3ème journées médicales Société Libano Française d Endocrinologie et Diabétologie, 24 Mai 2014, Saintes Maries de la mer

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1 INSTITUT de GENOMIQUE FONCTIONNELLE / INSTITUT de RECHERCHE en BIOTHERAPIE Physiopathologie de la Cellule β Pancréatique INSERM U661 - UMR CNRS UM1 et 2 Laboratoire de Thérapie Cellulaire du Diabète CHU Montpellier 3ème journées médicales Société Libano Française d Endocrinologie et Diabétologie, 24 Mai 2014, Saintes Maries de la mer Modification des cellules adipeuses et β de Langerhans au cours de la chirurgie métabolique

2 L homéostasie glucidique résulte de l intégration de plusieurs grandes fonctions dépendantes des hormones pancréatiques Ingestion d aliment é Capture et stock de glucose dans le muscle et le tissu adipeux Tube digestif ì Insuline + β cells α cells - Equilibre glycémique Absorption des nutriments Sécrétions hormonales pancréatiques í Glucagon ä Production hépatique de Glucose

3 Le Diabète de type 2 Maladie chronique multifactorielle Pathogénie caractérisée par 2 types d anomalies: - Anomalies des effets de l insuline sur ses tissus cibles (insulinorésistance) Types cellulaires concernés: Hepatocytes, Adipocytes, cellules musculaires - Altérations de la sécrétion d insuline Types cellulaires concernés: Cellules β pancréatiques La chirurgie métabolique peut guérir ou améliorer plusieurs maladies métaboliques, en particulier le diabète de type 2 1 : # 1- Impact sur l insulinorésistance? et/ou # 2- Impact sur les altérations de la sécrétion d insuline? # 3- Réversibles, comment? 1 From Buchwald H, et al. JAMA 2004; 292: ; Dixon JB, et al. JAMA 2008; 299: ; Pories WJ, et al. Ann Surg 1995; 222: ; Schauer PR, et al. Ann Surg 2003; 238: ; Rubino F, et al. Nat Rev Endocrinol. 2010; 6:

4 Chirurgie métabolique: Amélioration du diabète de type 2 - «Pas seulement dûe à la perte de poids, - Pas seulement dûe à la restriction calorique, - Participation de changements (neuro) endocriniens résultant de l acte chirurgical» Rubino F, et al. Nat Rev Endocrinol. 2010; 6: Thaler JP, Cummings DE. Endocrinology 2009; 150:

5 Fonctionnement de la cellule β pancréatique Mieux comprendre la problématique pour appréhender les enjeux

6 L homéostasie glucidique résulte de l intégration de plusieurs grandes fonctions dépendantes des hormones pancréatiques Insuline (µu/ml) Repas glucidique Non Diabétiques Diabétiques Type Glucagon (pg/ml) Glucose (mg/dl) Repas n = 14 ; moyenne (SEM) Temps (min) Adapté de Mϋller WA, et al. N Engl J Med. 1970; 283:

7 Le pancréas et l architecture de l îlot de Langerhans Bile Pancréas in situ Canal biliaire Canal pancréatique de Wirsung Corps du pancréas Queue du pancréas Pancréas Duodénum Canaux interlobulaires Plis circulaires Abouchement ampoule de Vater Ampoule de Vater Cellules acineuses Flux enzymes digestives vers le duodenum Canaux interlobulaires Réseaux capillaires Adapté d après Encyclopædia Britannica, Inc. Îlot de Langerhans Canal lobulaire Cellules α Cellules β Cellules δ

8 Architecture de l îlot de Langerhans Cellule exocrine Duodénum Foie Estomac Pancréas Zymogène Pancréas Intestin Îlot de Langerhans Capsule Capillaires Cellule β Cellule α Cellule δ Proinsuline Insuline Peptide-c Glucagon Somatostatine Localisation des cellules β pancréatiques dans les îlots de Langerhans Adapté d après Expert Reviews in Molecular Medicine Cambridge University Press

9 La sécrétion d insuline est biphasique 1ère phase Sécrétion d insuline Stimulation par le glucose Granules arrimés Conditionnement 2ème phase Pool de réserve Readily Releasable Pool Fusion 0.2 µm Costes S, Broca C (2006) Temps Granules arrimés Conditionnement Fusion Vésicule de sécrétion contenant l insuline Orci L, et al (1988)

10 Mécanismes d activation par le glucose: Initiateur/déclencheur ext Glucose Ca 2+ Insulin Membrane plasmique int G6P K + Ca 2+ Pyr Cycle de Krebs Equivalents réduits Chaine respiratoire Ca 2+ KIR 6.2 VDCC CC / IP3R ATP MITOCHONDRIE 1 RE 2 3 SERCA 3 Mitochondrial transport Glut 2 Ashcroft FM, Rorsman P. Cell (2012) 148, 1160 Henquin JC. Diabetologia (2009) 52, 739 Dalle S et al. J Biol Chem (1999) 274:10869 Cellule β pancréatique

11 Ilots de Langerhans sous influences: Vascularisation et innervation - Acétylcholine - VIP - PACAP Fibres vagales préganglionnaires Corps neuronaux Peptidergiques Ganglion + Fibres parasympathiques - Nutriments (FA) - GLP-1 - GIP - etc + Fibres Postganglionnaires Sympathiques - Cellules δ Cellules α Veinule Artériole - Noradrenaline - Galanine - NPY

12 L homéostasie glucidique résulte de l intégration de plusieurs grandes fonctions Pancréas Cerveau Intestin? Hormones pancréatiques Prise alimentaire Intégration hormonale et nerveuse Régulation Insulino-résistance Incrétines Foie T. Adipeux Muscles í Glycolyse í Synthèse de glycogène ì glycogénolyse ì lipolyse Utilisation du glucose/ lipides

13 Sécrétion des incrétines GLP-1 et GIP: Sites de production et régulation physiologique Tractus digestif GIP Cellules K duodénum GLP-1 Cellules L iléon Colon Principaux facteurs de régulation Nutriments - Glucides (Glucose/Fructose) - Lipides (Acides Gras Libres) - Acides Aminés Système nerveux autonome / neuromédiateurs D après Drucker DJ, Gastroenterology 2007

14 Mécanismes de potentialisation par le GLP-1 (et GIP) Sulfonylurées Glucose SU Ca 2+ Insuline GLP-1 SUR1 G6P K + Ca 2+ Gα s + AC Pyr camp ATP Cycle Krebs Chaine respiratoire Ca 2+ Glucose ATP GLP-1, 1 nmol MITOCHONDRIE RE Cellule β pancréatique Insulin output (ng/min) Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology (2007), 132, 2131 Doyle ME, Egan JM. Pharmacol Ther (2007) 113, 546 Dalle S et al. Diabetes (2002) 51:406 Time (min)

15 Chirurgie métabolique: Hypothèses 2 hypothèses proposées: «Lower intestinal, or distal, foregut hypothesis» (Stimulation cellules L) «Upper intestinal, or proximal, hindgut hypothesis» (Inhibition de facteurs gastro-intestinaux bloquant la sécrétion d insuline) ì Néogenèse cellules îlots β Chirurgie Métabolique (LAGB, RYGB) ì Captation et stockage du glucose (ì Rapport Insuline/glucagon) ì Sécrétion d insuline í Sécrétion de glucagon ì Synthèse d insuline ì Prolifération cellules β í Mort des cellules β ì Sécrétion d adiponectine ì Effets de l insuline ì Sécrétion d insuline í Vidange gastrique ì Neuroprotection í Appétit í Sécrétion de glucagon ì Sensibilité au glucose Schéma de synthèse adapté de: Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology 2007; 132:2131; Rubino F, et al. Nat Rev Endocrinol. 2010; 6:

16 Cellules β pancréatiques sous influences: Vascularisation et innervation Glucose K + Couplage-G q CCK A R M 3 GPR40 V1 B GPR43 GPR54 PLC IP 3 DAG PiP 2 [Ca 2+ ] RE - Métabolisme Ca 2+ Couplage-G S PKC PAC 1 VPAC 2 β2 P 2Y GLP-1R GIPR GPR119 + AC AMPc - ATP PKA Epac2 Couplage-G i Insuline GPR41 sstr 2 Y1 CB 1 α2

17 Chirurgie métabolique: Impact sur les altérations de la sécrétion d insuline? Glucose Chirurgie métabolique CCK Couplage-G q CCK A R M 3 GPR40 PLC - K + Métabolisme Ca 2+ V1 B GPR43 GPR54 IP 3 DAG PiP 2 RE [Ca 2+ ] Couplage-G S PKC GLP-1 GIP PAC 1 VPAC 2 β2 P 2Y GLP-1R GIPR GPR119 + AC AMPc - ATP PKA Epac2 Insuline Ghréline Couplage-G i GPR41 sstr 2 Y1 CB 1 α2

18 Fonctionnement de la cellule adipeuse: Action moléculaire de l insuline Mieux comprendre la problématique pour appréhender les enjeux

19 Rôle de la cellule β pancréatique: Sécrétion d insuline et homéostasie glucidique Pancréas Îlot de Langerhans Cellule β Fibres musculaires Vx sanguins Insuline Glucose Photos: Costes S. et Broca C. Plateforme histologie (IGF, Montpellier) Microscopie électronique (CRIC, Montpellier)

20 Insuline: seule hormone hypoglycémiante de l organisme - Actions sur le métabolisme glucidique, lipidique et protéique - Action par liaison sur son récepteur - Récepteur sur la plupart des cellules - Récepteur principalement sur: Foie, Muscle, Tissu adipeux, Cellules β pancréatiques

21 Voies de signalisation intracellulaires Insuline Membrane plasmique Récepteur de l insuline ATP Voie MAP Kinase Voie PI3 Kinase Voie PI3 Kinase Voie PI3 Kinase Prolifération Synthèse de glycogène Synthèse lipidique Synthèse protéique Effets mitogènes Effets métaboliques

22 Atténuation du signal de l insuline: Insulino-résistance? Insuline Endocytose/Perte de l expression du récepteur à la surface Déphosphorylation (PTP1B)/phosphorylation sérine Adaptateurs moléculaires inhibiteurs (SOCS3, Grb7) P IRS-1/2 P Déphosphorylation Phosphorylation sérine Dégradation Voie PI3 Kinase p85 p110 Lipides phosphatases Synthèse de glycogène Synthèse lipidique Synthèse protéique Effets métaboliques

23 Chirurgie métabolique: Impact sur l insulino-résistance? ì Rapport Insuline/glucagon ì Adiponectine (insulinosensibilisant) Par diminution de la sécrétion de Ghréline Chirurgie métabolique Endocytose? Déphosphorylation/phosphorylation sérine? Adaptateurs moléculaires inhibiteurs? ì Captation et stockage du glucose P IRS-1/2 P Déphosphorylation? Phosphorylation sérine? Dégradation? Voie PI3 Kinase p85 p110 Lipides phosphatases? Synthèse de glycogène Synthèse lipidique Synthèse protéique Effets métaboliques

24 Conclusions et perspectives Chirurgie métabolique: - peut guérir ou améliorer plusieurs maladies métaboliques (hyperlipidémie, hypertension), en particulier le diabète de type 2 - pas seulement dûe à la perte de poids, à la restriction calorique, - participation de changements (neuro) endocriniens résultant de l acte chirurgical: - Impact sur l insulinorésistance (réversible?) - Impact sur les altérations de la sécrétion d insuline (réversible?) - Recherche des mécanismes: Extraordinaire opportunité afin d améliorer encore notre compréhension de la pathogénie du diabète de type 2, et son traitement.

25 INSTITUT de GENOMIQUE FONCTIONNELLE / INSTITUT de RECHERCHE en BIOTHERAPIE Physiopathologie de la Cellule β Pancréatique INSERM U661 - UMR CNRS UM1 et 2 Laboratoire de Thérapie Cellulaire du Diabète CHU Montpellier Merci pour votre attention 3ème journées médicales Société Libano Française d Endocrinologie et Diabétologie, 24 Mai 2014, Saintes Maries