KMF Itani, 1 J Weigelt, 2 DL Stevens, 3 MS Dryden, 4 H Bhattacharyya, 5 M Kunkel, 5 A Baruch 5

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1 Efficacité et tolérance du linézolide (LZD) versus vancomycine dans le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous (ICPTM) documentées à SARM KMF Itani, 1 J Weigelt, 2 DL Stevens, 3 MS Dryden, 4 H Bhattacharyya, 5 M Kunkel, 5 A Baruch 5 4 VA Boston Healthcare System, Boston, MA 5 Medical College of Wisconsin, Milwaukee, WI 6 Boise VA Medical Center, Boise, ID 7 Royal Hampshire County Hospital, Hampshire, UK 8 Pfizer Inc, New York, NY

2 Design de l étude Etude de phase IV, internationale, multicentrique, prospective, randomisée, en ouvert chez les patients avec ICPTM documentée à SARM ICPTM avec des signes et symptomes compatibles avec une infection staphylococcique (-) SARM Arrêté Linézolide 600 mg IV or oral q12h +/- couverture anti G-/ anaérobie (+) SARM Continué (+) SARM Vancomycine 15 mg/kg IV q12h ; ajustée à la ClCr +/- couverture anti G-/anaérobie Continué (-) SARM Arrêté Résultats des cultures en attente Résultats des cultures Disponibles Une couverture des germes à Gram-negatif était autorisée dans les deux bras (aztreonam ou autre antibiotique qui n est PAS actif contre les organismes à Gram-positif /SARM). ICPTM: infections compliquées de la peau et des tissus mous, SARM: Staphylococcus areus resistant à la méthicilline

3 Critères d inclusion/exclusion (Liste partielle) Présence d au moins 2 signes/symptômes spécifiques d infection impliquant le tissu sous cutané, fascia, ou le muscle squelettique: Drainage purulent Erythème Œdème/induration Sensibilité à la palpation ou douleur Chaleur locale Avant l inclusion, nécessité d avoir un des signes suivants: Température élevée Hypotension (PAS < 90 mm Hg) Elévation des leucocytes >10,000 mm 3 Neutrophiles immatures >15% Ne pouvaient être inclus : Patients avec infection sur matériel ne pouvant être retiré Patients avec fasciite nécrosante connue ou suspectée, gangrène gazeuse, gangrène, arthrite septique, ou ostéomyélite.

4 Design de l étude Sélection/ Initiale Efficacité clinique Per protocole Intention de traiter modifiée mitt Efficacité microbiologique Tolérance et sécurité d emploi Durée de séjour/durée de traitement IV Utilisation des ressources Traitement actif 7-14 jours* Fin de traitement 6-28 jours Fin de l étude Critère principal Critères secondaires *Jusqu à 21 jours pour les patients avec septicémie concomitante.

5 Inclusion Linézolide Patients randomisés n=544 N (%) Vancomycine n=533 N (%) Analyse en efficacité Intention de Traiter modifiée (mitt) 329 (61.3) 325 (63.1) Per Protocol (PP) Clinique/Biologique Fin de Traitement (EOT) 246 (45.8) 229 (44.5) Clinique/Biologique Fin d étude (EOS) 234 (43.6) 217 (42.1) Analyse : tolérance 537 (100) 515 (100) Les patients étaient équitablement répartis en fonction de l âge, du sexe, du poids, des lésions cutanées, et des scores de sévérité

6 Efficacité clinique (Population Per Protocol) Succès cliniques (%) P=0,134 92% 88% P=0,179 84% 80% Linezolide Vancomycine 0 219/ /220 Fin de traitement 191/ /209 Fin d'étude Critère principal * Critères secondaires *Analyse primaire : comparaison de type non infériorité, avec hypothèse de supériorité secondairement

7 Efficacité clinique (Population en mitt) Succès cliniques (%) P= % 85% P= % 74% Linézolide Vancomycine 0 254/ / / /266 Fin de traitement Fin d'étude Critères secondaires

8 Efficacité microbiologique (Population en PP) 100 P<0,001 Succès microbiologiques (%) % P=0,127 75% 69% 68% 205/ / / /209 EOT EOS Linézolide 600 mg IV q 12 h Vancomycine 15 mg/kg/iv q12h; titré selon Clcr et valeur du creux Critères secondaires Le succès microbiologique inclut soit: Eradication documentée : SARM absent des cultures du site initial, ou Eradication présumée: patient cliniquement guéri et pas de matériel approprié disponible pour avoir une culture du site initial.

9 Diagnostic initial Nombre de sujets Linézolide Vancomycine mitt Linézolide PP Vancomycine PP Abcès Infection de plaie chirurgicale Ulcère diabétique Ulcère cutané infecté autres Infection de plaie traumatique Ulcère de décubitus Brûlure infectée mitt = intention de traiter modifiée PP = per protocol

10 Evolution clinique par type d infection Population en PP et EOS 100 Succès clinique (%) / / 114 Abcès 40/ 38/ Infection sur site chirurgical 18/ 22 11/ 16 Ulcère diabétique 17/ 19 17/ 20 Ulcère cutané Linézolide Vancomycine

11 Durée de traitement IV et durée de séjour Population Per Protocol (PP) Critères secondaires Durée moyenne de traitement IV* 10.4 ±.22 (SE) 5.5 ±.34 (SE) P<0.001 Durée moyenne de séjour à l hôpital 8.9 ±.47 (SE) 7.5 ±.44 (SE) P= Jours Linézolide Vancomycine *Analyse de la durée de traitement IV par le Student s t-test Analyse basée sur la méthode de survie de Kaplan-Meier

12 Evénements indésirables No. d événements Toutes causes >2% des patients No. d événements Nausée Liés au traitement Diarhée Prurit point d'injection Red man syndrome Linézolide Vancomycine 0 Nausée Diarrhée Vomissement Céphalée Insomnie Constipation UTI Prurit Fièvre Inflammation au site d injection

13 Evénements indésirables graves (SAEs) 84 patients ont présenté 123 SAEs (63 linézolide, 60 vancomycine) 10 SAEs (11.9%) étaient considérés comme reliés au traitement 2 SAEs étaient liés au linézolide (anémies) Durée de traitement de 11 et 8 jours Un patient avec antécédent d anémie chronique Un patient a présenté une anémie 17 jours après un arrêt à 8 jours du traitement. Les deux ont guéris 8 SAEs étaient liés à la vancomycine 5 patients avec soit, red man syndrome, rash, hypersensibilité à la vancomycine, ou urticaire. Les réactions allergiques étaient plus fréquentes sous vancomycine

14 Conclusions Le linézolide a été non inferieur à la vancomycine avec un taux de succès plus élevé en faveur du linézolide en fin d étude, dans le traitement des ICPTM dues à SARM sur un grand nombre de sujets. Les patients recevant le linézolide ont eu une durée de séjour et de traitement par voie IV significativement plus courte que ceux recevant de la vancomycine. L efficacité microbiologique du linézolide en fin de traitement (EOT) était significativement plus élevée que la vancomycine et statistiquement non inférieure en fin d étude (EOS) Globalement, le linézolide a présenté un profil de sécurité d emploi et de tolérance acceptables dans le traitement des ICPTM, et aucun événement indésirable inattendu n a été reporté. 14

15 Merci de votre attention