Premier document international pour la définition de la sensibilité au gluten (Gluten Sensitivity)

Premier document international pour la définition de la sensibilité au gluten (Gluten Sensitivity) Conférence de consensus sur l'intolérance au gluten, Londres 11/12 février 2011 Professeur Alessio Fasano, M.D., Professor of Pediatrics, Medicine and Physiology, Director, Mucosal Biology Research Center University of Maryland School of Medicine Professeur Carlo Catassi, Department of Pediatrics, Università Politecnica delle Marche, Co-Director, Center for Celiac Research, University of Maryland School of Medicine, Baltimore MD Dr Anna Sapone, «Magrassi-Lanzara» Department of Clinical and Experimental Internal Medicine Gastroenterology c/o Digestive Endoscopy Service, Naples, Italie Professeur David S. Sanders, Consultant Gastroenterologist, Royal Hallamshire Hospital & University of Sheffield, RU Professeur Carolina Ciacci Professor, University of Salerno, Head of the Coordination Centre for Adult Coeliac Disease of the Region of Campania, Italie Dr. Michael Schumann, Charité Clinic of Gastroenterology, rheumatology and infectious diseases, Benjamin Franklin Campus, Berlin, Allemagne Professeur Umberto Volta, «Sant Orsola Malpighi» Hospital of Bologna, President of the Scientific Committee of the National Italian Coeliac Association, Italie Professeur Peter Green, Clinical Medicine at Columbia University New York, Celiac Disease Center, USA Professeur Julio Cesar Bai, Department of Medicine, Hospital de Gastroenterology Dr. Carlos Bonorino Udaondo, Buenos Aires, Argentine Docteur Katri Kaukinen, Head Gastroenterologist, Coeliac disease researcher at the University of Tampere, Finlande Professeur Danilo Villalta, Pordenone Hospital, Head of Allergology and Clinical Immunology Clinic, Italie Professeur Kamram Rostami, MD, PhD., Clinical Lecturer, School of Medicine, University Hospital Birmingham, RU Dr. Jernej Dolinsek, Paediatric Gastroenterologist, University Medical Centre Maribor, Slovénie

Professeur Marios Hadjivassiliou, Consultant Neurologist, Sheffield Hallamshire Hospital, RU TROUBLES RATTACHÉS AU GLUTEN Classification : Réaction auto-immune au gluten : maladie cœliaque, ataxie au gluten, dermatite herpétiforme Réaction au gluten induite par les IgE : allergie au blé Réaction au gluten lorsque la maladie cœliaque et l'allergie au blé sont exclues : sensibilité au gluten (évent. mécanisme immunitaire congénital)

LA MALADIE COELIAQUE (Présidence : Carlo Catassi) Durée entre l'exposition au gluten et le déclenchement de la maladie : varie entre quelques semaines et des années. Chez certaines personnes, la maladie cœliaque se déclare à soixante ou soixante-dix ans, des dizaines d'années après la première exposition au gluten. Nous distinguons trois catégories de manifestations cliniques de la maladie cœliaque (et non plus seulement typiques et atypiques) : 1) Maladie cœliaque symptomatique : Par définition, les symptômes apparaissent toujours, et trois des quatre critères suivants doivent en outre être remplis : a. Test sérologique positif aux auto-anticorps (TTG et/ou EMA) +/- AGA désaminés (anticorps antigliadine) b. HLA compatible avec CD (DQ2 et/ou DQ8) ; c. La biopsie intestinale indique une entéropathie CD (Marsh II) ; d. Disparition des symptômes après respect d'une alimentation sans gluten 2) Subclinique : Pas de symptômes, toutefois sérologie et biopsie positives. 3) Potentielle : Sérologie positive mais biopsie normale ; les symptômes apparaissent quelquefois La maladie cœliaque dure toute la vie ; ce n'est pas certain pour les autres troubles dus au blé Dommages intestinaux chez les personnes génétiquement disposées (DQ2/8 et la moitié des DQ2 représentent 99% des malades cœliaques) Dommages dus à l'ingestion de céréales contenant du gluten Pathophysiologie connue (réponse immunitaire congénitale + adaptative) Epidémiologie connue (concerne ~1% avec différents pourcentage de pays à pays) Fréquent chez les membres de la famille, comorbidité, autres troubles génétiques La fréquence de la maladie cœliaque augmente Les critères de diagnostic sont en constante évolution, mais bien définis Caméléon clinique

Classification de la maladie cœliaque : symptomatique (+ symptômes ; + sérologie ; + biopsie) subclinique (- symptômes ; + sérologie ; + biopsie) potentielle (-/+ symptômes ; + sérologie ; - biopsie) Grâce au développement de nouvelles méthodes de diagnostic, la détermination de plusieurs formes de la maladie cœliaque est possible Divers niveaux de l'entéropathie CD selon Marsh sont différenciés Aujourd'hui, plusieurs tests sérologiques sont disponibles pour un diagnostic de la maladie cœliaque Il existe des algorithmes de diagnostic Les valeurs des tests sérologiques TTG peuvent faire la différence (taux d'anticorps élevé avec forte valeur PPV) De nouveaux critères de diagnostic ont été élaborés (4 critères principaux sur 5 doivent être remplis (voir Étude de Catassi et Fasano, Am J Med 2010)

ALLERGIE AU BLÉ (Présidence : Danilo Villalta) Durée entre l'exposition au gluten et le déclenchement de la maladie : de quelques minutes à des heures Classification de l'allergie au blé: Allergie des voies respiratoires (principalement chez les adultes) : o Asthme du boulanger o Rhinite Allergie alimentaire (principalement chez les enfants) : o Symptômes gastro-intestinaux (peuvent être confondus avec la maladie cœliaque) o Urticaire/Angio-œdème o Obstruction bronchique o Aggravation d'une dermatite atopique Anaphylaxie au blé induite par l'effort (WDEIA) (principalement chez les adultes) Urticaire de contact Autres commentaires : La fréquence de l'allergie au blé régresse avec l'âge (peak @1yr) Réaction croisée avec d'autres pollens de graminées et autres allergènes alimentaires Fréquence totale : 0,4 à 1% des enfants ; nettement plus rare chez les adultes, de telle sorte que l'incidence dans la population totale est inférieure à 0,4% Les antigènes les plus importants sont les protéines de gluten ; toutefois la majorité des malades cœliaques réagit au minimum à 4 AG Chez les enfants, les α,β,γ sont les protéines de gluten antigènes les plus fréquemment concernées Chez les adultes, la ω est la protéine de gluten antigène la plus fréquente Réactions croisées IgE avec sécaline et hordéine

Diagnostic Tests cutanés (prick-tests) Dosages IgE in-vitro (p. ex. RAST) Patch-test d'atopie Spiromètrie Asthme du boulanger Spiromètrie Test d'effort pulmonaire spécial (rarement nécessaire) Allergie alimentaire Régime d'éviction Test alimentaire en double aveugle, contrôlé contre placebo Libération d'histamine/test d'activation basophile Les tests cutanés et les dosages IgE avec extraits d'allergènes ne doivent plus être utilisés dans le diagnostic. Au sens de la spécificité, un jeu d'au moins 4 allergènes purifiés différents est nécessaire. Le meilleur commencement réside aujourd'hui dans le diagnostic moléculaire de l'allergie (également CRD ou Component Resolved Diagnosis / diagnostic basé sur composants) Les marqueurs biologiques semblent extrêmement sensibles, car il s'agit là généralement d'un trouble induit par les IgE. La spécificité est douteuse, car lorsqu'on ne dispose que d'un seul antigène, il peut se produire des réactions croisées avec des pollens de graminées, alors qu'avec un antigène multiple (quatre à cinq), la spécificité augmente. La sensibilité est effectivement peu élevée : ++ La sensibilité n'est pas très élevée : +

Sensibilité au gluten (Gluten Sensitivity - GS) (Présidence : Anna Sapone) Durée entre l'exposition au gluten et le déclenchement de la maladie : de quelques heures à quelques jours Les céréales contenant du gluten sont devenues de plus en plus complexes avec le temps Avec les années, le taux de gluten a augmenté dans le blé et les autres variétés de céréales Le gluten est une protéine complexe, principalement composée de gliadines et de gluténines Du fait de leur composition, ces protéines ne peuvent pas être complètement digérées dans leurs composants d'acides aminés, raison pour laquelle les épitopes peptidiques peuvent développer leur activité immunogène durant une longue période Avec le temps, la consommation de produits sans gluten a augmenté et dépasse aujourd'hui celle des produits avec faible teneur en matières grasses et en glucides Deux grandes catégories de consommateurs de produits sans gluten o o en raison d'exigences non médicales en raison d'exigences médicales Allergie au blé Sensibilité au gluten (Gluten Sensitivity) Maladie cœliaque Définition de la sensibilité au gluten (Gluten Sensitivity) Réaction au gluten dans laquelle aussi bien les mécanismes allergiques que les mécanismes autoimmunes ont pu être exclus (diagnostic sur la base de critères d'exclusion) Une allergie au blé a déjà été exclue (Anti-IgE-Ab négatif) Une maladie cœliaque a déjà été exclue en raison de l'absence d'anticorps (Anti-TTG/EMA/ négatif et exclusion d'un déficit en IgA). La possibilité de décision entre la maladie cœliaque et la sensibilité au gluten grâce aux AGA désaminés doit continuer à faire l'objet d'études cliniques. non HLA-restreint

Biopsie intestinale normale (pas d'atrophie villositaire) Présence possible de sérum AGA IgA et/ou IgG (AGA de la première génération) Preuve en double aveugle d'une réaction au régime sans gluten Pathogenèse : Déclenchée par l'ingestion de gluten. Toutefois, il n'est pas exclu que des substances, autres que le gluten, impliquées dans la pathogenèse de la sensibilité au gluten jouent un rôle. Elles doivent faire l'objet d'analyses. Possibilité d'origine immune Possibilité d'implication d'immunité congénitale IEL (de type α β) en légère augmentation, les valeurs sont situées entre les patients témoins et les patients malades cœliaques À la différence de la maladie cœliaque, l'il-17 (marqueur de la réaction auto-immune) n'est pas concerné Réflexions sur la sensibilité au gluten : Elle se manifeste immédiatement, les personnes peuvent souffrir de maux de tête jusqu'à ce qu'ils renoncent au gluten dans leur alimentation Symptômes gastro-intestinaux (semblables au syndrome de l'intestin irritable - IBS) Les maux de ventre semblent intervenir plus fréquemment Modification du comportement (états d'anxiété et dépressions) Symptômes variables, ce qui signifie que chaque tissu ou chaque organe peut être touché Aucun marqueur biologique pour un dépistage. L'antigliadine est sans équivoque le meilleur choix La pathogenèse est immune, nous ne savons rien du rôle de l'immunité congénitale L'ataxie est volontairement exclue, car elle est auto-immune et la seule différence entre la maladie cœliaque et l'ataxie réside dans le fait que la maladie cœliaque à un organe cible primaire (l'intestin) alors que l'ataxie commence dans l'intestin mais que l'organe primaire touché est le système nerveux.

Pour conclure : Un diagnostic différentiel à l'aide des symptômes est difficile en raison des multiples chevauchements entre la sensibilité au gluten et la maladie cœliaque. Peut-être constate-t-on moins de chevauchements entre l'allergie au blé et la maladie cœliaque ainsi qu'entre l'allergie au blé et la sensibilité au gluten. Il est donc difficile d'établir un diagnostic différentiel en fonction des symptômes. Maladie cœliaque Sensibilité au gluten Allergie au blé Diagnostic différentiel avec marqueurs biologiques : Nous pouvons déterminer les caractéristiques spécifiques d'une allergie au blé. Le chevauchement minimal entre la maladie cœliaque et la sensibilité au gluten concerne les anticorps antigliadine. Les marqueurs biologiques sont du moins adaptés à un diagnostic différentiel afin de différencier les trois formes relatives à l'allergie au blé, et ils sont également adaptés aux auto-anticorps, car ceux-ci n'existent pas dans la sensibilité au gluten, sinon nous ne parlerions pas de sensibilité au gluten. Maladie cœliaque Sensibilité au gluten Allergie au blé?

Gluten et système nerveux : ataxie, schizophrénie et autisme (Présidence : Marios Hadjivassiliou) Ataxie (réactions auto-immunes au gluten) Situation actuelle La fréquence de l'apparition de réactions auto-immunes au gluten lors de troubles neurologiques de cause inconnue est accrue (57%) par rapport à la population générale (12%). Fréquence de la maladie cœliaque sous troubles neurologiques de cause inconnue : 16% 466 patients (entre parenthèses le nombre de cas d'entéropathies) Ataxie : 207 (79) Neuropathie périphérique : 178 (48) Encéphalopathie : 69(39) Myopathie : 18(10) Myélopathie : 6(2) Syndrome de l'homme raide (SHR) : 7(2) Chorée de Huntington (fréquente avec l'ataxie 3(2) Neuromyotonie 1(1) Épilepsie et plaques occipitales : 1(0) Sensibilité au gluten sans entéropathie et dysfonctionnements neurologiques : Mise en évidence épidémiologique Surreprésentation des DQ2 (70%) Présence de marqueurs (dépôts IgA par rapport aux transglutaminases dans l'intestin) Détermination de TTG6 TTG2 IgA+ 80% GA avec entéropathie, 5% sans entéropathie (90% pour la maladie cœliaque)

TTG6 IgA+ 40% GA avec entéropathie, 47% sans entéropathie (47% pour la maladie cœliaque) TTG6 IgG+ 53% GA avec entéropathie, 32% sans entéropathie (14% pour la maladie cœliaque) Le gène TGM6 est associé depuis peu de temps avec l'ataxie neurologique (Wang et al. 2010) Schizophrénie (peut faire partie du spectre de la sensibilité au gluten) Apparition accrue des anticorps antigliadines IgA en cas de schizophrénie (23,1%) par rapport aux 3,1% dans la population générale Pas de risque accru de schizophrénie parmi les malades cœliaques Rôle du cervelet dans la schizophrénie Essai de régime sans gluten avec résultats controversés Autisme (peut faire partie du spectre de la sensibilité au gluten) Certaines indications (non cohérentes) sur une relation entre les troubles du spectre autistique (TSA) et les maladies gastro-intestinales Leaky gut syndrome o De Magistris et al. ont mis en évidence un pourcentage plus élevé de patients avec forte perméabilité (37%) que dans le groupe de contrôle (4,8%). Le régime sans gluten (RSG) a entraîné une amélioration du leaky gut L'incidence du symptôme d'intolérance gastro-intestinale chez les enfants avec troubles du spectre autistique (TSA) est supérieure (33,9%) à celle du groupe de contrôle (17,6%) Les marqueurs biologiques pour la maladie cœliaque et la sensibilité au gluten fournissent des résultats controversés o Une étude n'a montré aucune différence avec la population générale que sur 33 patients o Une autre étude a montré des valeurs élevées pour les anticorps antigliadines IgA (36%) et les IgG (42% par rapport au groupe de contrôle (14% et 16%) o EMA et TTG non positifs Traitement : La «Cochrane Database Systematic Review» de Millward et al. (2008) n'a pas montré de données univoques et concluantes sur les avantages d'une implémentation du régime sans gluten (RSG). Toutefois, aucune stratification de la population n'a été réalisée.

Réponses aux 9 questions ouvertes Question 1 : Quelle est la meilleure définition de la sensibilité au gluten? Cas de réactions au gluten : dans lesquels une allergie au blé est exclue dans lesquels une maladie cœliaque est exclue (résultat auto-immune sérologique négatif, déficience IgA exclue) qui ne sont pas HLA DQ2/8-restreint dans lesquels l'histologie est largement dans la norme (Marsh 0-1, pas d'atrophie villositaire) avec apparition possible de sérum anticorps antigliadines IgA et/ou IgG (première génération) qui réagissent à un régime sans gluten La réaction au régime sans gluten est un point très important, surtout pour délimiter l'effet placebo. Il doit être possible de prouver que les symptômes disparaissent lors d'un régime sans gluten. Cependant, une étude en double aveugle avec contrôle placebo est nécessaire. On n'attend pas du régime qu'il fasse disparaître les anticorps, car les anticorps antigliadines peuvent rester pendant longtemps. Question 2 : Quel est l'état de nos connaissances sur la sensibilité au gluten et que nous manquet-il encore? CE QUE NOUS SAVONS CE QUE NOUS NE SAVONS PAS ENCORE Intolérance répandue Composant toxique du gluten? Quel est le composant toxique du gluten? Relation avec le système immunitaire (p. ex. Composants génétiques? implication de l'il-8) et perméabilité intestinale Réagit au régime sans gluten Valeur seuil? Effets sur les troubles du comportement Durable? (anxiété, dépression) Fréquence chez les enfants? Marqueurs biologiques (y compris d AGA)? Cliniquement variable Associé à des dysfonctionnements d'absorption? Associé à une maladie auto-immune? Pronostic? Autre traitement que l'alimentation sans gluten?

Question 3 : Quels sont les marqueurs adaptés au diagnostic des trois troubles? Allergie au blé Tests cutanés (prick-tests) : Détermination first-line Component Resolved Diagnosis (CRD) pour la détermination des IgE (RAST), testé avec microéchantillons ou dosage traditionnel. Maladie cœliaque ttg, anticorps anti-endomysium, IgA total, antigliadine désaminé Biopsie Dépôts IgA dans la lamina propria de l'intestin Sensibilité au gluten Anticorps antigliadine de la première génération (faibles sensibilité et spécificité). La fréquence des anticorps antigliadines désaminés dans les cas de sensibilité au gluten doit être déterminée, bien que la présence d'anticorps désaminés permette d'en déduire une insulte auto-immune. Question 4 : Comment distingue-t-on une véritable sensibilité au gluten de l'effet placebo d'une alimentation sans gluten? Le test de charge en double aveugle avec contrôle placebo est actuellement la seule méthode pour différencier une véritable sensibilité au gluten de l'effet placebo. Toutefois, la réflexion sur la durée des symptômes joue ici un rôle, car un effet placebo n'a pas une longue durée. Pour ce qui concerne la surcharge au gluten, la dose quotidienne de gluten devrait être de 5 à 10 g en plus de l'alimentation sans gluten (p. ex. un muffin). Le respect du régime doit être contrôlé durant le test de charge. L'évaluation du test de charge doit être réalisée au plus tard après 4 semaines. Les symptômes doivent être évalués à l'aide d'échelles spécifiques et quantitatives telles que le questionnaire EQ5D pour la fatigue ou le questionnaire ESGI (Échelle symptomatique gastro-intestinale) pour les troubles intestinaux. Question 5 : Comment distingue-t-on une sensibilité au gluten d'une allergie au blé? Cette différenciation s'effectue en déterminant le sérum spécifique IgE. Toutefois, des chevauchements peuvent apparaître avec quelques manifestations cliniques (éruptions cutanées et maux de ventre, pas de diarrhée). Le temps de latence après l'ingestion de gluten peut constituer une aide utile : il est plus court pour l'allergie au blé (de quelques minutes à des heures) que pour la sensibilité au gluten (de quelques heures à quelques jours), quelques chevauchements pouvant également intervenir.

Question 6 : Comment agir avec les «zones grises» de la sensibilité au gluten? Pour ce qui concerne les zones grises, nous avons besoin d'autres études pour, le cas échéant, clarifier la relation entre l'ingestion de gluten et certains troubles neurologiques/psychiatriques comme la schizophrénie et l'autisme. Une autre question concerne le rôle des anticorps antigliadines qui ont été constatés chez un fort pourcentage de patients cœliaques, mais également dans des échantillons de la population générale. Des études finlandaises réalisées sur des personnes âgées ont montré que 20 pour cent d'entre elles avaient une réaction positive aux antigliadines (IgG et IgA). Une valeur positive de la gliadine a été fréquemment associée à des dépressions, à l'arthrite rhumatoïde, l'ostéopénie et l'ostéoporose. Trois ans plus tard, la valeur positive était généralement encore présente (81% sont restés positifs aux antigliadines). 30% de ces personnes étaient HLA-DQ2/DQ8 positives, tout comme dans la population générale. Il est intéressant de noter que les personnes qui étaient durablement positives aux antigliadines présentaient dans leur histoire plus de symptômes d'intolérance gastro-intestinale. 40% présentaient une inflammation (Marsh 1). Ce document n'a pas été publié. Des zones grises ont également été constatées pour la maladie cœliaque, p. ex. chez des patients avec ttg positif et biopsie négative ou chez des personnes avec anticorps ttg isolés à faible titre, ou encore les personnes avec une duodénite lymphocytaire (Marsh 1) Question 7 : Quel est le rôle du «Syndrome de l'intestin irritable» dans les troubles induits par le gluten? La fréquence de la maladie cœliaque chez les patients avec des symptômes identiques à ceux du «Syndrome de l'intestin irritable» est élevée. Sanders et al. ont recruté 300 patients répandant aux critères du «Syndrome de l'intestin irritable». Les anticorps antigliadines et les anticorps antiendomysium ont été testés chez ces personnes La fréquence des anticorps antigliadines dans le groupe «Syndrome de l'intestin irritable» était plus élevée. Cette étude a également été conduite dans le cadre du traitement primaire de la population générale n=1.200). 140 des personnes testées étaient positives aux anticorps antigliadines (12%). La fréquence de la maladie cœliaque chez les personnes qui remplissaient les critères Rome II était d'environ 3,3 %. Une autre étude irlandaise tend à accréditer que le «Syndrome de l'intestin irritable» apparaît également très souvent chez les personnes cœliaques lorsqu'elles respectent un régime sans gluten. En résumé : Pour le «Syndrome de l'intestin irritable» : Il existe une fréquence élevée d'une positivité aux anticorps antigliadines isolée (30% selon les données de certains auteurs) et de la maladie cœliaque par rapport à la population générale. Comme le «Syndrome de l'intestin irritable» (Irritable Bowel Syndrome - IBS) est fréquent dans la population générale; il pourrait être associé par erreur à la maladie cœliaque, auquel cas les douleurs du «Syndrome de l'intestin irritable» pourraient ne pas s'améliorer au début du régime sans gluten. Il reste pourtant à éclairer si le «Syndrome de l'intestin irritable» se manifeste plus fréquemment chez les personnes avec une maladie cœliaque traitée que dans la population générale.

Question 8 : Quel algorithme est le mieux adapté à la différenciation des trois troubles induits par le gluten? RICHTIGE GRAFIK EINFÜGEN! Question 9 : Que doit-il encore se passer pour combler les lacunes dans les connaissances relatives à la sensibilité au gluten (ordre de priorité)? Les domaines suivants doivent encore être traités et clarifiés en relation avec la sensibilité au gluten

1) Définition 2) Marqueurs biologiques 3) Pathogenèse Facteurs de risques Épidémiologie Prévalence 4) Algorithmes (diagnostic) 5) Prise de conscience et formation 6) Valeurs seuil (quantité de gluten déclenchant les symptômes de la sensibilité au gluten) 7) Histoire naturelle (durée, traitement) Pronostic