Thrombose et cancer en oncogériatrie. Dr BENGRINE LEFEVRE Centre Georges François Leclerc

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1 Thrombose et cancer en oncogériatrie Dr BENGRINE LEFEVRE Centre Georges François Leclerc

2 Contexte Facteurs de risque de MTEV chez patients cancéreux: 1- liés au cancer localisation tumorale primaire: pancréas +++, estomac, cerveau, colon, ovaire, poumon, rein, vessie hémopathies: myelome, lymphome, LAM stade tumoral avancé / histologie: extension métastatique ( x 10 à 20 le risque de thrombose / forme localisée) délai de survenue par rapport au diagnostic de cancer : dans les 3 voire les 6 premiers mois

3 Contexte 2 Facteurs de risque de MTEV chez patients cancéreux: 2- liés au patient Age avancé Femme Ethnie Immobilisation, stase veineuse, compression extrinsèque des axes veineux Comorbidité associée: IMC, infection, IR, anémie.. ATCD de MTEV personnelle Thrombophilie constitutionelle associée

4 Contexte 3 Facteurs de risque de MTEV chez patients cancéreux: 3- liés aux traitements Hospitalisation de longue durée Chirurgie carcinologique Traitement du cancer: Chimiothérapie Hormonothérapie Molécule antiangiogénique: bevacizumab,. Molécule immunomodulateur: thalidomide, lenalidomide Administration : EPO Transfusion de plaquettes ou GR Cathéter veineux central : entre 27 et 66%, souvent asymptomatique

5 Recommendations Augmentation croissante du nombre de publications spécifiques thrombose et cancer Publications de recommendations ASCO ( ), NCCN ( 2008), ESMO (2008), AIOM, FNCLCC, ACCP (2012), AFSSAPS ( 2009). Élaborées à l initiation du Groupe Francophone de thrombose et Cancer (GFTC), collaboration AMC (Academic medical cancer), UMCG ( university medical center Groningen) et le support méthodologique de Institut Francais du Cancer ( INCa). JTH 2013, 11: et JTH 2013, 11: D. Farge, P. Debourdeau et al. ( Hopital St Louis Paris) PAS DE RECOMMENDATIONS SPECIFIQUES SUJETS AGES (ni chapitre)

6 Adhésion aux recommendations chez les plus de 65 ans 950 patients multicentriques suisse Stock et al. PLOS one 2014

7 Traitement de TVP documentée 1- Traitement initial : J1-J10 - HBPM recommandée pour le traitement initial de la TVP (1B) CANTHANOX Enoxaparine (150 U/Kg /j, 3 mois) CLOT Dalteparine ( 200 U/kg/j 1 mois puis 150 U/kg/j, 6 mois) ONCENOX Enoxaparine (150 U/Kg/j ou 100 U/Kg /j, 6 mois) LITE Tinzaparine ( 175 U/Kg/j 3 mois) Après 3 à 6 mois, réduction significative de l incidence des récidives thromboemboliques dans le groups HBPM ( RRR 46%) ( vs AVK), les incidences d hémorragie majeure et de mortalité globale ne semblent pas influencés par le traitement.

8 - Fundaparinux et HNF peuvent être utilisées ( 2D), avec une préférence pour fondaparinux pour sa practabilité - Thrombolyse : à proposer au cas par cas, en s assurant de l absence de contre indication ou de risque hémorragique (métastase cérébrale), (avis expert) - Filtre veine cave ( VCF) n est indiqué que (avis expert): anticoagulant *si CI anticoagulant *si récidive de EP malgré une anticoagulation efficace avec réévaluation régulière de la CI avec reprise éventuelle du traitement * non recommandé en prévention primaire

9 - HBPM préféré aux AVK ( 1A) Traitement de TVP documentée 2- Traitement prolongé : J10-J90 et au long court (> 3 mois) - Durée par HBPM devrait être de 3 mois, mais dans plusieurs études la durée était de 6 mois ( 1A) - Après 3-6 mois (avis expert) la décision de l arrêt ou de la poursuite du traitement doit se faire: risque, Napolitano et al, JCO 2015: risque de récidive au delà de 6 mois dépend du résidu *sur évaluation bénéfice / *tolérance, *activité du cancer *préférence du patient

10 Quel traitement

11 X 4 Thrombose en cancérologie et AVK

12

13 Discussion : la Cochrane

14 Traitement de la récidive de TVP, patient sous traitement anticoagulant 3 options sont à considérer (avis expert) 1- patient sous AVK: changer pour HBPM dose adaptée au poids 2- patient sous HBPM: poursuivre par HBPM, en augmentant la dose de 25% ou en ajustant la dose au poids du patient ( si il recevait une dose non thérapeutique) réévaluation 5 à 7 jours après le changement; nécessaire 3- Insertion VCF si amélioration clinique la même dose est poursuivie si absence d amélioration clinique: mesure AFXa pour estimer la dose

15 TVP documentée, Cancer et NACO Pradaxa, Xarelto, Eliquis Les experts reconnaissent à ce jour certains bénéfices potentiels des NACO pour le traitement de la TVP/EP. les études publiées pour le traitement de la TVP/EP, ont inclus un sous-groupe de patients avec cancer actif, mais n ont pas comparé à HBPM seule. 1- Rivaroxaban ( Xarelto) Einstein DVT et EP et Extension Einstein DVT X 118 (6.8%) S 89 (5.2%) sous groupe, pas différence efficacité ( 3,4%- 5,6%) et saignement ( 14,4% - 15,9%) Einstein EP X 111 (4.7%) S 109 (4.5%) sous groupe trop petit Einstein extension X 4.7% P 4.4% 2- Dabigatran ( Pradaxa) Recover TVP, Sous groupe : pas de différence efficacité (3,1% - 5,1%)

16 Apixaban (Eliquis) (Levine JTH 2012) (Phase II versus Placebo) Prévention K chimiothérapie 12 semaines / Placebo. Bien toléré Cependant le groupe GFTC considère qu il est trop prématuré pour donner des recommandations, nécessité d études dessinées spécifiquement chez ces patients. Recommandation contre l utilisation de ces NACO, nécessité d études. Absence d antidote si syndrome hémorragique, Surveillance de la fonction rénale, Possibles interactions médicamenteuses avec certains chimiothérapies ( molécules inhibiteur ou inducteur substrat P-gP, Cyp 3A4) Problème tolérance chez les patients avec tr digestifs ( vomissements..) Siegal DM et al; Carrier M et al, JTH Levine M JCO Levine M et al JTH 2012

17 Prévention de la thrombose veineuse 1- en milieu chirurgical HBPM 1 inj /j ou HNF 3 inj/j débutée entre 12 et 2h pré-operatoire et poursuivie au moins 7 à 10j (1A) HNF) Utilisation dose prophylactique risque élevé (1A) (HBPM préféré à Poursuite 4 semaines chez patient risque thrombotique élevé et risque hémorragique faible en chirurgie laparotomie ( 2B) et laparoscopie ( avis d expert) Prévention méthode mécanique non recommandée en monothérapie, sauf si CI anticoagulant (2C) Pas d argument pour proposer fondaparinux à la place des HBPM ( 2C)

18 Prévention de la thrombose veineuse 1- en milieu médical Patient hospitalisé en milieu médical, avec cancer et mobilité réduite HBPM, HNF ou Fondaparinux (1B) Patient recevant chimiothérapie: prévention n est pas recommandée de façon systématique (1B) K stade avancé ou métastasé avec traitement chimiothérapie et faible risque hémorragique: prophylaxie de la thrombose veineuse (K pancréas 1B; K poumon 2B) Patients traités avec IMiDs ( thalidomide et lenalidomide) + stéroides et/ou chimiothérapie (doxorubicine) : prévention de la thrombose veineuse, effets similaires pour AVK ( faible ou thérapeutique dose), HBPM dose préventive ou faible dose Aspirine (1C).

19 Cas particuliers 1- Neurochirurgie - Traitement de la TVP documentée,: Pas de CI pour anticoagulation si TVP documentée (2C) Préférence pour HBPM (avis d expert) - Prévention de la TV: HBPM ou HNF débuté en post op (1A) 2- Si IR sévère ( ClC < 30ml/min): -Traitement TVP documentée: HNF puis AVK rapidement ou HBPM dose ajustée à l activité anti FXa ( avis expert) -Prévention de la TV: Compression externe ( CME, GCS) et association à anticoagulation discutée au cas par cas (HNF, avis expert)

20 3- Thrombopénie Traitement TVP documentée - Plaq > 50 G/L et abs de manifestation hémorragique: traitement habituel anticoagulant - Plaq < 50 G/L décision et dose au cas par cas (avis expert) Prévention de la thrombose veineuse - Plaq > 80 G/L traitement habituel - Plaq < 80 G/L décision et dose au cas par cas (avis expert)

21 Thrombose / Cathéter veineux central (CVC). Definition : thrombus mural s étendant du cathéter vers la lumière du vaisseau conduisant à une occlusion partielle ou totale du cathéter, avec ou sans symptomatologie clinique Définition varie d une étude à l autre Prévalence variable : définition de la thrombose sur CVC, moyen de Dg, population étudiée, type de CVC et la méthode de placement. Conduit EP ( 10 15%), et une perte d efficacité ( 10%) Le risque apparaît pic 4 à 8 semaines Le plus souvent asymptomatique

22 Traitement de la CRT documentée ( cathéter-related thrombosis) Pas études prospectives randomisées Thrombose symptomatique : anticoagulant minimum 3 mois HBPM recommandé AVK peuvent être utilisés (absence d études comparatives) (avis expert) Le CVC peut être laissé en place si : fonctionnel, bien positionné, non infecté et bonne résolution des symptômes Que le CVC soit maintenu en place ou enlevé, pas d étude sur une éventuelle modification de la durée du traitement. ( avis expert)

23 Prévention de la CRT ( cathéter-related thrombosis) Prévention systématique par anticoagulation n est pas recommandée (1A) CVC doit être positionné (1A), côté droit, dans la V Jugulaire, et la partie distale de l extrémité du CVC doit être localisée à la jonction de la Veine Cave Supérieure et de l Oreillette droite.

24 Pharmacocinétique o o 55 patients inclus Prospectif o Age > 75ans, âge moyen : 87,9 ± 5,5 ans o Clairance de la créatinine comprise entre 20 et 50mL/min avec une Cl. Cr. moyenne = 34,7 ± 11,4 ml/min o Poids < 65kg avec poids moyen : 52,3 ± 8,6 kg o Traitement : o tinzaparine 4500 UI anti-xa/j o enoxaparine 4000UI anti-xa/j o Durée de traitement : 8j minimum I.Mahé et coll Thrombosis et Haemostasis 2007; 97,4 : ,20 < 0,016

25 Tinzaparine en traitement curatif et sujet âgé 200 patients, âge moyen de 85,2±6,9 ans (70 à 102) ClCr = 51,2±22,9 (20 à 161) Durée moyenne de traitement: 19±10,1 jours et >10 jours (n=145) 3 hémorragies majeures (1,5%): 1 hématome sous-dural fatal (association warfarine, INR>7 entre D10 et D14) 1 AVC (association tinzaparineaspirine-dipyridamole) 1 hématome membre inférieur post-traumatique 6 décès dont un seul imputable au tt anticoagulant (hématome sousdural) Aucune corrélation entre l activité anti-xa, l âge et la ClCr

26 Mécanismes physiopathologiques reliant thrombose veineuse et cancer La cellule tumorale va utiliser divers mécanismes pour activer la coagulation et augmenter la génération de thrombine - Smadja D et al. Hematologie 2010; 16 (2): Falanga A et al. JTH 2013; 11: Kuderer N; JCO 2009; 27: Meyer G. Pathologie Biologie. 2008; 56: Elalamy I et al. Pathology Biologie 2008; 56:

27 FT= facteur tissulaire -Constitutif: exprimé par la Cellule Tumorale, -Acquis : exprimé à la surface des cellules vasculaires activées: cellules endothéliales, Mo et fibroblastes Sécrétion FT d Héparanase ( dégrade HS de la matrice EC permettant invasion tumorale et métastase) Cellule tumorale CP FT FX FXa FVII FVIIa Mo FT FIX + FVa FIXa + FVIIIa CP = Cysteine Protéase Facteur procoagulant du cancer.surexprimé dans certaines tumeurs+++ Prothrombine THROMBINE

28 Plaquettes P P P P P Cytokines Inflammation IL1, TNFa, VEGF P P P-Selectine Régulateur de la fibrinolyse PAI1 tpa upa upar Cellule tumorale FT FVII FVIIa FIX FIXa + FVIIIa endothélium TF PAI1 TM tpa FX FXa Prothrombine FIBRINE + FVa THROMBINE Fg

29 Thrombine, participe à angiogénèse tumorale favorise adhésion CT aux CE facilite invasion tumorale en participant à la dégradation de la matrice extra cellulaire ( héparanase) les CT qui fixent la thrombine ( récepteurs PAR) ont un pouvoir métastasiant active les plaquettes et facilite adhésion CT (P- Selectine) :favorise la survenue de métastase stimule la synthèse de fibrine: dépôt dans le stoma tumoral, développement de néo Vx tumoraux G Meyer 2008, Pathologie Biologie

30 Effet de l héparine 1- Prolifération: H inhibe prolifération des CT et diminue expression d oncogènes (c-myc,c-fos, ). Angiogénèse ou croissance tumorale: H augmente taux plasmatique de TFPI : inhibe l action du complexe FT-FVIIa sur l angiogénèse 2- Métastases et Migration : - rôle de GG à la surface des CT qui permettent adhésion aux plaquettes et CE, par l intermédiaire de la P selectine : H (constituée de GG) est un ligant pour la P-sélectine, bloque son interaction avec la CT et réduit les métastases - Migration de la CT au sein de la matrice EC au delà de la mb basale: H inhibe l activité héparanase des CT HBPM, et non le fondaparinux, partage ces activités avec l héparine Certains mécanismes sont indépendants de l activité anticoagulante des Héparines.

31 TIH

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33 Conclusion Thrombose: évènements fréquents dans la pris en charge des cancers quelque soit l âge Elaboration de recommandations sans tenir compte de l âge Les AVK doivent être limités en prise en charge Les HBPM peuvent être utilisés avec une stabilité même en cas d insuffisance rénale modérée, la tinzaparine a des données de stabilité démontrées en cas d insuffisance rénale Précaution d emploi pour le fondaparinux Pas de consensus pour les NACO de façon général