LEUCEMIES AÏGUES, ET MYÉLODYSPLASIES

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Référentiel Régional de prise en charge Hématologie LEUCEMIES AÏGUES, NÉOPLASIES MYÉLOPROLIFÉRATIVES ET MYÉLODYSPLASIES Actualisation Mars 2009

RCP néoplasies myéloïdes malignes Réunions hebdomadaires : Lundi matin : 8h30-10h30 Référents partie clinique Leucémies aiguës et néoplasies myéloprolifératives Dr Françoise Huguet Pr Christian Récher Contact : Dr Huguet et Pr Récher Tel : 05 61 77 20 78 Fax : 05 61 77 75 41 huguet.f@chu-toulouse.fr recher.c@chu-toulouse.fr Myélodysplasies Pr Odile Beyne-Rauzy Dr Françoise Huguet Pr Christian Récher Pr Beyne-Rauzy Tel: 05 61 77 96 79 Fax: 05 61 77 92 35 beynerauzy.o@chu-toulouse.fr Référents partie biologique Cytologie : Dr Eliane Duchayne duchayne.e@chu-toulouse.fr Dr Cécile Demur demur.c@chu-toulouse.fr Laboratoire d hématologie, CHU de Toulouse, hôpital Purpan Tel : 05 61 77 90 66 Fax : 05 61 77 76 95 Cytogénétique : Biologie moléculaire : Dr Nicole Dastugue Pr Eric Delabesse dastugue.n@chu-toulouse.fr delabesse.e@chu-toulouse.fr Médecin coordonnateur réseau : Dr Véronique De Mas Dr Xavier Carles carles.x@chu-toulouse.fr demas.v@chu-toulouse.fr 2

Sommaire I- Les Pathologies myéloïdes malignes... 4 Classification OMS 2008... 4 II- Polyglobulie primitive... 5 III- Thrombocytémie essentielle... 13 IV- Polyglobulie I, TE et procréation... 19 V- Myélofibrose primitive... 21 VI- Autres néoplasies myéloprolifératives... 27 VII- Leucémie Myéloïde Chronique... 30 VIII- Leucémies aigues... 40 Légende : Retour au Sommaire 3

I- LES PATHOLOGIES MYELOÏDES MALIGNES Table 1: The World Health Organization classification scheme for myeloid neoplasms 1. Acute myeloid leukemia 2. Myelodysplastic syndromes (MDS) 3. Myeloproliférative neoplasms (MPN) 3.1 Chronic myelogenous leukemia 3.2 Polycythemia vera 3.3 Essential thrombocythemia 3.4 Primary myelofibrosis 3.5 Chronic neutrophilic leukemia 3.6 Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise categorized 3.7 Hypereosinophilic syndrome 3.8 Mast cell disease 3.9 MPNs, unclassifiable 4. MDS/ MPN 4.1 Chronic myelomonocytic leukemia 4.2 Juvenile myelomonocytic leukemia 4.3 Atypical chronic myeloid leukemia 4.4 MDS/MPN, unclassifiable 5. Myeloid neoplasms associated with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB or FGFR1 5.1 Myeloid neoplasms associated with PDGFRA rearrangement 5.2 Myeloid neoplasms associated with PDGFRB rearrangement 5.3 Myeloid neoplasms associated with FGFR1 rearrangement (8p11 myeloproliferative syndrome) 4

II- LA POLYGLOBULIE PRIMITIVE OU MALADIE DE VAQUEZ I. Définition et généralités La maladie de Vaquez (MV) ou polyglobulie primitive est un syndrome myéloprolifératif résultant de l expansion clonale d une cellule souche hématopoïétique pluripotente, à l origine d une prolifération non régulée du tissu myéloïde prédominant sur la lignée érythrocytaire. Son incidence est faible, de l ordre de 3 cas/100.000 habitants par an. Il s agit d une pathologie du sujet âgé avec un âge médian au diagnostic proche de 60 ans. Très rare avant 40 ans, elle est tout à fait exceptionnelle chez l enfant. Le sex ratio est voisin de 1. La pathogénie de la MV est longtemps restée inexpliquée, jusqu au printemps 2005, où plusieurs groupes de chercheurs ont décrit la présence dans les cellules myéloïdes des patients atteints, d une mutation unique récurrente et activatrice dans le gène de la Janus Kinase JAK2. Cette mutation JAK2V617F confère aux lignées cellulaires une hypersensibilité et une indépendance vis-à-vis de diverses cytokines dont l érythropoïétine. Retrouvée dans 90-95% des MV (et avec une fréquence moindre dans la thrombocytémie essentielle et la myélofibrose primitive), elle a ouvert la voie à un diagnostic moléculaire précis de la MV. Il est également une autre mutation de JAK2 au niveau de l exon 12 dans 1 à 2% des cas de MV. II. Circonstances de découverte La découverte de la maladie est le plus souvent fortuite, devant la constatation à l hémogramme d une augmentation de l hémoglobine, de l hématocrite et des globules rouges. Des signes fonctionnels traduisant l hyperviscosité sanguine peuvent attirer l attention. Le prurit aquagénique et les crises érythromélalgiques sont inconstants mais très évocateurs. Une complication thrombotique, veineuse ou plus rarement artérielle, peut également être évocatrice. Les thromboses des veines portes ou des veines sus-hépatiques (syndrome de Budd-Chiari) sont fréquentes. Une splénomégalie modérée est présente chez 70 % des patients, constituant un argument en faveur de l origine primitive de la polyglobulie. III. Diagnostic Les paramètres déterminants à l hémogramme qui permettent d évoquer, voire d affirmer, l existence d une polyglobulie sont les augmentations conjointes de l hématocrite, du nombre de globules rouges et du taux d hémoglobine. Au-delà de 56 % d hématocrite chez la femme et de 60 % chez l homme, la polyglobulie est certaine. Entre 48 % et 56 % chez la femme et entre 52 % et 60 % chez l homme, une étude isotopique de la masse sanguine est nécessaire afin d affirmer une polyglobulie vraie et d éliminer une hémoconcentration. L on parlera de polyglobulie vraie si le volume globulaire total dépasse de plus de 25 % la valeur théorique normale. Le volume plasmatique total est quant à lui souvent un peu augmenté dans la MV. La découverte récente de la mutation JAK2V617F (90-95%) et de celle de JAK2 exon 12 (1-3%) apportent une contribution décisive au diagnostic de la MV. La recherche de ces mutations par les techniques de biologie moléculaire doit donc être réalisée pour confirmer une MV et éliminer une polyglobulie secondaire (Dr Véronique De Mas, Pr Eric Delabesse, Laboratoire d Hématologie, CHU de Toulouse, Hôpital Purpan). Dans un premier temps, la recherche de la mutation JAK2V617F est réalisée. Si elle est négative, celle de l exon 12 est réalisée. 5

Si la recherche des mutations de JAK2 V617F se révèle négative, le diagnostic de MV doit alors s appuyer sur les critères habituels : Taux d érythropoïétine sérique abaissé voire normal. Formation spontanée de colonies érythrocytaires endogènes traduisant l hypersensibilité à l'érythropoïétine. Cette technique est de réalisation délicate et de standardisation difficile. Elle est réalisée sur prélèvement de moelle par le Dr Cécile Demur (Laboratoire d Hématologie, CHU de Toulouse, Hôpital Purpan). L aspect histologique médullaire (BOM) peut être évocateur en montrant une hyperplasie des trois lignées myéloïdes avec amas de mégacaryocytes pléïomorphes et densification de la réticuline mais la reproductibilité entre observateurs est souvent imparfaite. Recherche d une splénomégalie, palpable dans environ un tiers des cas, retrouvée plus souvent après recours à l échographie abdominale. Existence d une polynucléose neutrophile et/ou d une hyperplaquettose. Le caryotype des cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse à la recherche d une anomalie cytogénétique clonale acquise, ne présente guère d intérêt, les anomalies éventuellement identifiées n étant pas spécifiques. Il n est donc pas utile de demander cet examen. En l absence de tout élément en faveur d une myéloprolifération, les diverses étiologies de polyglobulie secondaire devront alors être passées en revue. La négativité de cette enquête, aussi exhaustive que possible, aboutira au diagnostic d attente d érythrocytose pure. Les critères diagnostic de l OMS (classification de 2008) sont les suivants : Critères majeurs : 1. Hb > 18.5 g/dl (homme) ou > 16.5 g/dl (femme) ou Hb > 17 g/dl (homme) ou > 15 g/dl (femme) si associée avec une augmentation soutenue 2 g/dl p/r aux valeurs de base qui ne peut pas être expliquée par la correction d une carence martiale ou élévation de la masse de globules rouges > 25% de la valeur théorique. 2. Présence de la mutation de JAK2V617F ou autre mutation (JAK2 exon 12). Critères mineurs : 1. Myéloprolifération impliquant les 3 lignées hématopoïétiques (BOM). 2. Taux d Epo sérique subnormal. 3. Colonies érythroïdes endogènes. Le diagnostic de MV nécessite les 2 critères majeurs et 1 critère mineur ou le premier critère majeur et 2 critères mineurs. 6

Un algorythme décisionnel est proposé par Tefferi et al (Leukemia, 2008). Cet algorythme est initialement basé sur la recherche de la mutation JAK2V617F. Toutefois, il est recommandé de doser également l Epo sérique pour minimiser le risque de faux négatif ou faux positif du test moléculaire. Il est hautement improbable qu une authentique MV soit à la fois JAK2V617 négatif et présente un taux normal ou élevé d Epo. La recherche de la mutation JAK2 exon 12 et la réalisation de la BOM sont à considérer chez les patients JAK2V617F négatifs. A Tefferi et JW Vardiman, Leukemia, 2008. VHL : service de génétique IGR Villejuif (Pr Gilbert Lenoir) tel 01-42-11-40-23 / 40-70 EPO-R : Laboratoire de génétique moléculaire, Henri Mondor, Créteil (Dr Claude Préhu) Tél 01-49-81-28-73 Le bilan d une MV devant apparaitre sur la fiche RCP doit comporter : Examen clinique : signes fonctionnels, prurit, érythromélalgies et splénomégalie Facteurs de risque cardio-vasculaires. Antécédents thrombotiques artériels ou veineux. Tout autre ATCD pouvant influencer la prise en charge thérapeutique; ATCD familiaux d hémopathies Hémogramme complet, uricémie, bilan martial Mutation JAK2 V617F Epo sérique Mesure du volume érythrocytaire total sauf si Ht>56% (F) ou >60% (H). Echographie abdominale. Examens recommandés mais non obligatoires et à demander en fonction des premiers résultats : 7

IV. Evolution et complications Le risque immédiat entraîné par la MV est d ordre thrombotique, veineux ou artériel. Ce risque est majoré par un âge supérieur à 60 ans, des antécédents de thrombose ou l association aux autres facteurs de risque cardiovasculaire habituels. Il est surtout imputable à l hyperviscosité sanguine, elle-même corrélée à l hématocrite, mais d autres facteurs peuvent être incriminés comme un syndrome d activation plaquettaire, souvent associé à un syndrome d activation leucocytaire et à des altérations des cellules endothéliales vasculaires. Les fiches RCP doivent faire ressortir tous les ATCD et facteurs de risque cardio-vasculaires et éventuellement, s ils sont corrigés ou non par un traitement médicamenteux. L évolution de la MV peut par ailleurs se faire vers deux types de transformations hématologiques : la myélofibrose secondaire et la transformation en leucémie aiguë. La myélofibrose secondaire donne lieu de façon lentement progressive et après de longs délais d observation à un tableau superposable à celui de la myélofibrose primitive. Pouvant sans doute être considérée comme l évolution de la MV, elle est facilitée pour certains auteurs par une carence martiale prolongée, induite par les saignées au long cours, tandis que la stricte normalisation de la numération plaquettaire, en permanence, en retarderait l apparition. En cas de suspicion de myélofibrose, une BOM est nécessaire. Le dosage du taux de CD34+ circulantes peut également être utile (Dr Cécile Demur). La transformation en leucémie aiguë est souvent précédée par une phase de myélodysplasie. Son incidence est de l ordre de 10 % à 15 % à partir de la dixième année chez les patients soumis aux agents cytoréducteurs habituels et cette incidence continue à croître avec le temps. Sa survenue est clairement facilitée par des agents mutagènes comme le radiophosphore (qui n est plus disponible en Midi-Pyrénées) ou la plupart des alkylants qui ne doivent plus être qu exceptionnellement utilisés. Le risque d induction leucémogène de l hydroxyurée ou du pipobroman est par contre moins avéré et ces produits interviendraient surtout en sélectionnant les formes de MV les plus évolutives et donc les plus susceptibles de subir une évolution leucémique spontanée. Toutefois, l actualisation récente d une étude française (Najean, Blood, 1997) avec un recul médian de 16 ans montre que le pipobroman est associé à un risque de MDS/LAM secondaire beaucoup plus important que l hydroxyurée. Le pipobroman n est donc pas conseillé en première intention. 8

V. Objectifs du traitement Le contrôle du risque thrombotique est l objectif principal. Il passe impérativement par la stricte normalisation de l hématocrite qui doit être maintenu en permanence inférieur à 45 %. De même, il est nécessaire d abaisser en permanence la numération plaquettaire audessous de 450.000/mm3. Ce résultat doit être obtenu en évitant les procédés thérapeutiques reconnus comme facilitant les transformations hématologiques. Prise en charge des complications thrombotiques, hémorragiques et du prurit. Prise en charge de la grossesse. La définition du traitement optimum de la MV se heurte à des difficultés résultant du manque d essais thérapeutiques randomisés récents portant sur des effectifs suffisants pendant des délais d observation suffisamment longs. VI. Stratégie Thérapeutique Si le principe des saignées en urgence n est pas discutable pour des hématocrites très élevés, leur poursuite en tant que traitement de fond de la MV est beaucoup plus contestable. En effet, elles ne contrôlent qu imparfaitement le risque thrombotique en raison du caractère de plus en plus aléatoire de leur réalisation, au fil du temps, de l aggravation de l hyperplaquettose imputable au développement d une carence martiale profonde qu il convient pourtant de respecter et, de façon plus générale, de l absence d impact sur les facteurs cellulaires thrombogènes. Certes, leur risque d induction leucémogène est très faible. Par contre, il est possible qu elles accélèrent l évolution vers la myélofibrose. Le traitement myélofreinateur repose sur l hydroxyurée. Ce produit nécessite un traitement d entretien continu, à la dose la plus faible possible, après la normalisation de l hématocrite et de la numération plaquettaire obtenue dans la quasi-totalité des cas. Les interférons recombinants alpha pégylés, mieux tolérés que les formes non pégylées, représente une alternative intéressante à envisager chez le sujet jeune afin d éviter une exposition prolongée à l hydroxyurée. Le pipobroman a pu se rendre exceptionnellement responsable d aplasies médullaires graves et est incriminé dans les transformations aiguës. Son emploi pourrait être réservé aux sujets âgés (> 70ans) réfractaires ou intolérants à l hydroxyurée. En cas de poussée thrombocytaire, l anagrélide peut être utilisé. Il a été récemment démontré (étude ECLAP) que l aspirine à faible dose (100 mg/j) et en continu représentait un traitement adjuvant utile du risque thrombotique dans la MV. Il apparaît très important par ailleurs de contrôler minutieusement tous les facteurs de risques cardiovasculaires habituels associés et de les traiter. L arrêt du tabac doit être fortement conseillé avec au besoin consultation auprès d une équipe de tabacologie. L ensemble de ces mesures doit ménager dans les tranches d âge habituelles de la MV une espérance de vie sensiblement identique à celle d une population témoin en minimisant considérablement l incidence des complications thrombotiques. La surveillance attentive dont ces malades font généralement l objet joue aussi un rôle prépondérant. 9

VII. Recommandations thérapeutiques A - Traitement d urgence But : réduction rapide de l hyperviscosité sanguine corrélée à l élévation de l hématocrite. Repose sur les saignées : 300 à 400 ml, 1 jour sur 2 ou sur 3, jusqu à correction de l hématocrite. B - Traitement de fond Buts : maintenir de façon permanente l hématocrite < 45% et la numération plaquettaire <400-450 G/L. Si malade de plus de 50 ans : hydroxyurée : 15 à 20 mg/kg/j jusqu à ce que la réponse soit obtenue, puis dose de maintenance de 10 à 15 mg/kg/j. Le traitement est interrompu transitoirement si l Hb est < 10g/dl, plaquettes<100 G/L ou globules blancs < 2.5 G/L. Des saignées additionnelles peuvent être associées. La surveillance de l hémogramme doit être bimensuelle pendant les deux premiers mois puis mensuelles chez les patients répondeurs et stables. Critères de non réponse ou d intolérance à l hydroxyurée (définis pour la TE, adaptés ici à la polyglobulie) : - persistance d un rythme important de saignées, apparition ou majoration de la SMG - > 600.000 PQ après 3 mois d'hu >= 2g/j (2,5 g/j si poids > 80 kgs) - > 400.000 PQ et GB < 2500 ou Hb < 10 g/dl quelle que soit la dose d hydroxyurée - toute dermatose, ulcères de jambe ou fièvre à l'hu Si malade de moins de 50 ans et dépourvu d antécédent thrombotique : l hydroxyurée reste le traitement de référence mais il pourra être discuté au cas par cas, un traitement par un interféron alpha pégylé si possible après inclusion dans un essai clinique. Il a été récemment montré que le taux de GB (>15G/L) représente un facteur de risque de thrombose (notamment d infarctus du myocarde) particulièrement chez les patients plus jeunes et asymptomatiques. Cette notion devrait être prise en considération pour la prise en charge thérapeutique. Aspirine : 100mg/j. Contrôle strict des facteurs de risque cardiovasculaire associés : tabac, diabète, hypertension artérielle, hypercholestérolémie, obésité. 10

Indication du traitement en fonction de l âge et des facteurs de risque CV. ** **Essai Cosmyd (Collaborative Study of Myeloproliferative Disorders) Essai thérapeutique de phase II-III randomisé adaptatif multicentrique comparant l interféron alpha-2a pégylé (Pegasys ) à l hydroxyurée (Hydrea ) chez les patients atteints de Polyglobulie de Vaquez et de Thrombocytémie Essentielle de haut risque avec mutation JAK2 V617F. Groupes coopérateurs GOELAMS et PV-Nord. Cet essai n est pas encore activé. C - Suivi L essentiel de la surveillance sera assuré à domicile par le médecin traitant après que lui ait été remis, ainsi qu au malade, un protocole écrit précisant les modalités d administration du traitement myélofreinateur. Une fois la posologie d entretien de l hydroxyurée, une surveillance mensuelle de l hémogramme est suffisante. Ces patients doivent être revus périodiquement en consultation spécialisée, tous les 6 mois ou tous les ans, afin de s assurer de la bonne observance du traitement et de l absence de survenue de signes évocateurs d une transformation hématologique (développement d une splénomégalie, apparition de cytopénies ne s expliquant pas par un surdosage thérapeutique). Hémogrammes, analyses du frottis sanguin, seront ainsi pratiqués régulièrement et pourront guider le choix vers d autres examens plus spécialisés (BOM, CD34+ en cas de suspicion de myélofibrose ; myélogramme, coloration de Perls et caryotype en cas de suspicion de MDS/LAM). 11

D - Traitement des complications D exceptionnelles aplasies médullaires durables ont été décrites avec le pipobroman et répondent au traitement immunosuppresseur (sérum antilymphocytaire ± ciclosporine). Les complications thrombotiques seront prises en charge par les spécialistes d organes concernés, les modalités du traitement anticoagulant étant définies avec les hématologistes et le traitement de fond adapté par ceux-ci si nécessaire. Il n y a pas de consensus sur la durée du traitement anticoagulant dans le cadre de la prévention secondaire d un épisode thrombotique. Toutefois, considérant que le second épisode thrombotique est de même nature que le premier (A ou V) et que le risque de récidive semble supérieur à celui des patients non-mv ayant eu un épisode thrombotique, une anticoagulation au long cours pour les thromboses veineuses ou un traitement antiagrégant plaquettaire pour les thromboses artérielles peut être proposé en l absence de contre indications. Le traitement cytoréducteur est également conseillé pour contrôler les chiffres sanguins. Les mesures thérapeutiques en cas de développement d une myélofibrose secondaire ne diffèrent pas de celles préconisées en cas de myélofibrose primitive. Les transformations leucémiques aiguës sont de très mauvais pronostic. L allogreffe de cellules souches hématopoïétiques représente le seul procédé thérapeutique potentiellement curateur mais ne peut être que rarement proposée dans les tranches d âge habituelles de la MV vieillie. Un traitement par agents déméthylants peut être proposé après avis en RCP. Le prurit, s il est féroce, peut nécessiter un traitement anti-histaminique voire de la paroxetine (DEROXAT) (20 mg/j). En cas d échec, l interféron peut être discuté. 12

III- THROMBOCYTÉMIE ESSENTIELLE A l image de la MV, la physiopathologie et le diagnostic de la TE sont appréhendés différemment depuis la découverte de la mutation JAK2V617F dans environ 50% des cas. Si son évolution et son traitement présentent certaines similitudes avec la MV, la démarche diagnostique est différente et son incidence chez sujets jeunes, notamment chez la femme, implique une prise en charge thérapeutique devant prendre en compte fertilité, grossesse et risque de transformation à long terme. I. Critères diagnostiques et bilan initial A. Diagnostic En l absence de critères «pathognomoniques» de cette affection, le diagnostic de TE s appuie sur un ensemble de tests dont l ordre et le choix dépendent du contexte clinique et de la complexité du diagnostic. Il faut aussi noter que le diagnostic peut se poser en urgence en cas de manifestations cliniques hémorragiques ou thrombotiques majeures. Le bilan initial suit 4 objectifs principaux : 1. Éliminer une hyperplaquettose secondaire Le diagnostic de TE ne se pose qu après avoir éliminé les thrombocytoses secondaires, observées en particulier en cas de syndrome inflammatoire ou de carence en fer, d asplénie ou d association à une tumeur maligne. Le bilan initial comporte donc la répétition des hémogrammes afin d objectiver la persistance de l hyperplaquettose et d autre part les examens visant à éliminer ces étiologies responsables d hyperplaquettose secondaire; ces situations peuvent toutefois être associées à d authentiques TE compliquant d autant le diagnostic. 2. Éliminer une dysmyélopoïèse Selon les premières données de l examen cytologique du sang périphérique ou en cas d anémie, un myélogramme avec coloration de Perls et caryotype ainsi qu un test moléculaire sanguin (recherche de la mutation de JAK2V617F) peuvent être demandés. Les MDS associés à une thrombocytose regroupent les syndromes 5q-, les MDS avec anomalies du chromosome 3, les ARSIA (ou ARSIA-T dont 50% présentent la mutation JAK2V617F et qui représentent une entité provisoirement classée dans les SMP/MDS inclassables par l OMS). 3. Apporter des arguments en faveur du diagnostic de syndrome myéloprolifératif: présence d une splénomégalie attestée parfois seulement par l échographie abdominale ; anomalies caractéristiques de la biopsie médullaire; recherche de la mutation JAK2V617F et du récepteur de la thrombopoïétine (MPL); culture de progéniteurs érythrocytaires ou mégacaryocytaires (très rarement fait en routine). 4. Éliminer un autre syndrome myéloprolifératif. Leucémie myéloïde chronique : par l étude du caryotype et/ou la recherche du transcrit Bcr-Abl. Myélofibrose primitive : biopsie ostéo-médullaire, mesure des CD 34 circulantes, LDH. Maladie de Vaquez (cf chapitre spécifique). 13

Critères majeurs : Les critères diagnostic de l OMS (classification de 2008) sont les suivants : 1. Plaquettes 450 G/L 2. Prolifération de mégacaryocytes ayant une grande taille et une morphologie mature, absence ou discrète prolifération érythroïde et granuleuse* 3. Absence de critères OMS pour une LMC, MV, MFP, MDS ou autre pathologie myéloïde 4. Présence de la mutation de JAK2V617F ou autre marqueur de clonalité** ou pas d évidence pour une thrombocytose réactionnelle. Il n y a pas de critères mineurs et le diagnostic nécessite de regrouper les 4 critères. * La BOM fait partie du diagnostic initial. Toutefois, si les trois autres critères sont réunis et en l absence de signes évocateurs de MDS ou MFP, le diagnostic de TE est fortement probable et la BOM peut être différée, surtout si l abstention thérapeutique ou un traitement antiagrégant plaquettaire seul, sont prévus. ** La mutation de MPL (W515L/K), 5% des TE, ne fait pas partie des critères de l OMS mais peut être demandée si celle de JAK2V617F n est pas détectée (Dr Véronique De Mas, Pr Eric Delabesse, Laboratoire d Hématologie, CHU de Toulouse, Hôpital Purpan). B. Estimation du risque vasculaire Les complications thrombotiques de la TE sont plus fréquentes en cas de facteurs de risque vasculaire artériel associés et à un degré moindre, de façon plus controversée, en cas de facteurs de thrombophilie veineuse associés. Un risque vasculaire artériel accru sera recherché par l étude du métabolisme glucidique, lipidique, par la recherche d une HTA, d un surpoids, d une consommation de tabac. La recherche d un risque de thrombose veineuse augmenté s appuiera sur la pratique d un bilan de thrombophilie. Recommandé s il existe des antécédents personnels de thrombose veineuse, ce bilan est aussi souhaitable s il existe des antécédents familiaux. On rappelle qu hormis le taux de GB, il n existe pas de facteurs de risque de thrombose clairement identifiés. Le chiffre de plaquettes ou la présence de la mutation JAK2V617F ne sont pas prédictifs d un risque accru de thrombose. En cas de grande thrombocytose (>1.5 G/L), un syndrome de Willebrand acquis peut-être recherché. 14

Le bilan d une TE devant apparaitre sur la fiche RCP doit comporter : Examen clinique : signes fonctionnels, érythromélalgies et splénomégalie. Facteurs de risque cardio-vasculaires. Antécédents thrombotiques artériels ou veineux. Tout autre ATCD pouvant influencer la prise en charge thérapeutique ; ATCD familial d hémopathies Hémogramme complet, myélémie, érythromyélémie, dacryocytes, blastes, anomalies morphologiques sur le frottis sanguin Mutation JAK2 V617F, Bcr-abl (recherchés sur le sang) VS-CRP Bilan martial Examens recommandés mais non obligatoires et à demander en fonction des premiers résultats : BOM Mutation MPLW515L/K (effectuée sur l échantillon prélevé pour recherche JAK2V617F) Myélogramme, coloration de Perls et caryotype si suspicion de MDS Culture des colonies érythroïdes endogènes Mesure du volume érythrocytaire total Echographie abdominale Bilan de thrombophilie : TP, TCA, fib, dosage des inhibiteurs de la coagulation (prot C/S, ATIII), mutations G 1691 A sur le gène du facteur V, G 20210 A sur le gène du facteur II (dites mutations V Leiden ou II Leiden), homocystéinémie, anticorps anticardiolipine. Si plaquettes > 1500 G/L : VWF : Ag, VWF : RCo ; FVIII. II. Stratégie thérapeutique 1. La mise en route d un traitement cytoréducteur visant à normaliser le chiffre plaquettaire s appuie sur les notions suivantes : Le risque de thrombose est augmenté chez les patients de plus de 60 ans ou ayant des antécédents de thrombose. Le taux de GB (>10 G/L) pourrait également être prédictif d un risque accru de thromboses A/V, alors que l implication de la présence de JAK2V617F n est pas tout à fait claire même si elle semble représenter un facteur de risque pour les accidents artériels. Les critères de risque thrombotique sont les suivants : 15

De plus un chiffre plaquettaire supérieur à 1500G/L augmente le risque d hémorragies et constitue une contre-indication relative aux antiagrégants plaquettaires. Ce chiffre classe également en haut risque. Les patients bénéficient d un traitement cytoréducteur par hydroxyurée qui diminue de façon significative la fréquence des thromboses. l hydroxyurée est supérieure à l anagrélide pour diminuer la fréquence des thromboses artérielles, des hémorragies et de l évolution vers la MF dans le groupe des patients à haut risque vasculaire. Cette différence concerne en premier lieu les TE JAK2V617+. L anagrelide est par contre plus efficace dans la prévention du risque de thrombose veineuse. L hydroxyurée reste le traitement cytoréducteur recommandé en 1ère ligne. L anagrélide chez les patients sans mutation de JAK2 et non leucocytaires ou l interféron alpha sont plus généralement proposés en 2ème ligne. Toutefois, les interférons recombinants alpha pégylés et l anagrélide peuvent représenter une alternative intéressante chez le sujet jeune. Pour les mêmes raisons que dans la MV, le pipobroman n est pas recommandé en première intention et sera réservé aux patients très âgés ou en échec des 3 autres traitements disponibles. L utilisation d un traitement cytoréducteur chez les patients ne présentant aucun des critères de fort risque vasculaire clinique, mais des facteurs de risque vasculaires biologiques, est encore discutée. Chez les patients ne présentant aucun des critères de fort risque vasculaire ni aucun critère biologique pouvant suggérer une majoration du risque vasculaire, l abstention de traitement cytoréducteur est une attitude souvent adoptée. Prise en charge de la grossesse (voir chapitre procréation). 2. La correction des facteurs de risque biologiques associés, l éradication des facteurs favorisant les thromboses : Les traitements spécifiques sont utilisés en cas de diabète, de dyslipidémie, d HTA ; l arrêt du tabac est vivement conseillé, les oestroprogestatifs et certains traitements hormonaux substitutifs de la ménopause sont contre-indiqués. Chez la femme jeune, la contraception peut être assurée par un progestatif microdosé ou un stérilet. Un traitement anticoagulant préventif doit être envisagé en cas de situation à risque de thrombose (alitement prolongé, voyage de longue durée, chirurgie, grossesse ), d autant plus que des anomalies de thrombophilie sont associées. Par analogie avec l effet préventif sur les thromboses artérielles démontré dans la polyglobulie de Vaquez, la prescription d un traitement antiagrégant plaquettaire (aspirine faibles doses) est souvent envisagée. 16

Prise en charge thérapeutique en fonction du risque CV *Essai PT1 : essai international randomisé (inclusions à Toulouse) Questions posées par le protocole : 1. Chez les patients de «faible risque» (âge < 40 ans), quelles sont les incidences des thromboses et des hémorragies majeures sous traitement par acétylsalicylate seul? 2. Chez les patients de «risque intermédiaire» (âge entre 40 et 59 ans), le traitement par hydroxyurée permet-il de diminuer les thromboses et les hémorragies majeures lorsqu il est associé à l acétylsalicylate? 3. Quel est l impact des modalités thérapeutiques sur la qualité de vie? Définition des groupes de risque dans cet essai : Faible risque : Age 18 et <40 ans et aucun critère de haut risque ( 60 ans, plq>1500 G/L, ATCD d ischémie ou de TVP/EP, érythromélalgies, hémorragie attribuée à la TE, HTA, diabète) 17

Risque intermédiaire: Age 40-59 ans et aucun critère de haut risque Schéma de l étude Faible risque : Aspirine (75mg/j) étude observationnelle Risque intermédiaire: Aspirine (75mg/j) vs Aspirine (75mg/j) + Hydroxyurée **Essai Cosmyd (Collaborative Study of Myeloproliferative Disorders) Essai thérapeutique de phase II-III randomisé adaptatif multicentrique comparant l interféron alpha-2a pégylé (Pegasys ) à l hydroxyurée (Hydrea ) chez les patients atteints de Polyglobulie de Vaquez et de Thrombocytémie Essentielle de haut risque avec mutation JAK2 V617F. Groupes coopérateurs GOELAMS et PV-Nord. Cet essai n est pas encore activé. III. La surveillance thérapeutique Elle repose sur la pratique régulière de l examen clinique (tous les 6 mois) et de bilans biologiques. Elle a plusieurs buts : 1. S assurer de l observance et de l efficacité des traitements éventuellement institués : traitement cytoréducteur par la pratique régulière des hémogrammes (cf chapitre MV). L objectif est de maintenir un taux de plaquettes < 400 G/L sans toxicité sur les autres lignées. 2. S assurer de l absence de résistance à ces traitements et de l absence d effets secondaires qui obligeraient à un relais vers les thérapeutiques de 2 ème ligne. Critères de non réponse ou d intolérance à l hydroxyurée : - > 600.000 PQ après 3 mois d'hu >= 2g/j (2,5 g/j si poids > 80 kgs) - > 400.000 PQ et GB < 2500 ou Hb < 10 g/dl quelle que soit la dose d hydroxyurée - toute dermatose, ulcères de jambe ou fièvre à l'hu 3. Dépister et tenter de prédire la survenue d évènements cliniques ou d anomalies biologiques qui pourraient majorer le risque vasculaire. 4. Préciser et tenter de prédire l évolution de l affection qui peut au cours du temps évoluer vers un autre syndrome myéloprolifératif, en particulier une myélofibrose ou se transformer en leucémie aiguë. Hémogrammes, analyses du frottis sanguin, seront ainsi pratiqués régulièrement et pourront guider le choix vers d autres examens plus spécialisés (BOM, CD34+ en cas de suspicion de myélofibrose ; myélogramme, coloration de Perls et caryotype en cas de suspicion de MDS/LAM). 18

IV- POLYGLOBULIE PRIMITIVE, THROMBOCYTEMIE ESSENTIELLE et PROCRÉATION A. Chez la femme Les recommandations pour la prise en charge de la grossesse au cours des SMP ont pour but d aider les thérapeutes mais ne peuvent avoir «force de loi», car établies sur la base d études rétrospectives, portant sur de courtes séries non exhaustives. Les recommandations pour la PV et la MF sont extrapolées des données acquises dans la TE, dont l âge de survenue explique un plus grand nombre de grossesses rapportées (respectivement autour de 20, 5 et 300), et aussi de pathologies voisines comme le syndrome des anti-phospholipides. 1- nature du risque a. complications obstétricales : fausse-couche précoce (30 % des cas soit 2 fois plus que dans la population générale), perte fœtale aux 2 ème et 3 ème trimestres (moins de 5% à 20% des cas), prématurité (10% des cas), hypotrophie fœtale, éclampsie, hématome rétro-placentaire b. complications maternelles : accidents thrombotiques et hémorragiques 2- objectifs thérapeutiques a. la normalisation des taux d Hb ou PQ semble un objectif raisonnable, même s il n y a pas de preuves de l intérêt de ramener la numération PQ à moins de 1.000.000 /mm3. Un argument pour la normalisation est représenté par la réduction du risque hémorragique par Willebrand acquis. b. la numération PQ et le taux d Hb diminuent spontanément durant la grossesse dans plus de la moitié des cas. c. le post-partum est une période de haut risque pour la mère, du fait en particulier d un rebond PQ. 3- suivi de la grossesse a. avant la conception si possible : recherche de thrombophilie b. pendant la grossesse : i. numération PQ mensuelle jusqu à la 24 ème semaine puis bihebdomadaire ii. suivi obstétrical en milieu spécialisé dans la prise en charge des grossesses à risque, avec échographies et doppler des artères utérines répétés c. à l accouchement : i. éviter la déshydratation ii. anesthésie péridurale déconseillée d. en post-partum i. allaitement maternel déconseillé en fonction du traitement nécessaire ii. numération PQ bi-hebdomadaire jusqu à 6 semaines 19

4- conduite du traitement a. cytoréduction : l HU est déconseillé bien que certaines grossesses aient pu être menées avec succès avec ce traitement. Les autres agents chimiothérapiques sont interdits, ainsi que l Anagrelide. Ces médicaments doivent être si possible arrêtés 6 mois avant la conception. Lorsqu une cytoréduction est nécessaire autour de la conception et/ou pendant la grossesse, l Interferon Alpha (IFN) est l agent de choix, de par une absence avérée de tératogénicité. Il est administré à la dose de 3.000.000 UI/j deux à trois jours /semaine. b. traitement anti-thrombotique. Il dépend des antécédents et facteurs de risque de thrombophilie. Dans la majorité des cas, il repose sur l Aspirine à faible dose, dont il a été montré que sa prescription systématique améliorait le pronostic obstétrical. L Aspirine est arrêtée au moins une semaine avant le terme et remplacée par une HBPM à dose prophylactique ou curative selon le contexte, poursuivie jusqu à 6 semaine du post-partum. Le port de bas de contention est également recommandé. L adjonction de vitamine C et E à visée anti-oxydante a pu être proposée. B. Chez l homme L information du patient sur l absence d infertilité mais le risque tératogène des cytostatiques est indispensable. Malgré la toxicité faible de l HU, il est recommandé de l interrompre au moins 6 mois avant la conception, ou même de proposer au nom du «principe de précaution» une auto-conservation de sperme avant ce traitement. L Anagrelide et l Interféron ne sont pas déconseillés. 20

V- LA MYELOFIBROSE PRIMITIVE Autrefois appelée splénomégalie myéloïde chronique, myélofibrose idiopathique ou myélofibrose avec métaplasie myéloïde, ce syndrome myéloprolifératif est actuellement appelé myélofibrose primitive (MFP) (nouvelle nomenclature). Les MF survenant pendant l évolution d une MV ou TE, sont appelées MF post-mv ou MF post-te, et les transformations aigues, phase blastique de MFP. Son incidence est de 3 à 7 nouveaux cas/million d habitants/an touchant essentiellement des sujets âgés (âge moyen au diagnostic entre 60 et 65 ans). Toutefois, 10% des patients ont moins de 45 ans. I. Bilan initial La maladie est parfois asymptomatique mais peut s accompagner d'une asthénie, d un syndrome anémique et de signes généraux fréquents (sueurs nocturnes, perte de poids, cachexie, fébricule). Le diagnostic est suspecté devant la découverte d une splénomégalie et/ou d anomalies de l hémogramme. Plus rarement, on peut retrouver des douleurs osseuses, thromboses et des manifestations de foyers d hématopoïèse extra-médullaire (poumon : HTAP, espace épidural: compression médullaire ; péricarde : tamponnade ; péritoine: ascite). La splénomégalie est la caractéristique prédominante, quasiment constante au diagnostic et de taille croissante avec l évolution, son absence persistante doit faire remettre en cause le diagnostic. Une échographie ou un scanner abdominal peuvent être utiles pour les formes infracliniques ou pour confirmer la splénomégalie, sa taille et son caractère homogène. L hépatomégalie est présente dans la moitié des cas, des adénopathies périphériques sont très rares et de volume modéré. L hémogramme est très évocateur avec des déformations caractéristiques des hématies (en larmes ou dacryocytes) et une érythromyélémie quasiment constante. L hyperleucocytose est habituellement modérée, le taux de plaquettes est variable. Il existe une anémie dans ¾ des cas. 21

Un taux d hémoglobine normal, voire élevé justifie la réalisation d une mesure isotopique du volume globulaire. Les LDH sont souvent très élevées. La numération des progéniteurs CD34+ circulants peut être utile dans les cas difficiles, une augmentation étant caractéristique de la maladie (mais non spécifique), un taux normal (inférieur à 10/µl) permettant quasiment d éliminer le diagnostic. La ponction médullaire est habituellement vouée à l échec en raison de la fibrose. La biopsie ostéo-médullaire est indispensable au diagnostic, montrant l association d une fibrose constante, d une prolifération mégacaryocytaire dystrophique et d une néoangiogénèse. La recherche de la mutation JAK2 V617 peut confirmer le diagnostic de syndrome myéloprolifératif. Elle est trouvée dans 50% des cas. La mutation de MPL515L/K est également présente dans 5% des cas. L analyse cytogénétique et moléculaire, rarement réalisable sur la moelle faute de possibilité d aspiration, est souvent fructueuse sur prélèvement sanguin. Elle répond à l exigence d éliminer le diagnostic de leucémie myéloïde chronique (absence de chromosome Philadelphie et de remaniement bcr-abl) et peut avoir un intérêt pronostique. Les critères diagnostic de l OMS (classification de 2008) sont les suivants : Critères majeurs : 1. Prolifération de mégacaryocytes avec atypies et fibrose réticulinique et/ou collagénique ou en l absence de fibrose réticulinique, les modifications des mégacaryocytes doivent être accompagnés d une augmentation de la cellularité, d une hyperplasie granuleuse et souvent d une diminution de l érythropoïèse (MFP préfibrotique) 2. Absence de critères OMS pour une LMC, MV, MDS ou autre pathologie myéloïde 3. Présence de la mutation de JAK2V617F ou autre marqueur de clonalité* ou pas d évidence pour une fibrose médullaire réactionnelle. Critères mineurs : 1. Erythromyélémie 2. Elévation des LDH 3. Anémie 4. Splénomégalie palpable Le diagnostic de MFP nécessite les 3 critères majeurs et 2 critères mineurs. * La mutation de MPL (W515L/K), 5% des MFP, ne fait pas partie des critères de l OMS mais peut être demandée si celle de JAK2V617F n est pas détectée (Dr Véronique De Mas, Pr Eric Delabesse, Laboratoire d Hématologie, CHU de Toulouse, Hôpital Purpan). 22

II. Evolution, Pronostic et Surveillance L évolution, chronique et insidieuse, est émaillée de complications souvent multi-factorielles. La médiane de survie est aux alentours de 4 à 5 ans, avec de grandes variations individuelles. L âge élevé et le caractère symptomatique de la maladie sont défavorables (médiane de survie autour de 12 ans pour les moins de 55 ans). L anémie est le paramètre pronostique majeur avec une limite à 10 g/dl d hémoglobine. Les valeurs extrêmes de la numération leucocytaire (inférieure à 4 ou supérieure à 30 G/L) sont péjoratives ainsi que les anomalies cytogénétiques. Le score pronostique le plus utilisé a été le score de Lille, établi de façon simple en fonction du taux d hémoglobine (< 10 contre > 10 g/dl), de la leucocytose (< 4 ou > 30.109 / l contre 4 à 30.109 /l) et du caryotype (pour les faibles risques). Toutefois, un nouveau score pronostique international (ASH 2008) devrait être de plus en plus utilisé dans le futur. Ce score est basé sur l âge, le taux d Hb, le taux de GB et le pourcentage de blastes sanguins (>65 ans; Hb<10g/dL; GB>25.10 9 /L; blastes sg>1%). Ils doivent donc figurer sur la fiche RCP : Faible risque: 0 facteur; 22% des patients; médiane de survie, 135 mois Int-1: 1 facteur; 29%; 95 mois Int-2: 2 facteurs; 28%; 48 mois Haut risque: 3 facteurs; 21%; 27 mois. JAK2V617F n a pas de valeur pronostique alors que les anomalies cytogénétiques ont un impact uniquement dans les groupes intermédiaires. Ces éléments sont importants pour les décisions thérapeutiques notamment l allogreffe chez les patients jeunes. La surveillance de la maladie est simple, essentiellement clinique (état général, splénomégalie) aidée de l hémogramme. Les critères de réponse au traitement ont été récemment définis (Barosi G, Blood 2005). Le bilan d une MFP devant apparaitre sur la fiche RCP doit comporter : Examen clinique : signes généraux, splénomégalie (taille et symptômes associés). Facteurs de risque cardio-vasculaires. Antécédents thrombotiques artériels ou veineux. Tout autre ATCD pouvant influencer la prise en charge thérapeutique ; ATCD familial d hémopathies Hémogramme complet, myélémie, érythromyélémie, dacryocytes, %blastes (+++), anomalies morphologiques sur le frottis sanguin BOM Mutation JAK2 V617F, Bcr-abl (recherchés sur le sang) Caryotype Myélogramme, coloration de Perls et caryotype si suspicion de MDS LDH VS-CRP Bilan martial Examens recommandés mais non obligatoires et à demander en fonction des premiers résultats : Mutation MPLW515L/K (effectuée sur l échantillon prélevé pour recherche JAK2V617F) Echographie abdominale + doppler 23

III. Prise en charge thérapeutique Actuellement, seules les formes symptomatiques doivent être traitées afin d améliorer la qualité de vie. Les formes asymptomatiques sont à surveiller. Aucune étude n a démontré à ce jour d amélioration de la survie par le traitement, en dehors de la greffe allogénique. Les décisions sont individuelles et très dépendantes de l expérience de chaque médecin en l absence de protocole établi. A. Traitements conventionnels Ils sont symptomatiques visant à contrôler la myéloprolifération et/ou à améliorer les cytopénies. Des transfusions sont habituellement nécessaires en cours d évolution, sans oublier la correction d éventuelles carences. 1. Traitement des cytopénies L androgénothérapie prolongée et notamment le danazol (à la dose de 600 à 800 mg/jour) peut améliorer les cytopénies (anémie dans 30% des cas, thrombopénie dans 50% des cas) avec une toxicité réduite et réversible et une efficacité lente (3 à 6 mois). Ce traitement est introduit en l absence d antécédents prostatique et après vérification du taux de PSA et reste contre indiqué en cas de tumeur androgéno-dépendante, de thrombose évolutive ou d antécédents de maladie thromboembolique, d insuffisance hépatique, rénale ou cardiaque sévère. Les érythropoïétines sont parfois efficaces sur l anémie (30 à 50% de réponse). Les facteurs prédictifs de réponse sont : EPO sérique < 125 mui/ml, absence de nécessité transfusionnelle, Hb > 8.5 g/dl. Une étude rétrospective récente a montré que les patients ayant été traités par Epo et Danatrol étaient plus à risque de transformation aiguë. Même si ces résultats restent à confirmer et ne démontrent pas formellement que ces deux produits augmentent le risque leucémogène (sélection des patients les plus à risque?), ils incitent à la prudence dans leur indication et durée d utilisation. La corticothérapie (à la dose initiale de 0.5 à 1mg/kilo/jour) est d efficacité plus rapide sur les cytopénies (30% des cas) mais s accompagne souvent d une cortico-dépendance nécessitant le maintien de petites doses ultérieures. Les corticoïdes peuvent également être utiles sur les signes généraux et en association avec du thalidomide. Le thalidomide à faible dose (50 mg/jour) est efficace sur les cytopénies dans 30 à 50 % des cas dans un délai rapide (moins de 3 mois) avec un effet limité voire délétère sur les signes de prolifération (rebond leucocytaire possible). Sa toxicité est réduite par l usage de faibles doses et l intérêt accru par l association notamment avec une corticothérapie à faible dose. Le Thalidomide peut être obtenu par la demande d une ATU, après échec des traitements de première intention (danatrol, corticoïdes, etc). Le schéma actuellement recommandé est : Thalidomide 50 mg/j + prednisone (0.5 mg/kg/j pdt un mois ; puis 0.25 un mois; puis 0.125 un mois) et thalidomide en entretien à 3 mois en cas de réponse et en fonction de la tolérance. 24

2. Traitement du syndrome tumoral L Hydroxyurée dont les doses sont à adapter aux cytopénies est indiqué en cas de splénomégalie volumineuse et/ou symptomatique, d hyperleucocytose (supérieure à 30 G/L) ou de thrombocytose. Le pipoproman, la mercaptopurine sont parfois utilisés en deuxième intention. La 2 cd-a ou leustatine (4 à 6 cycles mensuels) a été récemment utilisée avec une efficacité variable, mais parfois significative et durable (50% de réponse sur HSMG, anémie, leucocytose et thrombocytose). L interféron-alpha donne des résultats très variables sur le syndrome tumoral et rarement, après utilisation prolongée, sur l anémie, mais au prix d une tolérance très médiocre. La splénectomie est à envisager en cas de splénomégalie massive, symptomatique, accompagnée de cytopénies (hypersplénisme) nécessitant des transfusions massives, d hypertension portale symptomatique, après échec du traitement médical. La splénectomie permet dans la grande majorité des cas une amélioration symptomatique qui peut être durable (médiane, 12 mois). La morbidité post-opératoire (30%) reste importante, liée essentiellement à des complications thrombo-emboliques (thromboses des veines splénique, porte etc) justifiant l utilisation systématique d hydroxyurée et une anticoagulation préventive. Les saignements post-opératoires et les infections ne sont pas rares ainsi qu une thrombocytose réactionnelle (20%), une hépatomégalie rapidement progressive (10%) et un risque de transformation (10%). La mortalité péri-opératoire est d environ 10%. L indication de la splénectomie doit donc être soigneusement portée et le patient clairement informé du risque. Elle reste souvent indiquée avant allogreffe. La radiothérapie splénique à petites doses peut être utilisée lorsque la chirurgie est contreindiquée. Le bénéfice en terme de réduction splénique est transitoire (6 mois) et les cytopénies secondaires peuvent être profondes et prolongées, parfois fatales (10%). L irradiation de certains foyers d hématopoïèse ectopique est en général efficace (irradiation pulmonaire à faible dose en cas d HTAP ; irradiation spinale et autres sites d hématopoïèse extra-médullaire para-vertébraux ou autres). B. La greffe de moelle osseuse allogénique Une greffe allogénique peut être indiquée chez les patients de moins de 65 ans (conditionnements myélo-ablatifs ou d intensité réduite), avec un score pronostique intermédiaire ou élevé c'est-à-dire lorsque leur survie médiane estimée est inférieure à 4 ans. La décision est prise en RCP greffe (Dr Anne Huynh). C. Nouvelles molécules Les inhibiteurs de JAK2 sont en cours d évaluation mais nous n avons pas d essai thérapeutique prévu dans le service pour l année 2009. Le lénalidomide n est pas encore recommandé dans cette indication mais plusieurs études sont en cours et il est possible que ce médicament puisse être utilisé dans le futur à l image du Thalidomide. 25

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VI- AUTRES SYNDROMES MYÉLOPROLIFÉRATIFS La nouvelle classification OMS a modifié la terminologie des syndromes myéloprolifératifs chroniques en les regroupant sous le terme néoplasies myéloprolifératives (NMP). Leur caractéristique commune réside en une prolifération myéloïde clonale sans signe de dysérythropoïèse, de dysgranulopoïèse ou de monocytose. Cette catégorie inclue désormais les mastocytoses et isole les NMP avec éosinophilie clonale caractérisées sur le plan moléculaire et antérieurement classées avec les hyperéosinophilies essentielles/leucémies éosinophiles chroniques (HES/CEL). A. Bilan Le bilan d une NMP devant apparaitre sur la fiche RCP doit comporter : Examen clinique : signes généraux, splénomégalie, autre sd tumoral. ATCD de pathologies malignes Fratrie Hémogramme complet, myélémie, %blastes (+++) LDH, uricémie, urée, créatinine, électrophorèse des protides Myélogramme Caryotype BOM En cas d hyperéosinophilie* primitive (>1.5 G/L) Durée d hyperéosinophilie et atteinte d organe** BOM Tryptase sérique Clonalité T Immunophénotypage lymphocytaire : population T : CD3- CD4+ CD8- FIP1L1-PDFGRalpha En cas de mastocytose systémique Mutation de ckit * L avis de la RCP est sollicité après élimination des autres causes d hyperéosinophilie (réactionnelle, cancer, hémopathies, allergie, auto immunité, vascularites, parasitoses, médicaments) ** Selon les critères de Chusid, le SHE associe une HE massive (> 1,5 G/L), d origine inconnue évoluant depuis au moins 6 mois, à une infiltration tissulaire diffuse de PNE et des atteintes multiviscérales. 27