VOIE DES PHOSPHOINOSITIDES

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1 VOIE DES HOSHOINOSITIDES LE DIACYLGLYCEROL ACTIVE LA KC L INOSITOL TRI HOSHATE (I3) ROVOQUE LA LIBERATION DE Ca ++ INTRACELLULAIRE (10-6 M Ca ++ ) Ca ++ pompe [Ca ++ ] extra-cellulaire (sang) 2.5 mm (2, ) intra-cellulaire (basal) 100 nm ( )

2 EFFECTEUR : LE SIGNAL Ca ++ Ligand Récepteur I2 LC Ga q Ga o Ca ++ Ca ++ Ca ++ Ca ++ Calmoduline Ca ++ RE I3 I4 rotéine CAM-kinases rotéine Activée ou inhibée

3 RECETEURS A 7TM : EXTINCTION DU SIGNAL Diminution de la concentration en agoniste (ex : fente synaptique / acetylcholinesterases) Activité GTase des protéines G Désensibilisation par phosphorylation Internalisation Retrocontrole négatif

4 LES RECETEURS A 7 DOMAINES TRANSMEMBRANAIRES Voies relayant le signal : effecteurs des proteines G Ligand Récepteur I2 KC rotéine DAG LC Ga q Ga s/i AC AT rotéine I3 AMc KA ou Ca ++ RE I4 rotéine rotéine rotéine Ca ++ Ca++ Ca ++ Calmoduline Ca ++ CAM-kinases KA Ny rotéine Activée ou inhibée CREB CRE (cam responseelement)

5 C - RECETEURS-ENZYMES ENZYMES - Activité enzymatique associée : voie / - Activité enzymatique intrinsèque - Récepteurs à Tyr kinase - Récepteurs à activité Ser/Thr kinase - Guanylate cyclase hosphorylations croisées

6 VOIE - (Janus kinase) H 2 N COOH Famille de 4 tyrosine-kinases 1, 2, 3, TYK2

7 VOIE - (Signal( Transducer and Activator of Transcription) Tyrosine conservée H 2 N Dimérisation Liaison ADN SH2 COOH Famille de 7 facteurs de transcription

8 VOIE - Ligands : F de Croissance, Cytokines, GH, leptine, Interferon 1) Dimérisationdes récepteurs 2) hosphorylation croisée des > Tyrosine kinase activée 3) hosphorylation du récepteur Ny : Janus kinase : signal Transducer and activator of transcription

9 VOIE - 1) Dimérisationdes récepteurs 2) hosphorylation croisée des > Tyrosine kinase activée 3) hosphorylation du récepteur > fixation (SH2) 4) hosphorylation de Ny : Janus kinase : signal Transducer and activator of transcription

10 VOIE - 1) Dimérisationdes récepteurs 2) hosphorylation croisée des > Tyrosine kinase activée 3) hosphorylation du récepteur > fixation (SH2) 4) hosphorylation de > dimère stable de 5) Liaison ADN (Facteur de Transcription) Ny : Janus kinase : signal Transducer and activator of transcription

11 VOIE - SOCS 1) Dimérisationdes récepteurs 2) hosphorylation croisée des > Tyrosine kinase activée 3) hosphorylation du récepteur > fixation (SH2) 4) hosphorylation de > dimère stable de 5) Liaison ADN (Facteur de Transcription) 6) Expression de SOCS / retrocontrôle negatif : Janus kinase SOCS : signal Transducer and activator of transcription SOCS : suppressor of cytokine signaling Ny

12 VOIE - SOCS SOCS 1) Dimérisationdes récepteurs 2) hosphorylation croisée des > Tyrosine kinase activée 3) hosphorylation du récepteur > fixation (SH2) 4) hosphorylation de > dimère stable de 5) Liaison ADN (Facteur de Transcription) 6) Expression de SOCS / retrocontrôle negatif : Janus kinase SOCS : signal Transducer and activator of transcription SOCS : suppressor of cytokine signaling Ny

13 VOIE - Les combinatoires Récepteur Gènes induits Murray, J Immunol 2007

14 RECETEURS A ACTIVITE TYROSINE KINASE Environ 60 récepteurs - 20 sous-familles Ligands polypeptidiques Domaine extra-cellulaire Très glycosylé Homologies partielles Domaines riches en Cys Domaine transmembranaire Domaine intra-cytoplasmique Domaines TK (NB :quelques cas de Ser/Thr kinase) Classe I Classe II Classe III Imgt.cines.fr

15 RECETEURS A ACTIVITE TYROSINE KINASE Quelques exemples de ligands Epidermal Growth factor (EGF) Insulin Growth factor (IGF1 et 2) Nerve Growth factor (NGF) Récepteur à l EGF (EGFR) Récepteur à l IGF1 (IGF1R) Récepteur au NGF (NGFR) Stimule la prolifération de nombreux types cellulaires Stimule la croissance cellulaire et la survie Stimule la croissance cellulaire et la survie de nombreux neurones latelet-derived Growth factor (DGF) Récepteur au DGF (DGFR) Stimule la croissance, la survie et la prolifération de nombreux types cellulaires Macrophage-colony stimulating factor (M-CSF) Fibroblast Growth factor (FGF) Récepteur au M-CSF (M-CSFR) Récepteur au FGF (FGFR) Stimule la prolifération des monocytes/macrophages et la différenciation Stimule la prolifération de nombreux types cellulaires et inhibe la différenciation de certains précurseurs cellulaires

16 RECETEURS A ACTIVITE TYROSINE KINASE

17 RECETEURS A ACTIVITE TYROSINE KINASE Terminaison du signal : -phosphatases -endocytose du récepteur

18 RECETEURS A ACTIVITE TYROSINE KINASE Voies relayant le signal SH2 SH3 Grb2 Sos VOIE RAS Gab1/2 SH2 I3K VOIE I3K

19 RECETEURS A ACTIVITE TYROSINE KINASE Voies relayant le signal : voie RAS Grb2 Sos RAS GT GD RAS GD Cycle de RAS RAS GT i RAS GA RAS : sous-famille des petites protéines G KRAS, HRAS, NRAS

20 RECETEURS A ACTIVITE TYROSINE KINASE Voies relayant le signal : voie RAS Grb2 Sos RAS GT GD MAKKK Cascade des MA Kinases RAS GD Cycle de RAS RAS GT RAF MEK MAKK MAK i RAS GA rotéine rotéine ERK Ny ELK Myc,

21 RECETEURS A ACTIVITE TYROSINE KINASE Voies relayant le signal : voie RAS Grb2 Sos RAS GT GD MAKKK Cascade des MA Kinases RAS GD Cycle de RAS RAS GT RAF MEK MAKK MAK i RAS GA rotéine rotéine ERK Ny ELK Myc,

22 VOIE RAS RAS-GT Expression de gènes Cycle cellulaire (G1) Remodelage du cytosquelette Survie cellulaire

23 RECETEURS A ACTIVITE TYROSINE KINASE Voies relayant le signal : voie I3K LC DAG SH2 Grb2 Gab1/2 Sos I3K tdins(4,5) 2 I 2 TEN Ins(1,4,5) 3 I3 tdins(3,4,5) 3 KB/AKT I 3 KB/AKT active rotéine rotéine

24 RECETEURS A ACTIVITE TYROSINE KINASE Dimérisation hosphorylation croisée du récepteur sites d ancrage de protéines (domaines SH2) ouverture du site actif phosphorylation d autres cibles Activation d une ou plusieurs voies relayant le signal Grb2/Sos I3K LC etc RAS I3,4,5 DAG I3 (I3) Ca ++ cascade KB KC CAM-K MAK Expression des gènes Activité des protéines

25 RECETEURS MEMBRANAIRES Type 7TM RTK canaux ioniques > 1000 Ligands Très variés Facteurs de croissance neuromédiateurs Cytokines (acetylcholine/n, Hormones GABA, ) Initiation du signal Modification de Modification de Ouverture d un la structure III du la structure IV du canal ionique récepteur récepteur (dimérisation) (Na +, Cl - ) Activation de protéines G interactions prot/prot (SH2/SH3) Effecteurs AC LC LC Grb/Sos/RAS I3-kinase 2 nd messagers AMc DAG+I3 (Ca ++ ) - I3(2,4,5) - Kinase KA KC+CAM-kinases MAK KB - Effets sur protéines et expression des gènes