OESTROGENES ATHEROSCLEROSE ET MENOPAUSE

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1 OESTROGENES ATHEROSCLEROSE ET MENOPAUSE Pr. M.Krim EHS DOUERA 8 ème Congrès National SAERM Mai 2010 Alger

2 Leading Causes of Death in American Women (2000) One in three women dies from heart disease. It s the #1 killer of women, regardless of race or ethnicity. It also strikes at younger ages than most people think, and the risk rises in middle age. Two-thirds of women who have heart attacks never fully recover. 400,000 Heart Disease 366, ,000 Number of Deaths 300, , , , ,000 50,000 Stroke 103,000 Lung Cancer 65,000 Chronic Obstructive Pulmonary Disease 62,000 Breast Cancer 42,000 0 Cause of Death *Numbers of deaths are rounded to the nearest thousand. To learn more, visit National Heart, Lung, and Blood Institute. The Healthy Heart Handbook for Women

3 Faible prévalence des maladies cardiovasculaires chez la femme en pré ménopause Risque égal à l homme à partir de 70 ans. Ménopause précoce : majoration significative du risque Ménopause précoce chirurgicale double le risque cardiovasculaire Rôle des oestrogènes endogènes.

4 Ménopause physiologique Perte de la fonction ovarienne et déficit en oestrogènes endogènes Age, obésité et répartition des graisses Induisent modifications hémodynamiques et métaboliques Développement d un profil athérogène et d une hyperactivité vasculaire

5 Ménopause précoce Kalantaridou et coll, femmes ( ans) en ménopause, dysfonction endothéliale vasculaire sévère : majoration de la morbimortalité CV(2004). Mecanisme des oestrogènes en ménopause précoce et tardive

6 OESTROGENES Récepteurs alpha et beta D expression cardiovasculaire et tissulaire Effets à long terme : mécanisme génomique - niveaux de lipides circulants - facteurs de la coagulation Effets immédiats sur la vasculature,mécanisme non génomique: activation du protoxyde d azote.

7 OESTROGENES Système des récepteurs oestrogéniques variable à différents niveaux: Inter-individuelle : variations génétiques Intra-individuelle : différentes expressions dans différents tissus du meme individu ou différentes régions du meme tissu.

8 Ménopause précoce chirurgicale Dysrégulation du système nerveux autonome Diminution de la modulation vagale Hyperactivité sympathique Systèmes des récepteurs oestrogéniques fonctionnels Endothélium vasculaire sain

9 Ménopause précoce et risque CV Etude de cohorte de infirmières danoises indemnes de cardiopathie (maturitas 2006) Ménopause avant 40 et 45 ans majore le risque CV,de façon plus prononcée en cas d ovariectomie précoce. Ménopause précoce chirurgicale,facteur de risque indépendant CV(méta-analyse,menopause 2006)

10 MENOPAUSE / RISQUE CARDIOVASCULAIRE FRAMINGHAM WITTEMAN BOSTON GOTEBORG GODSLAND R CVx Global 2 (p<0.001) 7 (athérome) 8 ans après la ménopause RISQUE CORON ARIEN 45 à 54 ans risque 2,7 angor RR 2,6 %/an SCA Surtout IDM Registre IDM pas de différence significative Ménopause? risque coro ( LDL chol)

11 MENOPAUSE, LIPIDES ET LIPOPROTEINES % VARIATION CHOLEST TOTAL TRIGLYCERIDES LDL CHOLEST HDL CHOLEST HDL 2 CHOLEST HDL 3 CHOLEST Effet de la ménopause sur les lipides et les lipoprotéines LDL et HDL

12 OESTROGENES, MENOPAUSE ET FONCTION ENDOTHELIALE. Association évidente entre dysfonction endothéliale et carence de production endogène des oestrogènes. Les oestrogènes endogènes agissent sur le système CV, soit directement sur les vaisseaux soit par modulation des facteurs de risque CV ( profil lipidique: du cholestérol et des LDL et du HDL.) Effet anti oxydant des oestrogènes (diminuent l oxydation desldlinvivoetinvitro)

13 MENOPAUSE ET FONCTION ENDOTHELIALE FACTEUR VII FIBRINOGENE ANTITHROMBINE III TRIGLYCERIDES LDL ALTERATION DE LA FONCTION ENDOTHELIALE LIPOPROTEINE Lp (a)

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15 L endothélium vasculaire, ses médiateurs et ses fonctions Agrégation plaquéttaire -TXA 2 -Endothéline 1 Agrégation plaquettaire Adhésion des monocytes HEMOSTASE -NO-EDRF -PGI2 (Expression des molécules d adhésion) - NO-EDRF Endothélium VASOMOTRICITE Vasoconstriction -Endothéline-1 -Angiotensine II -TXA 2 -EDCF 2 -PGH 2 Membranes basales EFFET EFFET ANTI-MYTOGENE PRO-MYTOGENE PROLIFERATION -NO-EDRF -Endothéline -1 DU MUSCLE LISSE - Angiotensine II -PGI 2 -TGF B -b-fgf Muscle lisse -PDGF -TXA 2 Interleukines

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17 Intégrines et TNF alpha, IL 1 SCAVENGERS

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20 Endothelium Activé Endothelium activé cytokines (eg. IL-1, TNF-α) chemokines (eg.mcp-1, IL-8) Facteurs de croissance (eg. PDGF, FGF) Adhésion Molécules Cellulaires attraction monocytes et T lymphocytes qui adherent aux cell. endotheliales Induction de proliferation cell et stade prothrombotique Koenig W. Eur Heart J Suppl 1999;1(Suppl T);T19 26.

21 La dysfonction endothéliale entraîne un déséquilibre en faveur des facteurs vasoconstricteurs et prolifératifs NO PGI2 EDHF ETI TXA2 EDCF2 PDGF ETI TXA2 EDCF2 PDGF

22 The Progression from CV Risk Factors to Endothelial Injury and Clinical Events LDL-C BP Risk factors Diabetes Smoking Heart failure Oxidative stress Endothelial dysfunction NO Local mediators Tissue ACE-Ang II PAI-1 VCAM ICAM cytokines Endothelium Growth factors matrix Proteolysis Thrombosis Inflammation Vasoconstriction Vascular lesion and remodelling Plaque rupture Clinical endpoints NO Nitric oxide Gibbons GH, Dzau VJ. N Engl J Med 1994;330;

23 OESTROGENES ENDOGENES 2 metoxyoestradiol (métabolite de l oestradiol) Réduit la formation de la lésion d athérosclérose chez la souris femelle déficiente en Apo E (modèle d athérosclérose) -Inhibiteur de la prolifération cellulaire -Diminue le facteur de croissance tumorale. -Action indépendante des récepteurs classiques des oestrogènes -Réduit l oxydation des LDL in vitro. Hodgin JB et Maeda N. oestrogen and mouse models of atherosclerosis. Endocrinology Johan Bourghardt, Endocrinology 19 Avril 2007

24 EFFET VASCULAIRE DES OESTROGÈNES Action directe sur la paroi vasculaire : Vasodilatation aigue Augmentent la synthèse et la bio activité du monoxyde d azote (NO) Régulation de la production de prostaglandines Action antiproliférative du muscle vasculaire, s oppose au remodelage vasculaire. Maturana MA, Irigoyen MC, SpritzerPM Ménopause, oestrogèns and endothelial dysfonction current concepts, Clinics 2007; 62(1); 77-86

25 EFFETS DES OESTROGENES NATURELS Mécanismes Bénéfices Effets directs Récepteurs artériels aux œstrogènes croissance artérielle Effets indirects de l influx de Ca ++ produits vasodilatateurs (No,PGI2) Métabolisme Lipidique vasodilatation agg plaquettaire vasoconstriction croissance vasc. LDL HDL

26 Oestrogènes et athérosclérose Effet néfaste sur la stabilité de la plaque d ATS établie de l interféron gamma par les lymphocytes (instabilité de la plaque d ATS) Prévention de l apparition -des stries lipidiques oestrogènes de NO ( récepteur Eα) Accélère la vitesse de ré endothélialisation apoptose (TNFα ) molécules d adhésion

27 OESTROGÈNES ET MARQUEURS INFLAMMATOIRES Oestrogènes per os CRP Oestrogènes transdermiques CRP CAMs TNF Inhibition de l IL 6 K.K.Kol- B-K Yoon Cardiovascular rescarch70(2006)

28 K.K.Kol- B-K Yoon Cardiovascular research 70 (2006) OESTROGÈNES, HEMOSTASE ET FIBRINOLYSE Oestrogènes transdermiques Pas d effet pro coagulant Oestrogènes per os FIBNG Fact VII Fact VIII PAI1

29 OESTROGÈNES ET LIPIDES Lpa Par voie orale LDL cholestérol (5à 15%) HDL cholestérol ( 10%) TGD (20 à 25% ) Voie transdermique pas d effet sur le profil lipidique

30 OESTROGÈNES ET ATHÉROSCLÉROSE Effet bénéfique à un stade précoce de l atteinte vasculaire (strie lipidique). Inefficaces à un stade tardif car favorisent la rupture de la plaque d athérosclérose déjà constituée. Hodgin 5, Maede N, oestrogens and mouse models of atherosclerosis Endocrinology 2002, 143:

31 Conclusion ( I ) Les effets vasculaires favorables des oestrogènes sur l athérosclérose, l inflammation, l hémostase et la réserve coronaire dépendent de l intégrité de l endothélium vasculaire, de la population des récepteurs des oestrogènes (REα). A un stade précoce, les œstrogènes: -préviennent la formation des stries lipidiques. -Action anti inflammatoire. -Favorisent la fibrinolyse.

32 conclusion (II) A un stade tardif: plaques évoluées - Effets pro inflammatoires - Activation de la coagulation Instabilité des plaques favorisant la survenue des événements coronariens Paramètres déterminant des effets vasculaires inverses: -Nature de l œstrogène (naturel) -Voie d administration (voie transdermique) -Dose administrée -Age. La meilleure approche actuelle est de les prescrire à un stade très précoce de la ménopause, chez la femme en bonne santé cardiovasculaire.