Céroïde lipofuscinose de type CLN2. La céroïde lipofuscinose de type 2 Quoi de neuf en 2018? Étude Histoire naturelle CLN2 6/25/2018

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1 Groupe de Neurophysiologie Clinique de l enfant La céroïde lipofuscinose de type 2 Quoi de neuf en 2018? 31 mai 2018 Dr Hala NASSER Explorations Fonctionnelles Dr Samia PICHARD Maladies Métaboliques Hôpital Robert Debré Maladie neurodégénérative de surcharge lysosomale Transmission autosomique récessive Déficit TPP1, enzyme lysosomale (tripeptidyl peptidase 1) codée par le gène CLN2 Accumulation neuronale de lipopigments autofluorescents Jadav et al Étude Histoire naturelle CLN2 Clinique: ASPECIFIQUE Premiers symptômes entre 2 et 4 ans : crises épileptiques (myoclonies, TCG) Souvent retard du langage préexistant N=58 Régression psychomotrice en quelques mois avec ataxie et hypotonie Evolution vers un état grabataire avec perte de la vision due à une atteinte rétinienne. Âge moyen de décès 8 à 10 ans Diagnostic : Recommandations d experts (Fietz et al. 2016) 1/ CLINIQUE EEG + SLI LENTE (1-2 Hz) pointes occ. Diagnostic : Recommandations d experts (Fietz et al. 2016) 1/ CLINIQUE EEG + SLI LENTE (1-2 Hz) pointes occ. 2/ MICROSCOPIE ELECTRONIQUE biopsie (peau, rectum) inclusions intracellulaires sang 2/ MICROSCOPIE ELECTRONIQUE biopsie (peau, rectum) inclusions intracellulaires sang 3/ DOSAGE ENZYMATIQUE leucocytes, fibroblastes activité TPP1 diminuée 3/ DOSAGE ENZYMATIQUE leucocytes, fibroblastes activité TPP1 diminuée 4/ ANALYSE MOLECULAIRE panel CLN/NGS variant pathogène séquençage CLN2 2 allèles 4/ ANALYSE MOLECULAIRE panel CLN variant pathogène séquençage CLN2 2 allèles 1

2 Délai diagnostic : 2-3 ans (perte acquisitions significative) Importance du diagnostic précoce : Williams et al ; Schulz et al Enzymothérapie disponible : Cerliponase alpha (TPP1 recombinante) (AMM juillet 2017 en France). Délai diagnostic : 2-3 ans (perte acquisitions significative) Importance du diagnostic précoce : Williams et al ; Schulz et al Enzymothérapie disponible : Cerliponase alpha (TPP1 recombinante) (AMM juillet 2017 en France). Nécessité de marqueurs précoces : Intérêt de la Neurophysiologie EEG? SLI lente ERG? Rétinopathie, aspect électronégatif? PEV? Potentiels géants Veille, 3 ans 2 mois : RF diffus Patients et méthode : Etude rétrospective, monocentrique Patients suivis pour CLN2 à RDB (janvier 2000 décembre 2017) Recueil : données cliniques sur dossier données EEG : relecture des tous les EEG (RDB) données ERG-PEV : relecture des examens (LRB) Sommeil : spindles absents 3 ans 8 mois 8 ans «Vanishing EEG» 2

3 photosensibilité SLI lente Au total : - CLN type 2 : le plus fréquent dans notre série - délai diagnostic : 1,5 an - alerte : crises focales, 3 ans - EEG : disparition des figures physiologiques du sommeil - fonction visuelle : altération des PEV SLI EEG : disparition des figures physiologiques du sommeil EEG : réponse photoparoxystique (RPP) SLI lente 3/18 Albert et al : Veneselli et al : 15 patients CLN2; 35 EEG Sommeil : 54% 100% anormal : fuseaux anormaux ou absents 18 patients phénotype CLN2 32 EEG sommeil 100% fuseaux absents Albert et al : 15 patients CLN2; 35 EEG RPP SLI lente 60% (78% : EEG initial) EEG : réponse photoparoxystique SLI lente 3/18 Specchio et al : 14 patients CLN2 RPP SLI lente 69% 43% : EEG initial âge moy 3,5 ans EEG : réponse photoparoxystique SLI lente 3/18 Specchio et al : 14 patients CLN2; 35 EEG RPP SLI lente 69% 43% : EEG initial âge moy 3,5 ans 3

4 EEG : réponse photoparoxystique SLI 1-21Hz! Talai et al ERG : Quagliato et al : 5 patients CLN2 5 ERG anormaux (dystrophie cônes-bâtonnets) dont 2 comportement visuel et FO normaux SLI 15Hz Atteinte fonctionnelle rétinienne précoce? CLN NORMAL PEV : Jadav et al : PEV anx 24/33 patients CLN tout sous types 33% latence augmentée 39% réponse non discernable 12% potentiels géants CONTRIBUTION ++ EN CONCLUSION : délai diagnostic Alerte EEG Notre expérience 1 an 1/2 crises focales +++, 3 ans disparition fuseaux +++ RPP SLI lente 16% Littérature 2-3 ans crises polymorphes troubles du langage, régression disparition fuseaux +++ RPP SLI lente : 60-70% fonction visuelle Dysfonction rétinienne 50% altération des PEV +++ Dysfonction rétinienne 5/5 altération des PEV +++ Principes du traitement par Cerliponase Alpha CONTRIBUTION ++ Diagnostic précoce avant dégradation rapide Enzymothérapie Cerliponase alpha : TPP1 recombinante humaine Ne traverse pas la barrière hémato-méningée Administrée par voie intracérebroventriculaire via un dispositif intraventriculaire de type Ommayapar perfusions de 4h tous les 14 jours 4

5 Dispositif intracérebroventriculaire Actuellement 1 ère ATU obtenue en France en octobre patients traités depuis décembre 2016 à Paris et Marseille Bonne tolérance à ce jour BRINEURA a obtenu une AMM par la FDA le 27 avril 2017 dans l indication traitement destiné à ralentir la perte de la marche chez les patients symptomatiques âgés de 3 ans et plus atteints de CLN2 En France l AMM a été obtenue en juillet 2017 sans limite d âge avec des ajustements posologiques en fonction de l âge estimés d après la masse cérébrale 1 er patient NOTRE EXPÉRIENCE J. né le 21/03/2011 Premier enfant d un couple non apparenté Développement: assis à 6 mois, marche à 13 mois, premiers mots 2 ans, 2 mots à 3 ans A 3ans1/2: chutes et troubles du comportement, mise en évidence de myoclonies, puis crises généralisées. A 4ans: ataxie et perte progressive des acquisitions psycho-motrices Suspicion CLN2 Activité enzymatique TPP1 limite basse, mais résultat non concluant, attente confirmation en biologie moléculaire Janvier 2016: 4ans 9 mois: confirmation du diagnostic CLN2 Patient 1 Patient 1 Janvier 2016: l enfant marchait, disait quelques mots, et commençait à avoir des troubles du comportement avec agitation et agressivité L essai thérapeutique par Cerliponase Alpha était en cours, mais les inclusions étaient fermées. Juin 2016: demande d ATU auprès de l ANSM pour traiter l enfant Juillet: perte de la marche autonome, plus de myoclonies, traité par Valproate + Levetiracetam, puis Lamotrigine Octobre 2016: obtention de l ATU pour Cerliponase Alpha Novembre 2016: mise en place du réservoir Ommaya Décembre 2016: première perfusion intracérébroventriculaire sur Ommaya dans notre centre J. avait 5 ans 8 mois, pouvait faire 2 pas avec aide, communication non verbale et alimentation orale possible 16 mois après la première perfusion: Stabilisation de l épilepsie, absence de crises sous Valproate + Levetiracetam + Lamotrigine Communicationnon verbale, quelquessons identifiables,excellentcontact Perte totalede la marche 5

6 Et ensuite Patient 2 M, née le 12/05/2014 Raccourcissement du délai de diagnostic Laboratoires de diagnostic sensibilisés à cette problématique, rendu de résultat plus rapide L été dernier: M. 1 ère enfant d un couple non apparentés, petite sœur en bonne santé Grossesse et accouchement normaux Développement: marche à 13 mois, premiers mots à 18 mois A 3ans: court, saute, monte et descend les escaliers. Peu de vocabulaire mais peut faire des phrases à 3 ans. Agitation et troubles du comportement avec agressivité M. 12/05/ ère crise convulsive à 2 ans et 10 mois. Traitement par Levetiracetam IRM: atrophie cérébelleuse et hypersignaux T2 de la substance blanche non spécifiques. M. 12/05/2014 Mise en place du réservoir Ommaya en juillet ère perfusion en août 2017 Aucune complication à ce jour Évolution: pas de régression psycho motrice. Stabilisation de l épilepsie Analyse moléculaire en NGS a montré 2 mutation hétérozygotes composites décrites pathogènes: c.196c>t and C.622C>T Enzymothérapie : depuis juillet 2017 Stabilisation des symptômes Intérêt du diagnostic le plus précoce possible Rôle important des examens neurophysiologiques 6