Les préparations ophtalmiques Pharmacie galénique Objectifs Définir les. Connaître les critères de qualité de ces préparations. Distinguer entre les différentes formes de ces préparations, leurs spécificités et leur mode de fabrication. Connaître les différents essais des préparations ophtalmiques!2 1. Définition. Plan.. 4. Solutions pour lavage ophtalmique. 5. Poudres pour collyres et pour solutions pour lavage oculaire. 6. Préparations ophtalmiques semi-solides. 7. Les inserts ophtalmiques. 8. Contrôles. Introduction Pénétration limitée des SA dans le globe oculaire, par voie orale et systémique traitement des affections oculaires par voie locale.!3!4
1. Définition Les sont des préparations liquides, semi-solides ou solides stériles destinées à être appliquées sur le globe oculaire et/ou les conjonctives ou à être introduites dans le sac conjonctival : Collyres. Solutions pour lavage ophtalmiques. Poudres pour collyres et poudres pour solutions pour lavage ophtalmique. Préparations ophtalmiques semi-solides. Inserts ophtalmiques. La biodisponibilité oculaire des SA est très faible après instillation (<5%). Seules les molécules de petite taille ayant une solubilité intermédiaire dans les milieux lipophiles et hydrophiles possèdent une bonne pénétration cornéenne. Tolérance, stabilité, stérilité et efficacité!5!6 Volume instillé (tolérance, efficacité)! 30 µl maximum sinon mal toléré et immédiatement éliminé par l œil. En cas d instillation de deux gouttes pour un même œil, l instillation de la deuxième goutte doit être décalée de 5 à 10 minutes. ph (tolérance, stabilité, solubilité)! ph des larmes : 7,4. Si ph trop acide ou trop basique, il y a intolérance et donc sécrétion des larmes et élimination rapide du PA. Pouvoir tampon des larmes : tolérance des solutions dont le ph est différent de la neutralité. Compromis entre la solubilité de la molécule, sa stabilité et la tolérance de la préparation.!7!8
Isotonie (tolérance)! L isotonie est un facteur important de confort de l œil. Tonicité des larmes : voisine d une solution d NaCl 0,9 % (acceptabilité entre 0,7 et 1,5 %). L œil tolère mieux les solutions hypertoniques que les solutions hypotoniques. NaCl est utilisé pour ajuster l isotonie (ou mannitol dans le cas d une incompatibilité entre NaCl et un des composants de la préparation). Viscosité (tolérance)! Compromis entre meilleur tolérance et temps de résidence suffisant à la surface de l œil. Taille des particules (tolérance)! Le plus souvent inférieure à 25 µm et en aucun cas ne doit excéder 90 µm.!9!10 Stérilité! Assure la sécurité microbiologique de la préparation et le maintient de la stabilité du PA. Préparations multidoses : conservateur obligatoire (sauf pour préparations possédant des propriétés anti-microbiennes). «Les collyres sont des solutions, des émulsions ou des suspensions stériles, aqueuses ou huileuses, contenant une ou plusieurs SA et destinées à l instillation oculaire» Ils peuvent contenir des excipients destinés à ajuster le pouvoir osmotique ou la viscosité, à adapter ou stabiliser le ph, à augmenter la solubilité de la substance active ou à stabiliser la préparation.!11!12
3.2 Spécificités Collyre en solution: limpide. Collyre en suspension : l éventuel sédiment doit être facilement dispersible par simple agitation. Les particules doivent être de taille très faible pour éviter la sensation de sable (30 µm à 50 µm). Récipient multidose (max 10 ml) donc présence de conservateur anti-microbien. L étiquette : durée limite d utilisation après ouverture des flacons multidoses de 4 semaines. 3.3 Fabrication Véhicule : Si aqueux : eau purifiée. Si huileux : huiles végétales de qualité injectable. Faible volume instillé, dilution de la goutte après instillation et faible perméabilité de la cornée : solution concentrée en substances actives. Solubilité accrue par : Utilisation d un sel. Ajout d un co-solvant miscible à l eau/glycérol, propylène glycol. Utilisation de cyclodextrines : formation d un complexe d inclusion avec les substances actives apolaires. Les cyclodextrines augmentent la solubilité apparente des substances actives et évite la formation de suspensions dans notre solution.!13!14 3.3 Fabrication Tensioactifs : non-ioniques (polysorbate 20,60,80, poloxamer), agents solubilisants, mouillants et dispersants dans les suspensions et émulsionnants dans les émulsions. Conservateurs anti-microbiens : préparation aqueuse en multidose (chlorure de benzalkonium, esters de l acide parahydroxybenzoïque). Antioxydants : métabisulfite et thiosulfate de sodium, acide ascorbique. Isotonisants : NaCl, Sulfate de Na Mélange de tampons : à base d acide borique Agents viscosifiants : polymères surtout bioadhésifs, dérivés cellulosiques, alcool polyvinylique, acide hyaluronique (afin d augmenter le temps de résidence dans le sac conjonctival et donc diminution du nombre d instillations). 3.3 Fabrication Dissolution du PA dans le solvant approprié. Filtration clarifiante. Répartition et fermeture des flacons. Stérilisation. Ce schéma est valable pour les principes actifs supportant la chaleur, sinon (en cas de suspension), stériliser tous les constituants séparément et toutes les étapes sont réalisées dans des conditions aseptiques.!15!16
3.3 Conditionnement Multiplication facile et sans danger. De préférence facilement stérilisable. Matériaux : Verre suffisamment neutre (verre jaune pour substances actives sensibles à l action de la lumière). Matières plastiques : polyéthylène (flacons entier ou capuchons) [Essai de neutralité]. Élastomères : bouchage des récipients (multidose - ne cède rien au collyre et n absorbe rien du PA et des conservateurs). 3.3 Conditionnement Contenance et forme! Une contenance de 3 à 5 ml (max 10 ml) Formes diverses : Flacons compte-gouttes. Flacon de verre standardisé (type antibiotique). Flacon en matière plastique.!17!18 4. Solutions pour lavage ophtalmique Solutions aqueuses stériles, destinées à rincer ou à laver les yeux ou à imbiber des compresses oculaires. Si absence de conservateurs antimicrobiens, conservation en récipients unidoses (au cours d interventions chirurgicales, traitement de premier secours). Les récipients multidoses ne contiennent pas plus de 200 ml de solution (4 semaines conservation). Pratiquement exemptes de particules. 5. Poudres pour collyres et pour solutions pour lavage oculaire Ce sont des préparations sèches stériles à dissoudre ou disperser dans un liquide approprié au moment de l administration. Après dissolution ou dispersion, la préparation satisfait aux exigences des collyres ou des solutions pour lavage ophtalmique. Meilleur conservation des substances actives peu stables en solution.!19!20
6. Préparations ophtalmiques semi-solides Ce sont des pommades, crèmes ou gels stériles destinés à être appliqués sur les conjonctives ou les paupières. Le(s) SA dissoute(s) ou dispersée(s) dans un récipient. Aspect homogène. Présentées dans des tubes stérilisés au préalable, munis ou accompagnés d une canule et contenant au plus 10 g de préparation, ou présentées sous forme unidose. Durée limite d utilisation après ouverture de 4 semaines. 6. Préparations ophtalmiques semi-solides Propriétés! Prolongation au contact de substances actives avec les tissus oculaires externes. Effet plus prolongé que les collyres. Diminution des effets secondaires et de la fréquence d administration (compliance) Pas de conservation antimicrobienne (Tellement visqueux qu ils sont mal tolérés si utilisés avec les tissus oculaires internes)!21!22 6. Préparations ophtalmiques semi-solides 6. Préparations ophtalmiques semi-solides Excipients pour pommades ophtalmiques : vaseline anhydre et inerte. Inconvénient de brouiller la vision et en complément du traitement par collyres notamment traitement de nuit (pommades). Meilleure conservation donc utilisation de conservateurs peu fréquente (compliance améliorée). Gels (hydrogels) : transparents donc moins troubler la vision. Dessèchement surtout la nuit et donc diminution de la quantité de larmes et formation de dépôt mal toléré d où une utilisation durant le jour préférable.!23!24
7. Les inserts ophtalmiques 7. Les inserts ophtalmiques Ce sont des préparations solides ou semi-solides stériles, d une taille et d une forme appropriées, destinées à être insérées dans le sac conjonctival en vue d une action sur l œil. Constitués en général d un réservoir de SA incorporé dans une matrice ou entouré d une membrane de contrôle du débit. C est une forme à libération prolongée. Avantages : Cinétique de libération reproductible et modulable. Bonne stabilité, réduction de la résorption systémique. Dose précise de substance active (libérée progressivement). Absence de conservateurs dans la formulation ce qui limite les effets secondaires (meilleur compliance). Inconvénients : Coût élevé. Pas toujours bien acceptée.!25!26 8. Contrôles 8. Contrôles Préparations ophtalmiques : Stérilité. Poudres conditionnées en récipients unidoses satisfont à : Essai d uniformité de teneur si la teneur en SA est inférieure à 2 mg ou 2 % de la masse totale. Essai d uniformité de masse, si l essai d uniformité de teneur n est pas prescrite (si Mm < 300 mg [± 10%], si Mm 300 mg [± 7,5%]). Les inserts ophtalmiques doivent répondre à l essai d uniformité de teneur. Collyre sous forme de suspensions et préparation ophtalmiques semisolides contenant des particules solides en suspension : contrôle granulométrique, microscopique optique sur 10 µg : 20 particules de diamètre supérieur à 25 µm. 2 particules de diamètre supérieur à 50 µm. 0 particules de diamètre supérieur à 90 µm. Mesure du ph et du pouvoir tampon. Abaissement cryoscopique. Limpidité. Éventuellement mesure de la viscosité. Pour les préparation ophtalmiques semi-solides : Extensibilité : capacité d étalement. Rhéologie. Facilité d étalement sur l œil (augmentent la biodisponibilité). Tolérance oculaire.!27!28
Conclusion Traitement des affections oculaires principalement par voie locale : Préparations ophtalmiques : Instillation de collyre. Applications de semisolides. Inserts ophtalmiques. Affections plus profondes : Injection intra-oculaire. Implants.!29