Syndrome de l intestin irritable : données physiopathologiques

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1 Syndrome de l intestin irritable : données physiopathologiques

2 Mécanismes Périphériques Mécanismes Centraux Trouble de la motricité Symptômes SII Facteurs psycho-sociaux stress, dépression, anxiété abus sexuels Anomalie dans le contrôle de la douleur Micro-inflammation/ Perméabilité intestinale Hypersensibilité viscérale Flore alimentation

3 Rôle du système immunataire Le SII est une maladie inflammatoire! SII- PI ou post- infec<eux Appari<on d un SII de novo après un épisode infec<eux diges<f aigu

4 SII post- infec.eux les faits Défini.on : appari.on de novo de symptômes SII après un épisode infec.eux diges.f aigu Rome I, II ou III Délai d appari.on : 6 à 12 mois Forme clinique 66 % : diarrhée prédominante (Rome II) Évolu.on à 6 ans : iden.que avec SII 50 % symptoma.que % de sujets avec SII Prévalence : 5-30 % Patients Controles Halvorson HA et al, Am J Gastro 2006 Neal KR et al,gut 2002

5 Facteurs de risque : Liés aux germes Campylobacter : 1/10 Shigelle : 1/10 Salmonelle : 1/100 E Coli O157H7 Amibiases Gastro- entérites virales (norovirus) : Oui à 3 mois, Non à 6 mois Infec.ons non diges.ves? Diver.culites Liés à l hote Durée > 5 jours Sexe féminin Hypochondrie Événement de vie néga.f dans les 3 mois précédant Anxiété dépression Tabac Age jeune RR 5,3 3,4 2,0 2,0 1,6 4,8 Spiller RC, Gastroenterology 2003, Mc Keown ES et al, Neurogastroenterol Motil 2006 Marshall Gastroentterology 2007, Marshall, Clin Gastroenterol Hepatol, 2007 Cohen E Clin Gastroenterol Hepatol 2013

6 Troubles de la motricité et de la sensibilité Gwee KA et al, Gut 1999

7 Explora.ons standards : Bilan biologique : Normal, pas de syndrome inflammatoire Marqueurs fécaux de l inflamma.on : calprotec.ne : résultats discordants Bilan morphologique : Endoscopies : normales Biopsies «standards» : normales! Rien ne diffère un pa.ent aeeint de SII- PI d un pa.ent SII habituel

8 Données histologiques (1) Infiltra.on mastocytaire Augmenta.on des mastocytes : Jéjunum Iléon Colon Sujet sain SII Guilarte et al Gut 2007 Weston et al, Dig Dis Sci 1993 Barbara Gastroenterology 2004

9 SII- PI et ac.va.on mastocytes Barbara G et al, Gastroenterology 2006

10 Rôle d une inflammation du côlon? Etat inflammatoire à minima: - Lymphocytes T dans la lamina propria du côlon - mastocytes (proche des neurones afférents ) - cellules entérochromaffines (5-hydroxytryptophane) - Taux de cytokines dans le sang, dans la muqueuse colique Sujet sain SII Mais résultats discordants selon études Explications possibles: - Cytokines étudiées: - sériques vs muqueuse - taux basal ou après stimulation par LPS - Population étudiée: - sexe - type SII (-C, -D, -A) - post infectieux ou non

11 Perméabilité intestinale et SII é perméabilité intestinale (colon et grêle) en cas de SII - Résultats inconstants - chez patients SII-D et post infectieux - peu de données chez SII-C et SII-A Pourrait favoriser le passage de pathogènes bactériens ou de molécules luminales inflammatoires Rôle dans les symptômes? - lien é perméabilité /sensibilité viscérale (souris) - lien é perméabilité /stress (souris) - chez l homme: lien perméabilité/ sévérité des symptômes Piche T Gut 2009; Zhou Pain 2009

12 Perméabilité intestinale et sévérité des symptômes 34 SII (13 SII-D, 10 SII-C, 11 SII-A) et 15 contrôles ñ mastocytes muqueux, ñ Tryptase ñ perméabilité colique (biopsies caecales sur chambre de Ussing) Vivinus-Nebot M. Am J Gastro 2012

13 Perméabilité intestinale et sévérité des symptômes Facteurs allergiques? (atcd personnel ou familial d atopie, allergie alimentaire, IgE, hyperéosinophilie, tests cutanés avec allergène alimentaire) Comparaison SII avec 3 facteurs allergiques (38,2%; SII-D+ souvent) aux autres SII Vivinus-Nebot M. Am J Gastro 2012 è L augmentation de la perméabilité intestinale pourrait être plus fréquente en cas de terrain allergique

14 Protéines des jonctions serrées 50 SII (D/C/A/NC) vs 31 contrôles Études des protéines sur biopsies coliques Bertiaux-Vandaële Am J Gastro 2011

15 Protéines des jonctions serrées 50 SII (D/C/A/NC) vs 31 contrôles Études des protéines sur biopsies coliques Altération de la distribution cellulaire des protéines (IF) Bertiaux-Vandaële Am J Gastro 2011 è Les anomalies des protéines des jonctions serrées sont plus fréquentes chez SII-D

16 microarn et perméabilité intestinale micro ARN = ARN simple brin rôle: régulation de l expression des gènes et fonctions physiologiques essentielles dosage sang et sur biopsies coliques chez 19 SII-D vs 10 contrôles é perméabilité intestinale ê expression de la Glutamine synthétase Zhou Q Gut 2010 è Rôle possible des micro ARN sur la perméabilité intestinale par son effet sur la glutamine synthétase

17 Anomalie de l immunité muqueuse? Toll like receptor: 1ère ligne de défense (système immunitaire inné) Reconnaissent spécifiquement certaines molécules associées à des pathogènes (virus, bactéries, levures, protozoaire) 10 sous classes de récepteurs TRL 4 (LPS, MICI )

18 Expression des Toll-like Receptors Comparaison: SII (n = 26 F) contrôles (n = 19F) MICI (n = 29) sur biopsies coliques RT-PCR immunof et WB TLR4, TLR5, TLR7 TLR8 Brint E. Am J Gastro 2011 è Anomalies de l immunité innée de la muqueuse

19 Un nouvel acteur : protéases fécales Protéases = enzymes protéoly<ques Tube diges<f : fortes concentra<ons de protéases Diges<on Turnover des protéines intracellulaires Proliféra<on cellulaire Remodelage <ssulaire Cicatrisa<on Réponse inflammatoire

20 SII- D éléva<on de la sérine protéase Surnageant de selles Eléva<on de sérine protéase Augmente la perméabilité intes<nale Associée avec des anomalies des protéines de jonc<on Surnageant perfusé de le colon de souris : hypersensibilité Gecse K et al, Gut 2008

21 Le miroir :SII- C éléva<on de la cystéine protéase Surnageant de selles Eléva<on de cystéine protéase Augmente la perméabilité intes<nale Associée avec des anomalies des protéines de jonc<on Surnageant perfusé de le colon de souris : hypersensibilité Annahazi A et al, Am J Gastro 2013

22 Mécanismes Périphériques Mécanismes Centraux Trouble de la motricité Micro-inflammation Perméabilité intestinale Jonctions serrées Toll-like R Symptômes SII Facteurs psycho-sociaux stress, dépression, anxiété abus sexuels Anomalie dans le contrôle de la douleur Hypersensibilité viscérale Flore alimentation

23 Et le microbiote? Il y a plus de bactéries dans le colon que de cellules dans l organisme Bactéries essen<ellement anaérobies Non cul<vables è difficile de l explorer Arrivée des techniques ARN16s, pyroséquençage Etude complète du microbiote

24 3 entérotypes Doré et al, UEG Journal 20013

25 Microbiote et SII Anomalies quan<ta<ves Colonisa<on bactérienne Anomalies qualita<ves : Dysbiose

26 Colonisa<on bactérienne Rapportée ini<alement chez 50 à 70 % des pa<ents SII Test respiratoire au lactulose Mesure le temps de transit oro- caecal Culture liquide jéjunal > 10 5 bactéries/ml : 4 % > bactéries/ml : 43 % vs 12 % è Situa<on peu fréquente Simren et al, Gut 2013 Posserud et al, Gut 2007

27 Colonisa<on Bactérienne Chronique : an<bio<ques Rifaximine 550 mg x 3, 15 jours SII non cons<pés 1260 pa<ents Supérieur au placebo Jugement global Douleur, Ballonnements Delta : 9 à 10 % Expérience personnelle : Efficacité temporaire Pimentel et al, NEJM 2011

28 Flore fécale SII vs sujets sains : analyse >1000 phylotypes intestinaux (HIT Chip) SII n = 62 vs VS n = 46 SII-D 25 SII-C 18 SII-A 19 VS 46 è Vers un profil spécifique de flore chez les SII? Rajilic-Stojanovic Gastroenterology 2011

29 Jeffery et al, Gut 2012

30 Corréla<ons avec les symptômes Peu étudiés Cyanobacteria : sa<été, ballonnements Proteobacteria : seuil douloureux Cons<pa<on : 17 espèces Firmicutes : anxiété, dépression mais aucun symptôme diges<f Jeffery et al, Gut 2012

31 Microbiote et fonc<ons métaboliques Approche fonc<onnelle Capacité de fermenta<on in vitro de la flore fécale Chassard C Aliment Pharmacol Ther 2012

32 Acides biliaires et microbiote Flore: transforme AB primaires en secondaires AB: Laxa<fs endogènes é motricité colique, é perméabilité muqueuse, é sécré<on colique Rôle dans la sensibilité viscérale impliqués dans la pathogénie du SII- D Malabsorp<on des AB en cas de diarrhée chronique (30-50%) Efficacité des chélateurs des acides biliaires (colesevelam)

33 Acides biliaires fécaux et SII- D 14 SII- D vs 18 VS Analyse de selles HPLC - spectométrie de masse Corréla<on % AB primaires Score de Bristol nombre de selles Microbiote (RT q- PCR) Duboc H, Neurogastroenterol Motil 2012 La dysbiose est associée à des anomalies du pool des acides biliaires

34 Rela<ons microbiote SNC Chez l animal, le microbiote intervient dans le développement de la plas<cité neuronale Une place en pathologie : Anxiété dépression? Au<sme? Obésité?

35 Effet d un lait fermenté sur le SNC Prise d un lait fermenté par bifidobacterium lac<s Diminue les zones ac<vés lors d un test émo<onnel Effet sur la douleur abdominale? Tillisch, Gastroenterology 2013

36 Mécanismes Périphériques Mécanismes Centraux Trouble de la motricité Micro-inflammation Perméabilité intestinale Jonctions serrées Toll-like R Symptômes SII Facteurs psycho-sociaux stress, dépression, anxiété abus sexuels Anomalie dans le contrôle de la douleur Hypersensibilité viscérale Flore alimentation

37 FODMAPs Fermentable Oligo-, Di-, Monosaccharides et Polyols Fructose, fructanes, lactose, galactane, polyols malabsorption Charge osmotique Substrat fermentable é Liquides é production gaz Distension luminale Troubles moteurs Ballonnements Douleurs/inconfort gaz Barrett S and Gibson P Practical Gastroenterology 2007 Staudacher H Journal of Human Nutrition and Dietetics 2011

38 Effets sur les gaz et le volume Murray et al, Am J Gastro 2013

39 Effet d un régime sans FODMAPs Contenu en FODMAPS de l alimentation marocaine et occidentale??? Sans doute différent (heureusement) de l alimentation australienne Halmos EP et al, Gastroenterology 2014

40 Mécanismes Périphériques Mécanismes Centraux Trouble de la motricité Micro-inflammation Perméabilité intestinale Jonctions serrées Toll-like R Mi ARN Symptômes SII Facteurs psycho-sociaux stress, dépression, anxiété abus sexuels Anomalie dans le contrôle de la douleur Microbiote Acides biliaires FODMAPs Hypersensibilité viscérale

41 1973 : cette année là... Hypersensibilité colique au cours du SII 120 % de patients ayant une douleur Contrôles Patients Volume de distension (ml) Ritchie, Gut 1973

42 Hypersensibilité viscérale Hypersensibilité à la distension colique (50% SII) Mal corrélée à la sévérité des symptômes Associée à une hypersensibilité somatique Mécanismes? Zhou Q. Nature reviews 2011

43 CIDN Voies nerveuses afférentes Σ/ paraσ Processus d intégration spinale et Supraspinale des messages douloureux Système nerveux entérique Ducrotté P Gastroenterol Clin Biol 2009

44 Activation cérébrale (IRMf) lors de distensions rectales ACC: cortex cingulaire antérieur (attention, émotion, humeur) AMY: amygdale (émotion) PFC: cortex prefrontal (processus affectifs) INS: insula (zone digestive spécifique) HYP: hypothalamus MCC cortex cingulaire moyen Wilder-Smith C Gut 2011

45 Activation cérébrale en cas de distension rectale Métaanalyse: 18 études (IRMf et TEP), SII vs contrôles é Activation cérébrale chez SII dans zones impliquées dans l émotion (cortex cingulaire antérieur, amygdale) Activation du tronc cérébral (modulation de la douleur) chez SII inconstante chez contrôles activation plus régulière chez contrôles dans zones impliquées dans la modulation de la douleur/émotion/attention (cortex prefrontal, aire de Brodmann) Anomalies de l intégration corticale lors de distension rectale Métaanalyse quantitative Tillisch Gastroenterology 2011

46 ROLE DES POLYMORPHISMES GENETIQUES Mécanismes Périphériques Mécanismes Centraux Trouble de la motricité Micro-inflammation Récepteurs à la sérotonine Perméabilité intestinale Jonctions serrées Toll-like R Mi ARN Immunité muqueuse Symptômes SII Facteurs psycho-sociaux stress, dépression, anxiété abus sexuels Anomalie dans le contrôle de la douleur Hypersensibilité viscérale Microbiote SII post-infectieux Acides biliaires (récepteur des AB TGR5) FODMAPs Wouters M Neurogastroenterol Motil 2011

47 Conclusions L analyse des mécanismes physiopathologiques du SII est complexe: Variations selon sexe, type de transit,histoire initiale (SII post infectieux) Peuvent être différents chez des patients ayant les mêmes symptômes Les progrès actuels dans les connaissances sont liés: À des études de sous-groupes de patients SII (inflammation) À des études utilisant de nouvelles méthodes (microbiote) La recherche dans d autres maladies peut être utile pour la compréhension du SII: maladies inflammatoires intestinales (études génétiques) maladies douloureuses chroniques (études d activation cérébrale)

48 Le futur des probio<ques : les psychobio<ques?

49 Le futur des probio<ques : les Ac<on des probio<ques sur l axe cerveau- intes<n Démembrer les voie impliquées sur des modèles animaux psychobio<ques? Dinan TG, Neurogastroenterol Mot 2012

50 Le futur : transplanta<on fécale? Infection à C Difficile récidivante..autres pathologies dont SII?

51 Conclusion Le temps est loin où le SII était qualifié de maladie psycho- soma<que (comme l ulcère gastro- duodénal et ses 4 types cliniques psycho- soma<ques). Pathologie complexe avec de mul<ples interac<ons. Il est probable qu il n y a pas un SII mais des SIIs Donc, il n y a pas une cible thérapeu<que mais des cibles thérapeu<ques Objec<f : iden<fier des marqueurs clinico- biologiques simples, reproduc<bles orientant vers un mécanisme physiopathologique spécifique et qui permeoraient d avoir un (des) traitements efficaces. Bonfils et al, 1982