principal d efficacité : Décès CV, IDM, AVC non fatals Critère principal de tolérance : Saignements majeurs TIMI

37 TRITON TIMI 38 : Résultats globaux Triton Timi 38 : N Engl J Med 2007; 357:

38 Triton Timi 38 : N Engl J Med 2007; 357: TRITON TIMI 38 : un résultat rapide Critère principal d efficacité : Décès CV, IDM, AVC non fatals

39 TRITON TIMI 38 : un résultat pour tous Triton Timi 38 : N Engl J Med 2007; 357:

40 TRITON TIMI 38 : Thrombose de stent Triton Timi 38 : Lancet 2008; 371:

41 TRITON TIMI 38 : Hémorragies - Population à risque d hémorragie sous Prasugrel 10 mg : - > 75 ans - < 6o kg - ATCD d AVC ischémique ou hémorragique Triton Timi 38 : N Engl J Med 2007; 357:

42 TRITON TIMI 38 : Diabétiques (post hoc) Circulation 2008; 118:

43 TRITON TIMI 38 : ST + (post hoc) Lancet 2009; 373:723-31

44 PLATO : Schéma de l étude SCA (STEMI ou AI/NSTEMI) avec angioplastie programmée Aspirine N = Double aveugle CLOPIDOGREL dose de charge 300 à 600 mg dose d entretien75 mg PRASUGREL dose de charge 180 mg dose d entretien 90 mg x 2 Durée du traitement : 12 mois Critère principal d efficacité : Décès CV, IDM, AVC non fatals Critère principal de tolérance : Saignements majeurs TIMI Plato : N Engl J Med 2009; 361:

45 Plato : N Engl J Med 2009; 361: PLATO: Résultats globaux Critère primaire : Ticagrelor : 9,8 % Clopidogrel 11,7 % P < 0,001 Saignements majeurs : RR = 1,04 Critère principal d efficacité : Décès CV, IDM, AVC non fatals Critère principal de tolérance : Saignements majeurs

46 Cure En Synthèse Triton Timi 38 Plato Placebo Clopidogrel Clopidogrel Prasugrel Clopidogrel Ticagrelor Décès CV IDM AVC Saignements majeurs Décès totaux 11,4 9,3 S 12,1 9,9 S 11,7 9,8 S 2,7 3,7 S 1,7 2,5 S 11,6 11,2 NS 6,2 5,7 NS 3,2 3,0 NS 5,9 4,5 S - les 3 études montre une «progression» sur le critère composite - mais pas d augmentation du risque de saignements majeurs sous ticagrelor - ce qui explique peut être l effet significatif sur mortalité totale Cure : N Engl J Med 2001; 345: Triton Timi 38 : N Engl J Med 2007; 357: Plato : N Engl J Med 2009; 361:

47 Physiopathologie Les limites de l aspirine et du Clopidogrel Intérêt du prasugrel (EFIENT ) et du ticagrelor (BRILIQUE ) Etudes TRITON TIMI 38 et PLATO Conclusions

48 Prasugrel (EFIENT ) et Ticagrelor (BRILIQUE ) - Indiqués uniquement après SCA (ou après thrombose de stent sous Clopidogrel) - Pour une durée totale de 12 mois (pas plus) -Toujours en association avec de l aspirine - A priori : ne jamais interrompre le traitement sans l avis du cardiologue (risque de thrombose de stent?)

49 Le Prasugrel (EFIENT ) 10 mg - Indiqué dans les SCA ayant justifié d une angioplastie - 6 cps d EFIENT (60 mg) en dose de charge puis 1 cp/j d EFIENT 10 mg avec de l aspirine - Particulièrement indiqué : - chez les diabétiques - en cas de SCA ST + - en cas d antécédent de thrombose de stent sous Clopidogrel - en cas d association à des IPP (?) - Contre-indiqué : - chez les plus de 75 ans - chez les moins de 60 kg - en cas d antécédent d AVC ischémique ou hémorragique

50 Le Ticagrelor (Brilique ) 90 mg - Indiqué dans les SCA ayant justifié d une angioplastie - 2 cps de BRILIQUE (90 mg) en dose de charge puis 1 cp matin et soir de BRILIQUE 90mg - Effet secondaire à connaître : la dyspnée - chez 13,8 % des patients dans Plato (vs 7,8 % sous Clopidogrel) - elle disparaît le plus souvent sans arrêt du traitement - mais prudence en cas de BPCO ou d asthme avéré - Contre indications : - pas de nécessité d adaptation des doses pour sujets âgés, insuffisant rénal ou hépatique modéré - association aux inhibiteurs du CYP3A4 (Kétoconazole )

51 Les AVK dans la Fibrillation Auriculaire en 2015 Guillaume TREMEAU Cardiologie Infirmerie Protestante Caluire

52 FA valvulaire et FA non valvulaire FA et angioplastie coronaire

53 Dabigatran (Pradaxa ) et Prothèse mécanique FA non valvulaire - Etude Re-align - Prothèse mécaniques aortiques ou mitrales - Pradaxa : 2 x 150 mg, 2 x 200 mg, 2 x 300 mg selon crétininémie

54 1. RE-LY : N Engl J Med 2009;361: ROCKET AF : N Engl J Med 2011;365:883-91: 3. ARISTOTLE : N Engl J Med 2011;365: FANV : Emboles systémiques ou cérébraux TTT actif Warfarine RRR p Pradaxa 110 mg x 2/j 3,0 % 3,3 % 7 % NS Pradaxa 150 mg x 2/j 2,2 % 3,3 % 33 % < 0,001 Xarelto 20 mg /j 3,8 % 4,3 % 12 % NS Apixaban 5 mg x 2/j 2,3 % 2,9 % 20 % 0,01

55 1. RE-LY : N Engl J Med 2009;361: ROCKET AF : N Engl J Med 2011;3658:883-91: 3. ARISTOTLE : N Engl J Med 2011;365: FANV Saignements majeurs TTT actif Warfarine RRR p Pradaxa 110 mg x 2/j 5,4 % 6,6 % 19 % 0,003 Pradaxa 150 mg x 2/j 6,2 % 6,6 % 6 % NS Xarelto 20 mg /j 5,6 % 5,4 % - 3 % NS Apixaban 5 mg x 2/j 3,6 % 5,1 % 31 % <0,001

56 1. RE-LY : N Engl J Med 2009;361: ROCKET AF : N Engl J Med 2011;3658:883-91: 3. ARISTOTLE : N Engl J Med 2011;365: AVC fatal ou non TTT actif Warfarine RRR p Pradaxa 110 mg x 2/j 2,8 % 3,1 % 7 % NS Pradaxa 150 mg x 2/j 2,0 % 3,1 % 35 % <0,001 Xarelto 20 mg /j 2,6 % 3,1 % 16 % NS Apixaban 5 mg x 2/j 2,2 % 2,8 % 21% 0,01

57 1. RE-LY : N Engl J Med 2009;361: ROCKET AF : N Engl J Med 2011;3658:883-91: 3. ARISTOTLE : N Engl J Med 2011;365: AVC hémorragiques TTT actif Warfarine RRR p Pradaxa 110 mg x 2/j 0,2 % 0,7 % 69 % <0,001 Pradaxa 150 mg x 2/j 0,2 % 0,7 % 74 % <0,001 Xarelto 20 mg /j 0,4 % 0,7 % 42 % 0,02 Apixaban 5 mg x 2/j 0,4 % 0,9 % 49 % <0,001

58 1. RE-LY : N Engl J Med 2009;361: ROCKET AF : N Engl J Med 2011;3658:883-91: 3. ARISTOTLE : N Engl J Med 2011;365: Décès toutes causes TTT actif Warfarine RRR p Pradaxa 110 mg x 2/j 7,4 % 8,1 % 8 % NS Pradaxa 150 mg x 2/j 7,2 % 8,1 % 11 % NS Xarelto 20 mg /j 2,9 % 3,5 % 17 % 0,04 6 Apixaban 5 mg x 2/j 6,6 % 7,4 % 10 % 0,04 7

59 1. RE-LY : N Engl J Med 2009;361: ROCKET AF : N Engl J Med 2011;3658:883-91: 3. ARISTOTLE : N Engl J Med 2011;365: Saignements digestifs majeurs TTT actif Warfarine RRR p Pradaxa 110 mg x 2/j 2,2 % 2,0 % - 11 % NS Pradaxa 150 mg x 2/j 3,0 % 2,0 % - 50 % <0,001 Xarelto 20 mg /j 3,2 % 2,2 % - 46 % <0,001 Apixaban 5 mg x 2/j 1,2 % 1,3 % 12 % NS

60 En conclusion - Les AOD semblent plus intéressants que la Coumadine dans la FA non valvulaire - Le problème : qu est-ce qu une FA «valvulaire»? - Rétrécissement mitral : probablement (donc ttt AVK) - Insuffisance mitrale, rétrécissement aortique, insuffisance aortique? - En cas de prothèse valvulaire mécanique : contre-indication des AOD et indication claire des AVK

61 FA valvulaire et FAN non valvulaire FA et angioplastie coronaire

62 Etude Woest patients en FANV sous AVK subissant une angioplastie coronaire : : Clopidogrel 75 mg + Coumadine : Clopidogre: 75 mg + Aspirine 80 mg + Coumadine - Pour un mois en cas de stent nu - Pour 12 mois en cas de stent actif - Critère primaire : Hémorragies selon le score de Timi - Critères secondaires : décès, infarctus, AVC, revascularisation du vaisseau cible

63 Etude Woest : hémorragies

64 Etude Woest : décès, AVC, IDM, revascularisation

65 FA + pose de stents - Excellente indication d AVK + Clopidogrel +/- aspirine - Préférer des stents nus (?) - pas d indication d association AVK/prasugrel (EFIENT ) ou AVK/ticagrélor (BRILIQUE ) - Quid association AOD + Clopidogrel +/- aspirine?