Poly arthrite rhumatoïde : facteurs prédictifs de l'atteinte

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1 Poly arthrite rhumatoïde : facteurs prédictifs de l'atteinte cardiovasculaire

2 INTRODUCTION

3 L augmentation de la mortalité au cours de la PR a été bien documentée. Dans la majorité des études, les maladies cardiovasculaires constituent la cause de mortalité la plus fréquente et représentent 30 à 40% de l excès de mortalité dans la PR[1].. L imagerie moderne, les explorations vasculaires instrumentales ainsi que les études autopsiques mettent en évidence une athérosclérose prématurée qui serait la principale cause de ces manifestations cardiovasculaires et donc de cette surmortalité.

4 L EIM, marqueur morphologique de la maladie athéromateuse et de sa diffusion, est mesurée par l échographie Doppler. Elle est considérée comme un facteur prédictif de la survenue d une cardiopathie ischémique, d un accident vasculaire cérébral ou d une artériopathie périphérique. Plusieurs études ont montré que l EIM est significativement plus importante chez les patients ayant une PR par rapport à des sujets témoins.cequiconfirmelaplusgrandeprévalencedel athéroscléroseau cours de cette maladie qui a été considérée pendant longtemps comme une maladie n ayant qu un retentissement fonctionnel.

5 Réputée irréversible, il est nécessaire de dépister l athérosclérose à un stade préclinique et de ralentir sa progression afin de réduire l incidence de ses complications.

6 PATIENTS ET METHODES

7 Il s agit d une étude prospective cas témoins étudiant l épaisseur intima-média chez 50 patients atteints d une PR et 50 témoins

8 Critères d exclusion : Patients atteints de PR ayant présenté une complication cardiovasculaire : Cardiopathie ischémique (angor ou infarctus du myocarde) Accident vasculaire cérébral (transitoire ou constitué) Artériopathie oblitérante des membres inférieurs Autres pathologies : Pathologies hépatiques Syndrome néphrotique Dysthyroïdie...

9 Pour les 2 groupes nous avons effectué : Un examen clinique : poids; taille; tour de taille, PAS; PAD Un bilan biologique : VS, CRP, NFS, créat, glycémie, ALAT/ASAT Paramètres lipidiques mesurés : cholestérol total, HDL-cholestérol, LDL-cholestérol et les triglycérides Pour le groupe PR nous savons complété par : recherche des manifestations extra articulaires bilan radiologique (score de Larsen) calculer DAS28 recueil des données thérapeutiques

10 Les malades ainsi que les témoins ont tous eu une écho Doppler des artères carotides communes Les paramètres révélés sont : L épaisseur intima-média: visualisée sous forme de 2 lignes hypoéchogènes Photo 1 : Echo-Doppler carotidien: mesure de l EIM au niveau de la carotide primitive droite (0,8mm)

11 La recherche de plaques d athérome avec étude de leurs caractéristique hémodynamiques Photo 2 : Echo-Doppler couleur : Plaque athéromateuse non calcifiée de la carotide commune gauche (EIM = 0,85 mm) L athérosclérose infra clinique définie par une EIM >0,7mm

12 RESULTATS

13 Age moyen : 49ans Sex-ratio F/ H = 9 La majorité des patients appartient à la tranche d âge 40-49ans Nombre des patients Groupe PR Groupe Témoin _49 50_59 60 Tranche d'âge (ans) Figure 1 : Répartition des patients selon la tranche d'âge

14 Caractéristiques de la PR à l inclusion: La PR avait débuté avant l âge de 40 ans chez 24 patients (48%) Le mode de début est dans la majorité des cas polyarticulaire : 42 patients La durée moyenne d évolution de la PR est de 8,54 ± 5,91 ans avec des extrêmes de 1 et 20 ans. Pour 40 % des patients, la durée d évolution dévolution est <5 ans Pourcentage des patients 40% 30% 20% 10% 0% 40% 28% 5% 11% 0_5 6_10 11_15 16_20 Durée d'évolution (ans) Figure 2 : Répartition des patients selon la durée d'évolution de la PR

15 Une atteinte extra articulaire est trouvée dans 28% des cas Le syndrome sec secondaire, manifestation extra-articulaire la plus fréquente, est noté dans 8 cas soit 16% des cas 16% 6% 4% 2% Sans manifestations extraarticulaires Syndrome sec 72% Nodule Rhumatoïde Atteinte pulmonaire Amolyse Figure 3 : Répartition des manifestations extra-articulaires

16 La valeur moyenne de la VS est de 41,18 ± 27,19 mm à H1 La majorité des patients (62%) ont une valeur de la VS à H1 30 mm La valeur moyenne de la CRP est de 15,61 ± 18,27 mg/l Une CRP positive i ( 6 mg/l) est trouvée chez 27 patients La valeur moyenne de l indice de LARSEN est de 80,03 avec des extrêmes de 8 à 149.

17 La valeur moyenne du DAS28, est de 4,54 ± 1,15 avec des extrêmes de 2,31 et de 6,75 la majorité des patients (58%) ont une PR modérément active 6% 6% 30% DAS <2,6 2,6< DAS <3,2 3,2< DAS <5,1 58% DAS >5,1 Figure 4 : Répartition des patients selon le DAS28

18 La majorité des patients, soit 94%, sont sous corticothérapie Tous les patients sont traités par MTX, excepté un qui est traité par Salazopyrine La dose moyenne est de 11,88 ± 2,67 mg/semaine et des extrêmes de 10 mg/semaine et 20 mg/semaine. Parmi ces patients, 42,85% sont supplémentés en acide folique à la dose de 5mg/semaine le lendemain de la prise du MTX

19 Paramètres cliniques et biologiques La seule différence significative est notée pour la PAD PAD plus élevée dans le groupe PR (79,8mmHg vs, 87,5 mm Hg p=0,039) Le syndrome inflammatoire biologique est plus marqué dans le groupe PR comme le témoigne laugmentation l augmentation significative de la VS, de la CRP et des globules blancs La comparaison des moyennes des concentrations du bilan lipidique entre le groupe PR et le groupe témoin augmentation statistiquement significative des taux du CT et du LDL-C dans le groupe PR (p respectivement de 0,001et 0,005)

20 Les rapports athérogènes plus élevés dans le groupe PR valeur de p n est statistiquement significative que pour le rapport CT/HDL-C Concentration moyenne (mmol/l) ,01 4,36 2,86 2,37 1,51 1,49 1,25 1,37 CT LDL-C HDL-C TG Groupe PR Groupe Témoin Figure 5 : Comparaison des taux moyens des paramètres lipidiques

21 Étude des FRCV classiques Les deux groupes sont comparables en matière de la prévalence de FRCV classiques L obésité est plus fréquente dans le groupe témoin mais sans atteindre le seuil significatif (p = 0,072) Prévalence du syndrome métabolique La prévalence du SM est plus élevée dans le groupe témoin La différence entre les deux groupes n est pas statistiquement significative (50% vs 38% p = 0,227)

22 Données de l échographie Doppler L EIM est nettement plus élevée dans le groupe PR avec une différence hautement significative EIM (mm) 0,8 0,73 p <0,000 0,59 0,6 0,4 0,2 0 Groupe PR Groupe Témoin Figure 6 : Comparaison de la moyenne de l EIM

23 La prévalence de l athérosclérose infra - clinique est de : 72% dans le groupe PR 36% dans le groupe témoin valeur de p très significative Nombre de patients Groupe PR Groupe Témoin 5 0 EIM>0,7 Plaque d'athérome Figure 7 : Prévalence de l athérosclérose infra- clinique

24 Facteurs associés à l EIM 1.Age : A.Facteurs en rapport avec le terrain L EIM augmente significativement avec l âge aussi bien dans le groupe PR que le groupe témoin avec une valeur de p respectivement de0007et0021 0,007 et 0, ,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 EIM (mm) < >60 p = 0,007 p = 0,015 Groupe Témoin Groupe PR Age (ans) Figure 8 : EIM en fonction de l âge des patients

25 La prévalence de l athérosclérose, dans le groupe PR augmente significativement avec l âge avec p = 0, EIM 0,7 EIM <0,7 0 < Figure 9 : Prévalence de l athérosclérose en fonction de l âge dans le groupe PR

26 2.Sexe : Les patients de sexe masculin ont une EIM significativement plus importante par rapport aux femmes 3.Tension artérielle : Les patients qui présentent des chiffres tensionnels pathologiques ont une EIM plus élevée par rapport à ceux ayant une tension artérielle normale avec une différence statistiquement significative. Corrélation positive appliquée pour la PAS et non la PAD 4.Tabac : L EIM est fortement corrélée au tabagisme 5.Syndrome métabolique Pas de corrélation entre l EIM et le SM

27 6.Bilan lipidique Le taux moyen des TG est significativement plus élevé chez les patients ayant une EIM 0,7 mm. La comparaison des autres paramètres lipidiques n a pas objectivé une différence significative Tableau 1 : Corrélation entre les paramètres lipidiques et l athérosclérose infra-clinique

28 B. Facteurs en rapport avec la PR 1.Age de début de la PR : Les patients ayant un début de la PR après 40 ans ont une EIM significativement plus élevée que ceux ayant un début de la PR avant 40 ans Tableau 2 : Corrélation entre l âge de début de la PR et l EIM

29 2.Durée d évolution : L EIM est fortement corrélée à la durée d évolution de la PR 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 EIM (mm) [1-5] [6-10] [11-15] [16-20] p=0,000 Durée d'évolution (ans) Figure 10 : EIM en fonction de la durée d'évolution

30 3.Syndrome inflammatoire biologique : Les patients avec une VS 30 mm à H1 ont une EIM plus élevée avec p significatif L EIM 0,7 mm est corrélée positivement avec la valeur de la VS Le groupe des patients ayant une CRP 6 mg/l ont une EIM plus importante que ceux ayant une CRP <6 mg/l La différence n est pas statistiquement significative Pas de corrélation entre l athérosclérose infra-clinique et la valeur de la CRP

31 4.DAS28 L étude de l EIM en fonction du DAS28 a révélé une corrélation positive entre ces deux paramètres 0,9 08 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 EIM (mm) <2,6 2,6-3,2 3,2-5,1 >5,1 p=0,035 DAS28 Figure 11 : Corrélation entre l EIM et DAS28

32 5.Corticothérapie : L étude de l EIM, en fonction de la dose administrée de corticoïdes, n a pas montré une différence significative. EIM (mm) 0,72 0,71 0,7 0,69 0,68 0,67 0,66 0,65 0,64 0,63 0,71 Dose de corticoïdes 7,5 mg/j p=0,4 0,66 Dose de corticoïdes >7,5 mg/j Dose de corticoïdes 7,5 mg/j Dose de corticoïdes >7,5 mg/j Figure 12 : Corrélation entre l EIM et la dose de corticoïdes Par contre, le nombre de patients ayant des plaques d athérome est corrélé positivement aux fortes doses de corticoïdes

33 6.Traitement de fond : L EIM est significativement plus élevée chez les patients traités par MTX et sans supplémentation en acide folique Ces patients ont une prévalence de l athérosclérose infra-clinique significativement plus importante que ceux recevant l acide folique 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 EIM (mm) MTX sans Ac folique p=0,035 MTX avec Ac folique MTX sans Ac folique MTX avec Ac folique Figure 13 : Corrélation entre l EIM et les modalités de traitement par MTX

34 DISCUSSION

35 PR et athérosclérose Letermed athéromeaétéproposéen1755paralbrechtvon Haller pour désigner la plaque occupant une partie de la paroi des artères de la grande circulation, du fait de sa ressemblance avec un abcès ou un kyste rempli de matière pultacée. En 1904, Félix Marchand propose le terme d athérosclérose qui fait référence aux deux composants de la plaque : l athérome au cœur lipidique enchâssé dans une gangue scléreuse ou chape fibreuse.

36 Les études expérimentales les plus récentes, associées aux observations anatomo-pathologiques faites sur des plaques d athérosclérose humaines, permettent d affirmer aujourd hui que l athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique des artères de moyenet gros calibre à localisationli intimale. Il convient alors d envisager que l athérosclérose, comme toute réaction inflammatoire, s accompagne de la production de cytokines. D autant plus que de grandes similitudes sont retrouvées entre les maladies inflammatoires dont la PR et l athérosclérose

37 il faut rappeler qu à un stade chronique, l inflammation synoviale a 4 caractères principaux que l on retrouve dans l athérosclérose: L infiltrat lympho-monocytaire apparait nettement dans la composition cellulaire des plaques. La sclérose conjonctive qui forme au moins les trois quarts de la lésion. La prolifération vasculaire est un trait morphologique patent de la plaque. La prolifération cellulaire tient une place dominante dans la genèse et la progression de l athérosclérose, intéressant surtout les cellules musculaires, mais peut-être aussi les macrophages.

38 Intérêt de la Mesure de l EIM par échographie Doppler Cette mesure repose sur une analyse de la densité des structures traversées par le faisceau d ultrasons suivant un axe perpendiculaire à la paroi artérielle [2]. L EIM de la paroi profonde de l artère carotide, plus précise que la mesure de la paroi superficielle, est visualisée sous forme de deux lignes hypoéchogènes parallèles représentant l interface entre la lumière artérielle et l intima d une part et entre la média et l adventice d autre part. La distance entre cesdeuxlignesreprésentel EIM.

39 Cette mesure a été validée par plusieurs équipes [2; 3]. Ces auteurs ont montré qu il n existe pas de différence significative entre la mesure échographique de l EIM et la réalité anatomique. Le site artériel communément choisi est l artère carotide. Il n existe cependant pas de consensus sur les normes, le site optimal de mesure (carotide commune, bifurcation, carotide interne), mais la mesure doit être automatisée et bilatérale [2]. Ce paramètre est actuellement considéré comme un marqueur de la maladie athéromateuse et de sa diffusion. Il intègre probablement l effet délétère des différents facteurs de risque cardiovasculaires sur des décennies d exposition. C est un facteur prédictif de la survenue des événements cardiovasculaires [3].

40 Facteurs prédictifs de l EIM au cours de la PR Plusieurs études cas-témoins étudiant l EIM au cours de la PR ont été rapportées [4; 5 ; 6 ; 7 ; 8]. La plupart de ces études ont objectivé une augmentation significativedel EIMdesartèrescarotidescommunesdansle groupe PR. Dans certains travaux seul le nombre des plaques était plus élevé dans le groupe PR et il n avait pas de différence concernant l EIM [9; 10].

41 L étapelaplusimportantdecesdifférentstravauxainsiquedu notre, consistait à déterminer les facteurs prédictifs de l EIM. En effet, l action précoce, adaptée et efficace sur ces différents facteurs va permettre de ralentir le processus athérogène et donc réduire le risque cardiovasculaire i au cours de la PR.

42 Facteurs prédictifs en rapport avec la PR Durée d évolution: L analyse de régression logistique, effectuée dans l étude de Grover, a montré qu une durée d évolution de la PR supérieure à 6 ans multiplierait le risque d athérosclérose par 6,21 [11]. Il a été aussi démontré que l EIM augmente de 0,154 mm par dix ans d âge pour les patients t ayant une maladie ldi évoluant de moins de 7ans et de 0,295mm lorsque la durée d évolution est de 20ans ou plus [12]. Nos résultats sont concordants à la littérature, puisque nous avons objectivé une corrélation fortement positive entre l augmentation de l EIM et la durée d évolution de la PR.

43 Syndrome inflammatoire biologique : Il a été démontré qu il existe une forte association entre l EIM et la valeur initiale de la CRP (au moment du diagnostic) et que cette dernière joue le rôle de médiateur entre l EIM et l IMC mais pas les autres FRCV. Vu que l étude a concerné une maladie récente l auteur suggère que l inflammation et donc la CRP va accélérer l athérosclérose même avant l apparition des signes cliniques de la PR. [13]. Dans notre série, l étude multivariée a montré que la VS >30 mm à H1 est un facteur prédictif de l athérosclérose au cours de la PR mais pas la CRP

44 Activité de la maladie Nous avons trouvé que parmi les marqueurs d une maladie active le DAS28 et le NAT ont été positivement associés à l augmentation de l EIM (respectivement p=0,01 p=0,032) mais non retenus par l analyse multivariée. La présence de déformations articulaires i est aussi un facteur prédictif if de l EIM. Un NAD 5 multiplierait le risque d athérosclérose par 5,74. Les manifestations extra articulaires sont associées à une augmentation de l EIM mais d une façon non significative [11]. Le score de Larsen et le HAQ sont deux facteurs prédictifs indépendants de l athérosclérose infra clinique

45 Traitements : Dans les études réalisées par Jonsson et Park la corticothérapie, considérée souvent comme un FRCV, n est pas corrélé à l augmentation del EIM[6].DemêmepourlestraitementsdefonddelaPR.D autres études ont retenu la corticothérapie comme facteur prédictif de l EIM [14]. Dans notre travail, une forte dose de corticoïdes était un facteur prédictif de plaques l athérome (p=0,047) et non de l EIM. La supplémentation de l acide folique était associée à une baisse significative de l EIM (p=0,035).

46 Facteurs en rapport avec le terrain : Age : Dans la majorité des études, il existe une corrélation positive entre l âge et l EIM. Les résultats trouvés par Alkaabi et ses collaborateurs ont montré que cette corrélation existe aussi bien dans le groupe PR que dans le groupe témoin (p=0,001) 001) [4]. L étude de Hannawi et ses collaborateurs a montré aussi l existence d une relation importante entre l âge et la valeur de la CRP initiale. Dans note série l EIM ainsi que le nombre des plaques d athérome étaient corrélés positivement à l âge des patients.

47 Dyslipidémie : L étude de Carotti a montré que l EIM est fortement corrélé au taux de CT, LDL-C et TG avec une valeur de p respectivement de 0,0008 ; 0,006 et 0,042 [15]. Jonsson a trouvé aussi une corrélation positive entre l EIM et l hyperlipémie [6]. Popkova a trouvé une corrélation positive entre l EIM et le taux de CT (p=0,03) [10]. Notre étude a retenu l hypertriglycéridémie comme facteurs de risque indépendant de l augmentation de l EIM.

48 TA : L étude de Alkaabi a mis en évidence une corrélation positive entre l EIM et la PAS (p=0,01). L augmentation de l EIM a été corrélée positivement à la PAS (p=0,001) et à la PAD (p=0,01) [4]. Dans notre série, nous avons trouvé que l EIM est fortement corrélée à l HTA. Cette corrélation est concerne particulièrement la PAS (p=0,001).

49 CONCLUSION

50 Nos résultats sont ainsi concordants aux études similaires confirmant une plus grande prévalence de l athérosclérose infra-clinique chez les patients atteints de PR par rapport à la population générale. Les lésions athéromateuses sont plus fréquentes chez les patients atteints de PR, plus que ne le voudrait l existence lexistence de facteurs de risque cardiovasculaires classiques Plusieurs explications pourraient rendre compte de ce risque : le syndrome inflammatoire, le profil lipidique et l effet délétère des traitements

51 L impact des stratégies thérapeutiques visant un contrôle précoce et très strict de toute inflammation devra faire l objet d évaluation dans le domaine vasculaire. Au quotidien, cette démarche de traquer et contrôler l inflammation est déjà en place; mais il faut y ajouter celle du dépistage et de la prise en charge de facteurs de risque traditionnels vasculaires afin de tenter de limiter autant que possible les deux processus synergiques qui favorisent les lésions vasculaires au cours de la PR. Les statines par leur effet modeste sur l activité de la PR, leur effet favorable sur le métabolisme lipidique, le syndrome inflammatoire et la compliance artérielle pourraient être un traitement de choix afin de réduire ce risque cardiovasculaire.

52 Nous recommandons un dépistage de l athérosclérose par mesure de l EIM chez les patients ayant : un ou plusieurs FRCV une PR sévère, séropositive, érosive, déformante et avec manifestations extra articulaires une maladie active avec un syndrome inflammatoire biologique persistant et des indices d activité élevés.

53 RÉFÉRENCES

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