Les thérapies ciblées Dr Thierry Berghmans Service des Soins Intensifs et Urgences Oncologiques & Oncologie Thoracique Institut Jules Bordet Université Libre de Bruxelles
Déclaration de conflit d intérêt Investigateur études cliniques d Astra Zeneca, Roche et Pfizer
Anomalies moléculaires ciblables: essentiellement dans les adénocarcinomes
Un peu de physiopathologie Modern Pathol 2012: 347
Armour et al, Eur Respir Rev 2010
Médicaments actifs
1. Inhibiteurs de tyrosine kinase d EGFR 1 ère et 2 ème génération Gefitinib Erlotinib Icotinib (Chine) 3 ème génération AZD9291 (osimertinib) CO-1686 (rociletinib) HM61713 Afatinib Dacomitinib Neratinib
2. Translocations Fréquence ALK 2-5% Crizotinib Ceritinib Molécule avec autorisation EMA ou FDA ROS-1 0,9-3,7% Crizotinib (FDA) RET 0,6-2% Aucune Takeuchi et al, Nature Med 2012; Berghmans et al Lung Cancer: Targets and Therapy 2012
Résultats
1. EGFR
«Uncommon» mutations résistantes «Rare» mutations Mutations classiques «Uncommon» mutations sensibles
Maladies avancées: études randomisées en 1ère ligne comparant un ITK d EGFR à CT Maemondo, 2010 Inoue, 2013 RR p PFS p MST p Gefitinib 73,7% S 10,8m <0,001 27,7 m 0,48 CBDCA + Pac 30,7% 5,4m 26,6 m Mitsudomi, 2010 Gefitinib 62,1% <,001 9,2m <,0001 30,9m 0,21 CDDP + Doc 32,2% 6,3m Non atteint Rosell, 2012 Erlotinib 58 % S 9,7m <,0001 19,3 m 0,87 Zhou, 2011 Zhou, 2015 Meilleur taux de réponse Allongement significatif de la survie sans progression Aucun impact sur la survie Standard CT 15 % 5,2m 19,5 m Erlotinib 82 % S 13,1m <,0001 22,8m 0,27 Gem + CBDCA 36 % 4,6m 27,2m Wu 2015 Erlotinib 62,7% - 11m <,0001 26,3m 0,61 CDDP + Gem 33,6% 5,5m 25,5m RR p PFS p MST p Sequist, 2013 Afatinib 56% 0,001 11,1m 0,001 28,2m 0,39 CDDP-PEM 23% 6,9m 28,2m Wu, 2014 Afatinib 67% <0,001 11m <,0001 23,1m 0,61 CDDP-GEM 23% 5,6m 23,5m
Sensibilité différente aux ITK d EGFR de 1 ère génération? Maemondo, 2010 Inoue, 2013 PFS p MST p del19 11,5m 0,90 0,18 L858R 10,8m Mitsudomi, 2010 del19 9m 0,68 - L858R 9,6m - Rosell, 2012 del19 11m 0,07 - Zhou, 2011 Zhou, 2015 L858R 8,4m - del19 HR 0,13 (0,07 0,25) 0,054 HR 1,52 (0,91 2,52) 0.10 L858R HR 0,26 (0,14 0,49) HR 0,92 (0,55 1,54) 0.74 Wu 2015 del19 HR 0,20 (0,11-0,37) - HR 0,79 (0,48-1,30) - L858R HR 0,57 (0,31-1,05) HR 1,05 (0,60-1,84)
EGFR: comparaisons de molécules de 1 ère génération Randomized phase III study comparing gefitinib (G) with erlotinib (E) in patients (pts) with previously treated advanced lung adenocarcinoma (LA): WJOG 5108L megfr+ PFS : 10.1 vs 8.9 m (p=0.53) MST: 32.0 vs 26.6 m (p=0.11) Katakami et al. J Clin Oncol 2014; 32 (suppl 5; abstr 8041) Shi et al Lancet Oncol 2013
Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, openlabel, randomised controlled trial. P=0.0083 Adenocarcino ma of the lung Stage IIIb/IV EGFR mutation (Del19 and/or L858R) in the tumour tissue No prior treatment for advanced/me tastatic disease ECOG PS 0-1 afatinib 40 mg oral once daily until tumour progression gefitinib 250 mg once daily until tumour progression Median follow-up: 27.4 months Park et al, Lancet Oncol April 2016 on line
Estimated PFS probability Afatinib demonstrated a 27% reduction in relative risk of death or progression compared to gefitinib Progression-free survival by independent review (primary endpoint) 1.0 0.8 Afatinib (n=160) Gefitinib (n=159) Hazard ratio 0.73 Median (months) 11.0 10.9 0.6 0.4 27% vs 15% 18% vs 8% (95% CI, 0.57-0.95) P=0.0165 0.2 0.0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 Time of progression free survival (months) Patients twice as likely to be alive and progression free at 2 years with afatinib vs gefitinib (18% vs 8%, respectively) Park et al, Lancet Oncol April 2016 on line
Afatinib PFS benefit consistent across subgroups, including EGFR mutation type Total 319 0.732 (0.566, 0.947) EGFR mutation L858R 133 0.708 (0.475, 1.055) Del19 186 0.764 (0.549, 1.063) Brain métastasés Absent 268 0.739 (0.560, 0.976) Present 51 0.764(0.405, 1.439) Baseline ECOG score Gender 0 98 0.892 (0.542, 1.469) 1 221 0.705 (0.524, 0.948) Maie 122 0.876 (0.585, 1.312) Female 197 0.653 (0.469, 0.910) Age group Race Progression-free survival by independent review (primary endpoint) prespecified subgroups <65 years 177 0.681 (0.479, 0.968) >65 years 142 0.845 (0.585, 1.221) Non-Asian 137 0.717 (0.487, 1.056) Asian 182 0.756 (0.539, 1.060) Smoking hïstory Factors Number of patients Hazard ratio (95% Cl) Never smoked 212 0.801 (0.584, 1.097) <15 pack years + stopped >1 year before 40 1.094 (0.559, 2.140) Other current or ex-smokers 67 0.477 (0.270, 0.845) 1/16 Favours afatinib 1/4 1 4 16 Favours gefitinib Park et al, Lancet Oncol April 2016 on line
2 ème génération? PFS p MST p Sequist, 2013 del19 HR 0,28 (0,18-0,44) 0,01 HR 0,54 (0,36 0,79) 0,0015 L858R HR 0,73 (0,46-1,17) HR 1,30 (0,80 2,11) 0,29 Wu, 2014 del19 HR 0,20 (0,13 0,33) - HR 0,64 (0,44 0,94) 0,023 L858R HR 0,32 (0,19 0,52) HR 1,22 (0,81 1,83) 0,34 Del 19 L858R Yang et al, Lancet Oncol 2015
Impact du traitement de rattrapage? Afatinib??? Yang et al, Lancet Oncol 2015
Proposition pour traitement en routine Del 19 «Fit» patient: afatinib (cfr Lux Lung 3 et 6) «Unfit» patient: afatinib?? 1 ère génération L858R: 1 ère ou 2 ème génération Lung Cancer 2015
Arrieta et al, Lung Cancer 2015
Yang et al, Lancet Oncol 2015
2. Translocation ALK
Crizotinib Kwak, NEJM 2010 Référence Ligne N patients Phase RR Camidge, 2012 Kim, 2012 Tout 143 crizotinib naîfs 1ère ligne Rattrapage (2->3 lignes) Rattrapage 803 crizotinib naîfs 261 population mature I 60,8% 63,6% 58,7-64,5% II 46% 60%
Shaw et al. NEJM 2013
Solomon et al, NEJM 2014
En routine Crizotinib outcome and post-progression management in ALK+ NSCLC: IFCT-1302 CLINALK On behalf of the French Cooperative Thoracic Intergroup Progression-free Survival Events, n (%) 262 (82.4) Median (mo) 6.9 95%CI 5.7-8.6 Overall Survival Events, n (%) 168 (52.8) Median (mo) 18.7 95%CI 15.2-22.5 Objective response with RECIST in evaluable patients (n=253) ORR, % (95% CI) 51.0 (44.8-57.1) Complete response, % 1 (0.4) Partial response, % 128 (50.6) Stable disease, % 66 (26.1) Progressive disease, % 58 (22.9) With courtesy of M Duruisseaux et al and the IFCT, abstract 1355 WCLC 2015
Nouveaux inhibiteurs Iacono et al, Lung Cancer 2015
N RR 114 57% Crizotinib-naïve 34 56% Crizotinib pre-treated 80 62% ALEX: phase III Alectinib vs crizotinib (EudraCT 2013-004133-33, NCT02075840) Shaw et al, NEJM 2014 Viala et al, Bull Cancer Paris 2015
3. ROS-1
Une histoire à succès qui se répète Shaw et al NEJM 2014.
Mazières et al, J Clin Oncol 2015
Excellente activité en termes de taux de réponse et de survie sans progression Impact sur la survie limité ou absent si on compare à la chimiothérapie mais traitements croisés (cross-over) Evolution ultime RESISTANCES
EGFR By-pass pathways HER2 ampl BRAF mut HGF ampl Seconde mutation Altérations phénotypiques EMT Sequist et al, Sci Transl Med 2011; Maione et al, Ther Adv Med Oncol 2015
ALK Doebele et al, Clin Cancer Res 2012
Quel traitement à la progression? Combiner TKI et chimiothérapie Re-challenge après chimiothérapie Poursuivre au-delà de la progression Traiter localement si oligo-progression et poursuivre le TKI Changer de TKI Ne pas oublier la chimiothérapie qui a montré son activité dans ce groupe de patients Tan et al, Lancet Oncol 2015; Sequist, Sci Trans Med 2011
Tan et al, Lancet Oncol 2015; Sequist, Sci Trans Med 2011
Poursuivre au-delà de la progression
Poursuivre au-delà de la progression? ALK+ sous crizotinib (n=38) et EGFR-MT sous erlotinib (n=27) Maladie oligoprogressive 25/51 (49%) pts traitement local (15 ALK+, 10 EGF+; 24 avec radiothérapie, 1 par chirurgie) Weickhardt et al J Thorac Oncol 2012
Changer d ITK en ciblant une anomalie moléculaire supplémentaire: T790M Janne et al, NEJM 2015 Sequist et al, NEJM 2015
Tan et al, Lancet Oncol 2015; Yu et al Clin Cancer Res 2014
ROS-1 n échappe pas à la règle Plos One 2013
Conclusions Actuellement, les anomalies moléculaires ciblables restent des événements peu fréquents et intéressant essentiellement les adénocarcinomes Des thérapies ciblées efficaces mais coûteuses sont disponibles pour EGFR, ALK et ROS-1 La résistance est la règle. Il faut essayer de rebiopsier car l efficacité du traitement de rattrapage peut dépendre du mécanisme sous-jacent à la résistance
Principe d action des ITK Linardou H et al. (2009) Somatic EGFR mutations and efficacy of tyrosine kinase inhibitors in NSCLC Nat Rev Clin Oncol doi:10.1038/nrclinonc.2009.62