MODES D ADMINISTRATION ET ABSORPTION PUL- MONAIRE DU MONOXYDE D AZOTE INHALE EN VENTILATION ARTIFICIELLE

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1 Questions pour un champion en réanimation 371 MODES D ADMINISTRATION ET ABSORPTION PUL- MONAIRE DU MONOXYDE D AZOTE INHALE EN VENTILATION ARTIFICIELLE L. Puybasset, J-J. Rouby, Unité de Réanimation Chirurgicale, Département d Anesthésie-Réanimation de la Pitié-Salpêtrière 47-83, boulevard de l Hôpital, 7513 Paris, France. INTRODUCTION L inhalation de monoxyde d azote (NO) en ventilation artificielle peut se faire selon deux modalités différentes. Soit le NO est administré en aval du respirateur dans la branche inspiratoire du circuit, soit il est mélangé à l oxygène et à l azote en amont du ventilateur, celui-ci servant de chambre de mélange. Du fait de sa simplicité de mise en œuvre et de son moindre coût, l administration en aval du ventilateur est la plus utilisée en France. A l inverse, en Amérique et en Europe du Nord, le système d administration en amont du ventilateur est largement prédominant. Chaque système a ses avantages et ses inconvénients. 1. ADMINISTRATION DU NO INHALE EN AMONT DU VENTILATEUR 1.1. PRINCIPE L administration en amont du respirateur a été initialement développée en Scandinavie [1, 2]. Des régulateurs massiques de flux sont utilisés pour mélanger oxygène, air et NO avant l entrée basse pression des gaz dans le ventilateur (Système NOMIUS C adapté sur un respirateur Siemens Servo 9 C). Ces débitmètres, onéreux et précis, ont une variabilité égale ou inférieure à 1 % de la valeur de consigne. Un microprocesseur permet de piloter chaque régulateur massique de flux pour obtenir la concentration de NO désirée à l entrée du respirateur. Il existe le plus souvent un système de mesure permettant de vérifier la concentration de NO délivrée dans la branche inspiratoire du circuit AVANTAGES L administration en amont du ventilateur assure une grande stabilité des concentrations inspiratoires de NO, l intérieur du ventilateur servant de chambre de mélange [2, 3]. Un deuxième avantage est que la concentration inspiratoire de NO ne dépend pas du mode ventilatoire utilisé. Dans ce système d administration, la concentration inspirée de NO ne dépend ni du débit de gaz délivré par le ventilateur, ni de sa forme, ni du rapport I/E,

2 372 MAPAR 1998 ni de l effort inspiratoire généré par le patient. Il n existe aucun risque de surdosage lié à une interruption momentanée de la ventilation lors d une aspiration trachéale ou en cas de réduction brutale de la ventilation minute secondaire à une pause inspiratoire du patient dans un mode ventilatoire d assistance partielle [2, 3]. C est la raison principale pour laquelle ce mode d administration est recommandé en Amérique du Nord et dans les pays scandinaves [3, 4] INCONVENIENTS Le principal inconvénient de ce mode d administration est d allonger le temps de contact entre le NO et l oxygène [5]. Le dioxyde d azote (NO 2 ) résulte de l oxydation du NO. Il s agit d un composé toxique entraînant une bronchoconstriction pour des concentrations comprises entre,6 et 2 ppm et une atteinte lésionnelle de la membrane alvéolo-capillaire pour des concentrations supérieures à 2 ppm. La quantité de NO 2 formée est proportionnelle au temps de contact NO-O 2, à la fraction inspirée d oxygène (FIO 2 ) et au carré de la concentration de NO [6]. Parce que des FIO 2 élevées sont utilisées au cours du syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA), l administration de NO en amont du ventilateur peut générer de fortes concentrations de NO 2. Il est donc nécessaire d ajouter un bac à chaux sodée sur le circuit inspiratoire de manière à éliminer le NO 2 avant son arrivée dans les voies aériennes supérieures du patient. La chaux sodée absorbe environ 75 % du NO 2 formé et moins de 1 % du NO administré. Le renouvellement régulier de la chaux sodée s impose en cas d administration prolongée de NO, une période de 3 jours semblant être la durée maximum d utilisation. Les différents systèmes disponibles dans le commerce ne semblent pas équivalents dans leur capacité à éliminer le NO 2 tout en laissant passer le NO [2, 7, 8]. Il est donc recommandé de tester chaque absorbeur avant utilisation clinique et de monitorer les concentrations de NO réellement délivrées en aval de l absorbeur [9]. En cas d administration prolongée, il ne semble pas exister de risque d oxydation des parties métalliques internes du ventilateur par le NO et le NO 2. Il existe un deuxième inconvénient majeur de ce mode d administration qui est son prix élevé. 2. ADMINISTRATION DU NO INHALE EN AVAL DU VENTILATEUR L administration du NO en aval du respirateur est largement utilisée en France et dans les pays d Europe du Sud comme l Espagne et l Italie. Le NO est administré dans la partie initiale du tuyau inspiratoire immédiatement en aval de l humidificateur chauffant quand celui-ci est présent. La délivrance intra-trachéale directe ou au niveau de la pièce en Y du ventilateur doivent être abandonnées. Il a été démontré que ces 2 types d administration génèrent, au site où le NO est délivré, de très hautes concentrations de NO et de NO 2 avec une toxicité potentielle pour la muqueuse trachéobronchique [2]. L utilisation de matériel en Téflon pour connecter la bouteille de NO au site d administration et l appareil de mesure au site de mesure est recommandée. Certains plastiques sont en effet capables d adsorber le NO. Il importe aussi de ne pas administrer le NO au niveau d un site humide : le gaz se dissolvant dans l eau pour former l acide nitrique (HNO 3 ) [2]. C est la raison pour laquelle, le NO doit être administré en aval de l humidificateur quand celui-ci est présent. Il existe deux modalités différentes d administration après le ventilateur : l administration continue, à l aide d un débitmètre à azote calibré, connecté directement à la sortie de la bouteille-réservoir et l administration séquentielle, limitée à la phase

3 Questions pour un champion en réanimation 373 inspiratoire et nécessitant un appareillage spécial avec système de reconnaissance de la phase inspiratoire. Ces deux systèmes ne sont pas équivalents : seule l administration séquentielle couplée à la ventilation contrôlée à débit inspiratoire constant assure des concentrations inspiratoires stables de NO [3, 1]. L administration continue, bien que d utilisation simple et moins onéreuse, ne permet pas un mélange homogène du NO dans Ventilation contrôlée en volume Ventilation contrôlée en pression Flow T1 = 1 s T1 = 2 s T1 = 1 s T1 = 2 s 4 pre 2 4 ii 2 4 iy 2 15 ci cy 1 5 Temps Temps Temps Temps Figure 1 : Concentrations de NO mesurées sur un modèle de poumon test avec différents systèmes d administration en ventilation à volume et à pression contrôlés. La figure représente les concentrations mesurées au niveau de la partie moyenne de la trachée en ventilation à volume contrôlé (à gauche) et en pression contrôlée (à droite). L objectif de concentration était de 2 ppm. Les lignes épaisses représentent les concentrations mesurées avec un appareil à chemiluminescence à réponse rapide alors que les lignes fines représentent les concentrations mesurées avec un appareil à réponse lente. Le modèle simule une absorption pulmonaire de 1 %. Différents modes d administration étaient testés : - «pre» = administration avant le respirateur ; - «ii» = administration séquentielle dans la branche inspiratoire ; - «iy» = administration séquentielle dans la pièce en Y ; - «ci» = administration continue dans la branche inspiratoire ; - «cy» = administration continue dans la pièce en Y [3]. [NO] (ppm)

4 374 MAPAR 1998 le gaz inspiré [1]. Ces différences ont été bien mises en évidence par Imanaka et al. Comme illustré sur la figure 1, ces auteurs ont mesuré des pics de concentration en NO dix fois supérieurs à la concentration désirée en utilisant un mode d administration continue. A l inverse, en utilisant une administration séquentielle, les concentrations mesurées étaient très proches des concentrations désirées ADMINISTRATION CONTINUE PRINCIPE L administration continue consiste à délivrer un débit continu de NO régulé par un débitmètre à azote dans une tubulure en Téflon connectant la bouteille réservoir à la partie initiale du circuit inspiratoire du ventilateur. Le débit continu de NO est supposé constant, se situant entre 2 ml/min -1 et 2 L/min -1 et la concentration de la bouteille peut être de 225 ou 45 ppm (recommandation de l ATU). Du fait de sa simplicité et de son caractère peu onéreux, ce type d administration prédomine largement en France. Les utilisateurs de ce système font l hypothèse que le NO est mélangé de manière homogène avec les gaz inspirés provenant du respirateur et appliquent la formule suivante pour calculer la concentration inspiratoire de NO : [NO insp ] = V NO. V -1. [NO bout ] - où [NO insp ] = concentration inspiratoire de NO, - V = ventilation minute provenant du ventilateur, - V NO = débit de NO délivré à partir de la bouteille et - NO bout = concentration de la bouteille. Au lit du malade, la concentration souhaitée est obtenue en réglant le débit de NO en fonction de la ventilation minute du patient et de la concentration de la bouteille. La plupart des équipes font confiance au calcul pour la détermination de la concentration inspiratoire de NO. Si l on mesure par chimiluminescence ou électrochimie les concentrations réellement délivrées dans le circuit inspiratoire au cours de l administration continue, on constate que les concentrations mesurées diffèrent fortement des concentrations prédites par le calcul [1] MISE EN EVIDENCE EXPERIMENTALE DE «L EFFET BOLUS» L administration continue en ventilation contrôlée volumétrique à débit inspiratoire constant équivaut à mélanger un débit continu de NO avec un débit gazeux discontinu provenant du ventilateur. Pendant l inspiration, le mélange NO, oxygène et azote se fait d une manière homogène (mélange de deux débits constants). Pendant l expiration, le débit provenant du respirateur cesse dans la branche inspiratoire alors que le débit continu de NO persiste. Il en résulte une accumulation de NO dans la partie initiale du tuyau inspiratoire. Lors du volume courant suivant, ce «bolus» est propulsé vers les voies aériennes supérieures sans pouvoir se mélanger de manière homogène dans le volume courant (VT). Le volume et la concentration du «bolus» de NO dépendent du débit de NO administré, du temps expiratoire et de la concentration de la bouteille [1]. Il est facile de mettre en évidence ce phénomène en échantillonnant le gaz contenu dans le circuit inspiratoire au niveau de différents sites se situant à des multiples du volume courant administré. Comme le montre la figure 2, les concentrations de NO mesurées aux sites d échantillonnage correspondant à 1 et 2 VT, sont plus élevées que les concentrations de NO mesurées aux sites d échantillonnage correspondant à,5 et 1,5 VT. L explication est la suivante : pendant la phase expiratoire qui dure 2 secondes,

5 Questions pour un champion en réanimation 375 VT = 6 ml F = 2 min -1 Ti/Ttot = 3 % V 1 ppm A 95 cm,5 VT (3 ml) Poumon test 19 cm 285 cm 1 VT 1,5 VT (6 ml) (9 ml) Sonde d intubation 38 cm 2 VT 51 cm Soufflet (12 ml) A : 22,5 ppm ; Débit = 1.8 ml.min -1 5 ppm [NO] ppm 2 s Débit resp. 1 ppm B B : 9 ppm ; Débit = 36 ml.min -1 5 ppm [NO] ppm Débit resp. 2 s Figure 2 : Mise en évidence expérimentale de l effet «bolus» au cours de l administration continue en aval du ventilateur. Le NO est administré en mode continue dans un modèle de poumon-test. La branche inspiratoire du ventilateur est constituée par un tube de 4,75 m de long avec différents sites permettant d échantillonner le gaz à des points qui correspondent à,5 (site 1), 1 (site 2), 1,5 (site 3) et 2 (site 4) volumes courants. Sur la figure supérieure (A) sont représentées les concentrations de NO enregistrées au niveau des 4 sites d échantillonnage du tuyau inspiratoire, au niveau trachéal et au niveau du soufflet du poumon-test au cours d une l administration continue à partir d une bouteille réservoir de 22,5 ppm. Les concentrations enregistrées aux sites correspondant à 1 et à 2 volumes courants sont plus élevés que celles enregistrées aux sites correspondant à,5 et 1,5 volumes courants : ceci confirme l existence d un «bolus» de NO, se déplaçant en avant de chaque volume courant. Sur la figure du bas (B) sont représentés les concentrations de NO enregistrées au niveau des 4 sites d échantillonnage du circuit inspiratoire, au niveau trachéal et au niveau du soufflet du poumon-test au cours d une administration en continue à partir d une bouteille réservoir de 9 ppm. L effet «bolus» est moins prononcé que lorsqu on utilise une bouteille de 22,5 ppm. Il n y a plus de bolus décelable au site d échantillonnage correspondant à 2 volumes courants, suggérant que le NO s est mélangé de manière homogène dans le gaz inspiré [1]. l appareil à chimiluminescence mesure au niveau des sites «1» et «2» VT des concentrations de NO qui se rapprochent du «bolus» se trouvant «devant» le volume courant. Aux sites «,5» et «1,5» VT, l appareil à chimiluminescence mesure des concentrations qui se rapprochent des concentrations inspiratoires prédites par le calcul

6 376 MAPAR 1998 car le gaz échantillonné est éloigné du bolus. Avec la distance, le phénomène tend à s atténuer, car le «bolus» de NO se dilue progressivement dans le gaz inspiré. Ce phénomène d atténuation survient d autant plus rapidement que l on utilise des bouteilles plus concentrées : dans ce cas, le volume du «bolus» devient très petit du fait du moindre débit de NO administré et sa dilution dans le gaz inspiré se fait plus rapidement DISTRIBUTION DES CONCENTRATIONS DE NO Comme le montre la figure 3, la concentration de NO fluctue dans la branche inspiratoire du ventilateur au cours de l administration continue. Cette fluctuation, qui n est détectable qu avec un appareil à chimiluminescence à réponse rapide, résulte du passage du «bolus» au niveau du site où est échantillonné le gaz inspiré. En fait, même ces appareils sous estiment les variations rapides de concentrations en NO obtenus lors de l administration continue. Modèle de poumon Branche inspiratoire Trachée A B Patient Branche inspiratoire C D Trachée 1 ppm [NO] ppm exp CO 2 débit resp. Figure 3 : Enregistrement des concentrations de NO au niveau de la branche inspiratoire et de la trachée dans un modèle de poumon-test et chez un patient en ventilation artificielle pendant l administration continue. A représente les variations de la concentration de NO dans le circuit inspiratoire du poumon-test ; B montre les variations de concentration de NO au niveau de la trachée du poumon-test ; C montre les variations de concentration de NO dans la branche inspiratoire chez le patient ventilé ; D montre les variations de concentration de NO au niveau de la trachée du patient ventilé. Dans A et B, l enregistrement inférieur représente le débit provenant du respirateur. Dans C et D, l enregistrement du milieu représente les variations du CO 2 expiré et l enregistrement inférieur le débit délivré par le respirateur. Les concentrations de NO sont mesurées par un appareil à chimiluminescence à réponse rapide (NOX 4 Sérès, Aix-en-Provence, France). Le temps de transit du gaz du site d échantillonnage vers l appareil est de 2,4 secondes. Par conséquent, les débuts de l inspiration et de l expiration sur les courbes de NO (flèches) sont décalés de 2,4 secondes par rapport au signal de débit [1].

7 Questions pour un champion en réanimation 377 Si le bolus de NO est petit et se déplace à grande vitesse, un appareil à chemiluminescence avec un temps de réponse compris entre,5 à 1,5 s, ne permettra pas de mesurer fiablement les pics de concentrations de NO. Cela a été bien démontré par Stenqvist et al en utilisant le CO 2 comme marqueur et un appareil de capnographie infrarouge à réponse rapide comme appareil de mesure [11]. Si l on mesure cette fluctuation en différents endroits du circuit inspiratoire, la phase et le pic de concentration du «bolus» changent car influencés par la mixique progressive du «bolus» dans le gaz inspiré et dépendant de la position qu occupe le site d échantillonnage par rapport à la position du «bolus» en fin d inspiration. Ces phénomènes insolites au niveau du circuit inspiratoire - fluctuation des concentrations inspirées, phase différente d un endroit à l autre du circuit inspiratoire, pic de concentration variable, - sont observés aussi bien sur poumon-test que chez le patient ventilé. Dans la trachée, la fluctuation des concentrations de NO persiste sur poumon-test et chez le patient ventilé. Dans le modèle de poumon-test, la fluctuation trachéale des concentrations de NO est liée à la persistance de l effet «bolus». Chez le patient, elle est liée aussi à l absorption pulmonaire du NO, ce qui explique que le pic de concentration soit plus bas dans la trachée que dans le circuit inspiratoire. Du fait de l effet «bolus», il existe dans le circuit inspiratoire des pics de concentrations de NO qui peuvent générer des concentrations élevées de NO 2. Il est très vraisemblable que pour une même concentration intra-trachéale moyenne de NO, l administration continue génère des concentrations de NO 2 plus élevées que l administration séquentielle où les concentrations inspiratoires de NO sont stables, sans fluctuations liées à l effet «bolus». Comme le montre la figure 4, l utilisation de la formule classique ne permet pas de prédire avec précision la concentration inspirée de NO administrée au patient. Le calcul à tendance à sous-estimer la concentration inspirée délivrée au patient, favorisant ainsi les risques de surdosage. En dépit de l imprédictabilité de la dose reçue par le patient, l administration continue peut être utilisée si l on dispose d un appareil à chimiluminescence à réponse rapide. Il est alors possible de mesurer dans la trachée les concentrations réelles de NO délivrées au patient pendant la phase inspiratoire [12]. Si l on utilise un appareil à chimiluminescence à réponse lente, la seule concentration intratrachéale qui peut être mesurée est la concentration moyenne : elle sous-estimera d environ 5 % la concentration inspirée de NO réellement délivrée au patient ADMINISTRATION SEQUENTIELLE PRINCIPES L objectif de l administration séquentielle est de limiter l administration du NO à la phase inspiratoire de manière à éviter l effet «bolus». Pour obtenir des concentrations de NO stables et reproductibles dans le circuit inspiratoire, il faut que les débits gazeux provenant du ventilateur et de la bouteille de NO aient une forme identique pendant l inspiration. Il en résulte un mélange homogène du NO dans le gaz inspiré au niveau du circuit inspiratoire. Comme le montre la figure 5, aussi bien sur poumon-test que chez le patient ventilé, les concentrations mesurées dans le circuit inspiratoire sont stables et ne fluctuent pas lors de l administration séquentielle. Au niveau de la trachée, la concentration de NO

8 378 MAPAR 1998 NO insp Trach - Insp NO cal (ppm) Erreur = 1,4 ppm Précision = ± 2 ppm n-33 1 NP insp Trach (ppm) Figure 4 : Rélations entre les concentrations inspiratoires trachéales mesurées et calculées de NO pendant l administration continue. Les concentrations inspiratoires trachéales de NO mesurées par appareil à chimiluminescence à réponse rapide sont figurées en abscisse. La différence entre les concentrations inspiratoires trachéales mesurées et calculées par la formule habituelle est représentée en ordonnée. La ligne en trait plein représente l erreur moyenne. Les lignes pointillées représentent la précision (± 2 écart-type). Les concentrations inspiratoires trachéales de NO calculées sous-estiment les concentrations inspiratoires trachéales réellement délivrées au patient. «La formule ne marche pas» [1]. reste constante dans le modèle de poumon-test alors qu elle fluctue chez le patient. Cette fluctuation est liée à l absorption pulmonaire [13] L OPTI-NO : AVANTAGES ET INCONVENIENTS L Opti-NO (Taema, Anthony, France) est un appareil conçu pour l administration séquentielle en aval du respirateur [1, 13]. Il comporte un circuit de détection de l insufflation et un circuit d administration du NO. Le système de détection de l insufflation reconnaît l élévation de pression dans le circuit inspiratoire et ouvre la valve solénoïde commandant l administration de NO qui se fait dans la partie initiale du circuit inspiratoire, en aval de l humidificateur chauffant. Le débit délivré est constant tout au long de la phase inspiratoire. Chez un patient en ventilation contrôlée recevant un débit inspiratoire constant, l Opti-NO délivre des concentrations stables, reproductibles et prévisibles par le calcul. Comme le montre la figure 6, les concentrations inspirées mesurées sont bien corrélées aux concentrations calculées. La formule s applique ici avec exactitude car on mélange deux gaz, le NO et l oxygène, à des débits constants pendant la même période de temps. Par ailleurs, l utilisation de l Opti-NO permet de réduire par un facteur deux la quantité de NO administré au patient pour la même concentration de NO obtenue. Si l on passe à un mode d assistance ventilatoire partielle comme l aide inspiratoire, l Opti-NO ne permet plus de délivrer des concentrations stables et prévisibles dans la branche inspiratoire du circuit [1]. Comme le montre la figure 7, la concentration de

9 Questions pour un champion en réanimation 379 NO fluctue avec le volume courant pour un même niveau d aide inspiratoire. L Opti-NO ne permet ni d administrer un débit décélérant de NO, ni de moduler le débit de NO en fonction des variations du débit inspiré. Il n est donc adapté qu à des malades en ventilation contrôlée à débit inspiratoire constant. Si au cours d une telle ventilation on change les paramètres ventilatoires - ventilation minute, rapport I/E -, ou la concentration de la bouteille de NO, les réglages de l Opti-NO doivent être modifiés pour conserver la même concentration inspirée de NO : des abaques basées sur la formule précédemment citée, permettent de régler la pression d alimentation de l Opti-NO pour atteindre la concentration inspirée souhaitée. Modèle de poumon Branche inspiratoire Trachée Patient Branche inspiratoire Trachée A B C D 5 ppm ppm exp CO 2 2 s débit resp. Figure 5 : Concentrations de NO mesurées dans le circuit inspiratoire et dans la sonde endotrachéale dans un modèle de poumon-test et chez un patient en ventilation artificielle pendant l administration séquentielle. A représente la concentration de NO mesurée dans la branche inspiratoire du poumontest ; B représente la concentration de NO mesurée dans la sonde endotrachéale du poumontest ; C montre la concentration de NO mesurée dans le circuit inspiratoire du ventilateur chez le patient ; D montre la concentration de NO mesurée dans la sonde endotrachéale du patient ventilé. Pour A et B, l enregistrement inférieur représente le débit provenant du ventilateur. Pour C et D, outre l enregistrement du débit du respirateur, figure l enregistrement du CO 2 expiré. Les concentrations de NO sont mesurées par un appareil à chimiluminescence à réponse rapide (NOX 4, Sérès, Aix-en-Provence, France). Le temps de transit du NO entre le site d échantillonnage et l appareil est de 2,4 secondes. Par conséquent, les débuts de l inspiration et de l expiration sur la courbe de NO (flèches) sont décalés de 2,4 secondes par rapport au signal de débit respiratoire [1]. Le système d administration séquentielle idéal sera un système où le débit de NO délivré adaptera automatiquement sa forme et ses variations à celles du débit inspiré provenant du ventilateur. Un tel système permettra, quel que soit le mode ventilatoire, les variations spontanées du volume courant ou la forme du débit inspiratoire, de conserver constante la concentration inspirée de NO. Il représentera une réelle alternative aux

10 38 MAPAR 1998 systèmes d administration en amont du ventilateur en terme de sécurité d administration, et aura l avantage de ne pas générer des concentrations élevées de NO 2 et de ne pas obliger à intercaler sur le circuit inspiratoire un bac à chaux sodée. 2 Erreur =,6 ppm Précision = ±,7 ppm NO mes - NO calc (ppm) n = NO Insp Trach mes (ppm) Figure 6 : Relations entre les concentrations inspiratoires trachéales de NO mesurées et calculées au cours de l administration séquentielle. En abscisse est représentée la concentration inspiratoire trachéale de NO mesurée par l appareil à chimiluminescence à réponse rapide. En ordonnée est représentée la différence entre la concentration inspiratoire trachéale de NO mesurée et la concentration calculée. La ligne horizontale en trait plein représente l erreur moyenne et les 2 lignes horizontales en pointillés la précision (± 2 écart-type). La concentration intra-trachéale inspiratoire calculée est très proche des concentrations inspiratoires trachéales mesurées. «La formule marche» [1]. 3. FACTEURS INFLUENCANT L ABSORPTION DU NO 3.1. DONNEES EXPERIMENTALES Le coefficient de diffusion du NO à travers la membrane alvéolo-capillaire est 3 à 5 fois plus élevé que celui du monoxyde de carbone [14]. Par conséquent, la capacité pulmonaire de diffusion du NO dépend de la surface alvéolaire atteinte par le gaz lors de l inhalation. Paradoxalement, des données expérimentales ont montré que l absorption pulmonaire du NO sur poumon isolé et perfusé au ringer lactate, était d environ 1 % chez des animaux à poumons sains [15]. Cette faible absorption pulmonaire, alors même que le coefficient de diffusion du NO à travers la membrane alvéolo-capillaire est élevé, est liée à la très basse solubilité du NO dans l eau. Lorsqu on utilise un modèle expérimental de poumon isolé mais perfusé au sang, plus de 9 % du NO inhalé est absorbé [16]. La différence entre les deux modèles expérimentaux réside dans la présence d hémoglobine circulante dans le poumon perfusé au sang. Du fait de l affinité très élevée du NO pour l hème de l hémoglobine, le sang joue alors le rôle d épurateur de NO lorsque celui-ci a franchi la membrane alvéolo-capillaire. A partir de ses données expérimentales, et sur un plan théorique, on peut donc estimer que les facteurs qui influencent l absorption pulmonaire du NO sont : - la surface d échange alvéolaire, - la perfusion de cette surface d échange, - la quantité d hémoglobine circulante.

11 Questions pour un champion en réanimation cm H 2 O cm H 2 O 5 ppm Pression des voies aériennes [NO] ml 8 ml Volume courant ppm 2 L.min -1 Débit respiratoire L.min -1 Figure 7 : Variation des concentrations de NO mesurées dans le circuit inspiratoire chez un volontaire sain en aide inspiratoire recevant du NO par la méthode séquentielle. Le sujet est connecté au respirateur par un masque facial et le NO est administré dans le circuit inspiratoire par l Opti-NO (Taema, France). Les réglages de l Opti-NO sont les mêmes que ceux qui permettent d obtenir une concentration de 3 ppm au niveau du soufflet du poumon-test. Le niveau d aide appliqué est de 1 cm H 2 O. Les concentrations de NO dans la branche inspiratoire du circuit sont mesurées par un appareil à chimiluminescence à réponse rapide (NOX 4, Sérès, Aix-en-Provence). L échelle de temps est figurée sur la ligne supérieure, chaque intervalle représentant une seconde. De haut en bas, les différents enregistrements représentent : la pression dans les voies aériennes supérieures, la concentration de NO dans le circuit inspiratoire, le volume courant expiré et le débit respiratoire. Alors que le niveau d aide inspiratoire est maintenu constant et que les réglages de l Opti-NO restent inchangés, le sujet varie volontairement son volume courant. On observe une variation simultanée de la concentration inspiratoire de NO. Toute baisse du volume courant ou toute augmentation du temps inspiratoire est associée à une augmentation significative de la concentration inspirée de NO. En aide inspiratoire l Opti- NO ne permet pas de délivrer des concentrations inspiratoires stables [1] DONNEES CLINIQUES Lorsque l on utilise un système d administration séquentielle type Opti-NO en ventilation contrôlée à débit inspiratoire constant, les concentrations inspiratoires de NO sont stables alors que les concentrations trachéales fluctuent (figure 5). Cette fluctuation, qui n est pas observée sur poumon-test, reflète l absorption pulmonaire. Dans une étude récente réalisée chez 11 patients ayant un SDRA sévère [13], il a été montré que le pourcentage de fluctuation de la concentration trachéale de NO - c est-à-dire la différence entre la concentration inspirée de NO et la concentration expirée divisée par la concentration inspirée - était inversement proportionnel à l espace mort alvéolaire et directement proportionnel au pourcentage de parenchyme pulmonaire aéré (figures 8 et 9).

12 382 MAPAR 1998 Fluctuation de Trach-NO (%) y =,72x + 82 r =,8 ; p=, Espace mort alvéolaire (%) Figure 8 : Corrélations entre l espace mort alvéolaire et le pourcentage de fluctuation de la concentration trachéale de NO (trach-no) pendant l administration de 6 ppm de NO des patients ayant un SDRA. Il existe une corrélation significative entre les 2 grandeurs suggérant que l absorption pulmonaire de NO diminue avec la réduction du volume pulmonaire aéré [13]. La fluctuation des concentrations intra-trachéales de NO, reflet de l absorption pulmonaire peut-être mesurée par chimiluminescence à réponse rapide type NOX 4 (Sérès, Aix-en-Provence). C est à la fois un indice d extension de la maladie alvéolaire et un reflet de la sévérité de l hypoperfusion pulmonaire [13]. En fait, seule la partie perfusée de la zone alvéolaire ventilée participe à l absorption pulmonaire du NO. Le monitorage continu du gradient intra-trachéal de concentration apparaît donc comme un moyen d apprécier l étendue des lésions alvéolaires et la sévérité de l hypoperfusion pulmonaire initiale. Il permet en outre, chez un patient donné, de suivre l évolution au cours du temps : il s agit d un véritable «marqueur» de la fonction pulmonaire au cours du SDRA [13]. 4. MONITORAGE 4.1. EST-IL INDISPENSABLE? Le NO est un gaz potentiellement toxique. Chez l homme, la concentration plateau permettant d obtenir l effet maximum sur la circulation pulmonaire et l oxygénation artérielle dépasse rarement 5 ppm [12, 17-2]. Chez l adulte, les courbes dose-réponse ont montré que dans 9 % des cas, l effet maximum est obtenu pour une concentration inspirée de NO située entre 3 et 5 ppm. Au delà de 1 ppm et en O 2 pur, les concentrations de NO 2 atteignent les seuils toxiques [12]. Pour des raisons de sécurité, il faut utiliser un système séquentiel type Opti-NO ou Pulmonox ou une administration en amont du ventilateur [13, 21]. Tant que ces systèmes fonctionnent, les risques de surdosage sont faibles. En cas de dysfonctionnement, il faut pouvoir détecter une élévation des concentrations inspirées de NO et de NO 2. Le monitorage continu apparaît donc comme l indispensable complément d un système d administration fiable. A une époque ou la

13 Questions pour un champion en réanimation 383 FIO 2 est monitorée sur la majorité des ventilateurs de réanimation, la «négligence» à l égard du monitorage du NO apparaît comme une attitude potentiellement dangereuse. 7 Fluctuation de Trach-NO (%) y =,37x + 36 r =,7 ; p =, Volume pulmonaire normalement aéré (%) Figure 9 : Corrélations entre le volume de parenchyme pulmonaire normalement aéré, exprimé en pourcentage du volume pulmonaire total, et le pourcentage de fluctuation de la concentration trachéale de NO (trach-no) pendant l administration de 6 ppm de NO à des patients ayant un SDRA. Il existe une corrélation inverse entre les 2 grandeurs suggérant que l absorption pulmonaire de NO diminue avec l augmentation de l espace mort alvéolaire [13] QUELS APPAREILS? LES SYSTEMES A REPONSE LENTE Les systèmes de monitorage à temps de réponse lent, supérieur à 1 secondes, ne permettent pas de monitorer les fluctuations de la concentration intra-trachéale de NO [3, 12]. L électrochimie et les appareils à chimiluminescence de première génération (ECOPHYSIC, NOX 2, COSMA) sont des moniteurs à réponse lente. Ils ne peuvent donc pas être utilisés pour monitorer les concentrations intra-trachéales et la fluctuation de concentration résultant de l absorption pulmonaire de NO. Par contre, ils peuvent être utilisés lors de l administration séquentielle pour monitorer la concentration de NO dans la branche inspiratoire du circuit [1]. En cas d administration continue, ils ne permettent pas de mesurer les fluctuations de concentrations dans le circuit inspiratoire ou au niveau de la trachée et ne sont donc guère utiles. L électrochimie est nettement moins onéreuse que la chimiluminescence. Au prix de calibrations régulières, sa précision est bonne, au dessus de 1 ppm [22] LES SYSTEMES A REPONSE RAPIDE Seuls les appareils à chimiluminescence de deuxième génération, spécifiquement conçus pour l usage médical, ont un temps de réponse suffisamment rapide pour permettre

14 384 MAPAR 1998 une mesure des concentrations intra-trachéales inspirées et expirées de NO [1, 13]. En fait, il faut différencier le temps de réponse de l appareil du temps de transit entre le site d échantillonnage et la chambre de mesure de l appareil. Le NOX 4 (Séres, Aix-en- Provence) a un temps de réponse de 75 ms. Pour un débit d aspiration de 6 l/h, le temps de transit est de 2,4 secondes. Comme le montre la figure 5, le signal de NO est décalé de 2,4 sec par rapport au signal de débit. Le prix des appareils de chimiluminescence a réponse rapide n est pas supérieur à celui des appareils de première génération et se situe aux alentours de 1 FF. Ils permettent aujourd hui de disposer d un monitorage permanent de la fluctuation de la concentration trachéale de NO et d avoir ainsi accès à un nouvel indice de «fonction pulmonaire» au cours de l évolution du SDRA [1, 13]. CONCLUSION En 1998, le NO doit être administré de telle façon que les concentrations obtenues dans le circuit inspiratoire soient stables et prévisibles. Pour cela, il faut délivrer le NO en amont du ventilateur ou directement au niveau du circuit inspiratoire séquentiellement avec la phase inspiratoire. Dans le premier cas, la concentration de NO sera stable quel que soit le mode de ventilation, alors que dans le deuxième cas, toute modification du mode ventilatoire imposera une modification similaire du débit d administration de NO pour maintenir stable la concentration de NO. Dans un futur proche, nous disposerons de systèmes totalement asservis qui permettront un couplage parfait entre la valve régulant l administration du NO et la valve inspiratoire du respirateur. L administration séquentielle sera alors aussi performante que l administration en amont du respirateur. Dans les deux modes d administration, les concentrations de NO fluctuent lorsqu elles sont mesurées dans la trachée alors qu elles sont stables dans la branche inspiratoire. Cette fluctuation est due à l absorption du NO par le parenchyme pulmonaire. Elle est corrélée au volume de parenchyme pulmonaire aéré et inversement corrélée à l espace mort alvéolaire. Le pourcentage de fluctuation est un index des anomalies, des rapports ventilation/perfusion qui peut être monitoré en continu chez un patient recevant du NO inhalé. REFERENCES BIBLIOGRAPHIQUES [1] Stenqvist O, Kjelltoft B, Lundin S. Evaluation of a new system for ventilatory administration of nitric oxide. Acta Anaesthesiol Scand 1993;37: [2] Westfelt U, Lundin S, Stenqvist O. Safety aspects of delivery and monitoring of nitric oxide during mechanical ventilation. Acta Anaesthesiol Scand, 1996;4:32-31 [3] Imanaka H, Hess D, Kirmse M, Bigatello LM, Kacmarek RM, Steudel W, Hurford WE. Inaccuracies of nitric oxide delivery systems during adult mechanical ventilation. Anesthesiology 1997;86: [4] Wessel DL, Adatia I, Thompson JE, Hickey PR. Delivery and monitoring of inhaled nitric oxide in patients with pulmonary hypertension. Crit Care Med 1994;22: [5] Nishimura M, Hess D, Kacmarek RM, Ritz R, Hurford WE. Nitrogen dioxide production during mechanical ventilation with nitric oxide in adults. Effects of ventilator internal volume, air versus nitrogen dilution, minute ventilation and inspired oxygen fraction. Anesthesiology 1995;82: [6] Glasson WA, Tuesday CS. The atmospheric thermal oxidation of nitric oxide. J Am Chem Soc 1963;85: [7] Pickett JA, Moors AH, Latimer RD, N. M, Ghosh S. The role of soda lime during the administration of inhaled nitric oxide. Br J Anaesth 1994;72:

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