Cirrhose hépatique: potentiel de progression et régression

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1 ARTICLE DE REVUE 100 Diagnostic différentiel et examens complémentaires d une condition clinique redéfinie Cirrhose hépatique: potentiel de progression et régression Seraina von Moos a, Beat Müllhaupt b UniversitätsSpital, Zürich a Klinik und Poliklinik für Innere Medizin, b Swiss HPB (Hepato-Pancreato-Biliary) Center und Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie Quintessence Au cours des dernières années, un changement de paradigme a eu lieu, accompagné d une nouvelle compréhension de la cirrhose hépatique en tant que processus évoluant par paliers plutôt que phase terminale irréversible. Le degré de l hypertension portale détermine le stade de la cirrhose hépa tique. En cas de cirrhose hépatique récemment diagnostiquée, les examens visent une estimation pronostique déterminée par l âge, l étiologie, le stade ainsi que les complications de la cirrhose hépatique. L accompagnement d un patient atteint de cirrhose hépatique comprend un traitement basé sur l étiologie avec possibilité de ralentissement de la progression, voire même régression de la cirrhose, ainsi que la prévention de complications. Les principales complications et causes de décès de la cirrhose hépatique sont l hémorragie par rupture de varices œsophagiennes et le carcinome hépatocellulaire, d où la recommandation d examens de dépistage réguliers. Sebastian Kaulitzki Dreamstime.com Seraina von Moos Changement de paradigme: «There are many, where before there was one [1]» «cirrhosis is not a progressive chronic process, but an end-product» by Mallory 1914 [2] Tandis que, ces 200 dernières années, la «cirrhose» incarnait une phase terminale irréversible, un changement principalement dû aux progrès relatifs au traitement des hépatites virales est actuellement en cours, et ceci basé sur la régression d un tableau clinique autrefois considéré comme phase terminale incurable [3]. La nouvelle compréhension de la cirrhose hépatique comme processus pathologique avec potentiel de progression et régression et, selon l étiologie, différents pronostics [1] a mené à la proposition de remplacer le terme «cirrhose» par «Advanced stage of Chronic Liver Disease (ACLD)» [4]. Cela requiert une modification des conceptions de la part des médecins traitants et redonne espoir à 29 millions de personnes en Europe, atteintes de cirrhose hépatique. Cette dernière est responsable de 1,5% des cas de décès en Europe ( décès/an), parmi lesquels près d un tiers causés par un carcinome hépatocellulaire (CHC). Malgré une régression de l incidence de la cirrhose hépatique da ns toute l Europe au cours des dix dernières années, une nouvelle hausse est à prévoir durant les prochaines années en raison de l augmentation de l adiposité (34,6% de la population est en surpoids) [5]. Histopathologie Sur le plan histologique, la transformation cirrhotique du foie ressemble à un «processus de cicatrisation» avec trois éléments clés: (1) fibrose, (2) angio Abréviations AFP = alpha-fœtoprotéine CHC = carcinome hépatocellulaire DF = dureté du foie GPVH = gradient de pression veineuse hépatique MELD = Model of End Stage Liver Disease NAFLD = Non-Alcoholic Fatty Liver Disease

2 ARTICLE DE REVUE 101 genèse et (3) régénération des cellules hépatiques, déclenchées par un stimulus chronique nocif pour les cellules hépatiques. En raison de la modification de la structure vasculaire hépatique et de l augmentation de la résistance au débit sanguin, ces processus histologiques de transformation entraînent le développement d une hypertension portale, dont le degré constitue un tournant pronostique essentiel sur le plan clinique. En fonction de l étiologie de la cirrhose hépatique, le modèle de la fibrose [6], et ainsi la vitesse de développement de l hypertension portale, diffèrent, ce qui pourrait expliquer les différences de progression et de pronostic des diverses cirrhoses selon leur étiologie. Il a ainsi pu être démontré que la cirrhose alcoolique présente une fibrose intercellulaire plus prononcée entraînant une décompensation plus rapide que la cirrhose hépatique non alcoolique [7]. Tableau 1: Examens complémentaires en cas de cirrhose hépatique: établissement du diagnostic et estimation du pronostic. Ce dernier dépend de l âge, de l étiologie, du stade et des complications. Cirrhose hépatique (Advanced Stage of Liver Disease) Diagnostic Pronostic (Biopsie hépatique), Fibroscan, échographie, statut clinique, analyses biologiques Age Etiologie Stade Complications Anamnèse, analyses biologiques, éventuellement biopsie Statut clinique, scores (CHILD, MELD) Gastroscopie, échographie (duplex), IRM Diagnostic de la cirrhose hépatique La biopsie du foie est considérée comme un standard d or pour le diagnostic de la cirrhose hépatique. Elle est réalisée par voie percutanée ou transjugulaire (en cas de risque accru d hémorragie ou d ascite prononcée). Une biopsie informative contient espaces portes. Le degré de fibrose est déterminée à l aide de systèmes de score semi quantitatifs: METAVIR F4 et Ishak F5 F6 correspondent au stade de cirrhose. En raison de la nouvelle compréhension de la dynamique cirrhotique, il a été proposé de décrire en complément le degré de la nécro inflammation comme indicateur d activité, signe de régression, ainsi que signe de transformation maligne [4, 6]. Du fait d une forte corrélation avec le degré de fibrose, le Fibroscan (élastographie transitoire) est d une grande importance dans le diagnostic de la cirrhose hépatique. Cette méthode fait appel à des ultrasons produisant une onde d impulsion à basse fréquence qui se propage dans le foie avec une vitesse différente en fonction de sa dureté. Plus le tissu hépatique est fibrosé, plus la vitesse de propagation est importante. La dureté du foie (DF) est mesurée en kpa (calculée selon la vitesse de propagation et la densité). La valeur prédictive négative est particulièrement élevée. Une DF <6 kpa est considérée comme normale. Une valeur >12 kpa représente le seuil d une cirrhose hépatique [8]. En règle générale, le Fibroscan est complété par une échographie abdominale conventionnelle, qui montre, au stade avancé, un foie de taille réduite et présentant des nodosités, Tableau 2: Examens complémentaires: étiologie de la cirrhose hépatique. Etiologie Examens de 1 re ligne Examens de 2 e ligne Histologie Alcool NAFLD Anamnèse (γgt, MCV, AST > ALT) Syndrome métabolique (exclusion d une autre genèse) Fibrose intercellulaire prononcée et capillarisation des sinusoïdes Hépatite B Ag Hbs, Ac anti-hbc (IgG/IgM) Septa porto-centraux et hépatite Hépatite C PCR VHC d interface Hépatite D Hépatite auto-immune Anti-VHD (en cas de positivité à l hépatite B) AAN, anti-aml, taux total IgG Cirrhose biliaire primitive AAM, phosphatases alcalines Septa porto-portaux avec maintien Cholangite sclérosante primitive Maladies inflammatoires chroniques de la liaison entre veine centrale de l intestin, p-anca, taux total IgM et espaces portes Hémochromatose Maladie de Wilson Déficit en alpha-1 antitrypsine Médicaments (par ex. méthotrexate) Ferritine (sans CRP ) saturation de la transferrine >45% Associé avec alcool ou syndrome métabolique Génétique HFE Céruloplasmine, excrétion urinaire en cuivre Taux d alpha-1 antitrypsine Génétique AAN = anticorps anti-nucléaires; anti-aml = anticorps anti-muscles lisses; AAM = anticorps anti-mitochondries.

3 ARTICLE DE REVUE 102 avec une surface irrégulière et une échogénicité accrue. Par ailleurs, l échographie conventionnelle constitue une méthode peu onéreuse pour surveiller les complications cirrhotiques: formation de nodosités, ascite, CHC et splénomégalie. Un examen duplex complémentaire permet de révéler/exclure une thrombose de la veine porte. En cas d examen échographique difficile, la tomodensitométrie avec injection de produit de contraste à la phase portale est légitime. L examen IRM sert avant tout à différencier les nodules de régénération du carcinome hépatocellulaire (CHC). l hépatite B (± co infection par hépatite D). Aux troisième et quatrième places se trouvent l hépatite C et la «Non Alcoholic Fatty Liver Disease» (NAFLD) [5]. Des causes immunologiques et héréditaires plus rares sont exposées dans le tableau 2. Outre une anamnèse ciblée relative à la consommation d alcool, au comportement sexuel, aux transfusions sanguines, à la consommation de drogues par voie intraveineuse, incluant l anamnèse médicamenteuse, les examens biologiques fournissent des indications quant à la cause (tab. 2). Si ces examens n aboutissent pas à une classification étiologique, une biopsie hépatique est à évaluer. Examens en cas de diagnostic de cirrhose hépatique En cas de signe de cirrhose hépatique, il convient de déterminer l étiologie ainsi que le stade de la maladie, y compris les complications, afin d estimer le pronostic et les stratégies préventives/thérapeutiques (tab. 1 et 2). Etiologie de la cirrhose hépatique En Europe, la cause principale de la cirrhose hépatique est la consommation chronique d alcool, suivie par Stadification: cirrhose compensée et décompensée Les examens cliniques et le diagnostic biologique sont d une importance particulière pour l estimation du pronostic. La classification en 4 stades définis sur le plan clinique (tab. 3) [1, 9], en corrélation avec le degré d hypertension portale, est pertinente pour le pronostic. La distinction essentielle concerne la classification en «cirrhose compensée» et «cirrhose décompensée». Dans ce sens, il a pu être démontré que la survie moyenne de patients atteints de «cirrhose compensée» était, avec près de 12 ans, significative Tableau 3: Stadification de la cirrhose hépatique. Stades de la cirrhose hépatique Stade 1 Stade 2 Stade 3 Stade 4 Caractéristiques Mortalité* Classification Pas de varices œsophagiennes, aucune ascite, aucune hémorragie Varices œsophagiennes sans ascite et sans hémorragie Ascite avec/sans varices œsophagiennes (jamais d hémorragie) Hémorragie des varices œsophagiennes avec/sans ascite 1% / an Cirrhose compensée CHILD A 3,4% / an 20% / an Cirrhose décompensée CHILD B et C 57% / an (50% des cas de décès dans les 6 mois après l épisode hémorragique initial) * Les indications de mortalité diffèrent selon les études [7, 9] (et le collectif inclus). En principe, toutes les études montrent toutefois une différence significative de la mortalité entre la cirrhose compensée (7 15%) et la cirrhose décompensée (40 50%). Tableau 4: Scores pronostiques: scores CHILD et MELD. Points CHILD Bilirubine (μmol/l) < >50 INR (Quick %) <1,7 (>70) 1,7 2,2 (40 70) >2,2 (<70) Albumine (g/l) > <28 Ascite (clinique) aucune modérée, traitable sévère, réfractaire au traitement Encéphalopathie hépatique aucune degré I II degré III IV CHILD A: 5 6 points; CHILD B: 7 10 points; CHILD C: 1 15 points; introduit depuis MELD*: 9,6 ln (créatinine sérique mg/dl) + 3,8 ln (bilirubine totale mg/dl) + 11,2 ln (INR) + 6,4 ([10], voir: (ln = logarithme naturel.) Score MELD (Model of end stage liver disease) 6 40 points: utilisé depuis 2002 pour l allocation d organe en cas de transplantation hépatique. Les patients présentant un score élevé sont prioritaires et le temps sur la liste d attente ne joue plus aucun rôle. * Dans le cas d un CHC, des points supplémentaires sont attribués en fonction du stade.

4 ARTICLE DE REVUE 103 A B Figure 1: Varices œsophagiennes. (A) Varices de petite taille (marquées par la flèche) (<5 mm) sans «red wale sign» avec risque hémorragique faible. (B) Varices de taille importante (>5 mm) avec risque hémorragique élevé. ment plus longue que celle de patients atteints de «cirrhose décompensée», chez lesquels la durée de vie ne compte plus que 2 ans environ [9]. Du point de vue clinique, l apparition d une ascite est souvent le premier signe du passage vers le stade de cirrhose décompensée. De même, la survenue d un ictère ou d une encéphalopathie hépatique fait partie du stade de la cirrhose décompensée. Il existe deux scores différents pour l estimation pronostique du degré de gravité: le score de CHILD Pugh et le score MELD. Tandis que le score de CHILD Pugh intègre les paramètres de l hypertension portale (ascite), le score MELD prend en compte le degré d insuffisance rénale (tab. 4). Bien que le score de CHILD Pugh soit à base de paramètres évalués subjectivement, aucune supériorité nette du score MELD, obtenu avec des paramètres objectifs, n a pu être démontrée en ce qui concerne l estimation pronostique individuelle [10]. Tandis que le score de CHILD Pugh permet une nette distinction en 3 stades A C, le score MELD n indique aucunes valeurs seuils. Evaluation de l hypertension portale: GPVH, Fibroscan, thrombopénie et splénomégalie Le degré d hypertension représente un tournant pronostique. La pression veineuse portale peut être mesurée de manière invasive par voie transjugulaire par la pression veineuse hépatique bloquée. En raison de la pression intra abdominale, le gradient de pression veineuse hépatique (GPVH) est calculé pour permettre une correction (pression veineuse hépatique bloquée moins pression veineuse hépatique libre, [valeurs normales 3 5 mm Hg]). Une cirrhose est suspectée pour un GPVH >6 mm Hg. La hausse de pression est jugée cliniquement pertinente pour une valeur >10 mm Hg et, à partir d un GPVH >12 mm Hg, de graves complications sont attendues, en particulier des hémorragies par rupture de varices œsophagiennes. Au stade précoce, l augmentation de pression veineuse portale correspond bien au degré de fibrose. La mesure de la dureté hépatique (DH) au moyen du Fibroscan constitue donc une méthode indirecte de mesure permettant d évaluer la pression veineuse portale [11]. Ainsi, une DH >20 kpa augmente nettement la probabilité de varices œsophagiennes. Toutefois, au stade cirrhotique avancé, à partir d un GPVH >12 mm Hg, la corrélation entre le degré de fibrose et l hypertension portale disparaît. Outre l augmentation de la résistance au niveau intrahépatique, due à une fibrose accrue, la vasoconstriction intra hépatique active, ainsi que la situation circu latoire hyper dynamique avec augmentation de l index cardiaque et diminution des résistances pé riphériques, contribuent à la hausse de pression dynamique. Suite à la vasodilatation splanchnique, le flux veineux portal augmente [6]. La cirrhose est devenue une maladie systémique, qui se manifeste cliniquement comme une cirrhose décompensée. A ce stade, la taille de la rate et la thrombopénie semblent présenter une meil leure corrélation avec le degré d hypertension portale [12]. Sur le plan clinique, l apparition d une ascite est signe d une hypertension portale pertinente.

5 ARTICLE DE REVUE 104 Dépistage de complications: varices œsophagiennes et CHC L hémorragie par rupture de varices œsophagiennes et le CHC représentent les causes de mortalité les plus fréquentes de la cirrhose hépatique. Les varices œsophagiennes sont présentes chez près de 50% des patients (30% CHILD A et 85% CHILD C). Chez environ 30% des patients présentant des varices œsophagiennes, une hémorragie survient durant la première année après établissement du diagnostic, ce qui est associée à une mortalité de 20% au cours des 6 premières semaines. Suite à un premier épisode hémorragique, une nouvelle hémorragie survient chez ⅔ des patients dans les 1 2 ans [13]. Près de 30% des patients cirrhotiques développent un CHC au cours de leur vie (incidence 2 8% par an, en fonction de l étiologie de la cirrhose hépatique, augmentée en cas d hépatite virale) [14]. En cas de diagnostic précoce, le taux de survie à 5 ans est de 70% avec transplantation et résection, tandis que la survie moyenne en cas de diagnostic au stade avancé est <1 an [15]. Afin d éviter ces complications mortelles, des mesures régulières de dépistage sont recommandées. Varices œsophagiennes Un dépistage des varices au moyen d une gastroscopie doit avoir lieu au moment du diagnostic initial d une cirrhose hépatique. En cas de cirrhose compensée, l intervalle peut être prolongé de 1 2 ans (avec varices) ou 2 3 ans (sans varices). En revanche, en cas de cirrhose décompensée, qui s accompagne d une hausse du GPVH et ainsi d un risque hémorragique accru, un dépistage annuel est recommandé. Les varices sont classées en 2 stades: de petite taille (<5 mm) et de taille importante (>5 mm), ainsi qu en fonction du risque hémorragique: avec ou sans «red wale sign» / «cherry-red spot» (fig. 1A, 1B). Le «red wale sign» décrit des bandes rouges linéaires correspondant à un amincissement de la paroi des varices œsophagiennes, accompagné d un risque hémorragique accru ou d une hémorragie récente. De manière compa rable, le «cherry-red spot sign» représente une zone mince, rouge et arrondie de la paroi, avec risque hémorragique accru. En cas de mise en évidence de varices présentant un risque hémorragique accru (varices de taille importante ou de petite taille avec «red wale signs / cherry-red spots» ou cirrhose décompensée), une prophylaxie primaire faisant appel à des bêtabloquants non sélectifs (propranolol ou, conformément aux dernières directives, carvédilol) doit avoir lieu [13, 16]. La dose doit être titrée pour une tolérance maximale jusqu à une fréquence cardiaque de 55/min. L objectif est de faire baisser le GPVH <12 mm Hg (bien qu aucune corré lation avec la fréquence cardiaque n ait pu être démontrée). Tandis que le propranolol était jusqu à présent considéré comme traitement standard [13], de nouvelles études ont montré une réponse significativement meilleure lors de l utilisation du carvédilol (6,25 12,5 mg/jour) avec blocage concomitant des récepteurs adrénergiques α 1 (réponse thérapeutique d env. ⅓ sous propranolol contre ⅔ sous carvédilol) [16]. Les bêtabloquants non sélectifs réduisent à la fois le débit cardiaque (effet β 1) et le débit sanguin splanchnique en empêchant la vasodilatation splanchnique (effet β 2). Grâce au blocage concomitant des récepteurs adrénergiques α 1, il est également possible d influencer la résistance intrahépatique au moyen d une antagonisation des cellules musculaires lisses péri sinusoïdales à activité vasoconstrictive. Il convient d être prudent en cas d utilisation de carvédilol >12,5 mg/jour et/ou de cirrhose grave CHILD B/C, en raison du risque d hypotension systémique et de développement d un syndrome hépatorénal dû à une diminution de la perfusion rénale. Pour les patients présentant des contre indications ou une mauvaise observance, la ligature répétée des varices (toutes les 2 4 semaines) est considérée comme alternative jusqu à l éradication complète de toutes les varices [13]. Carcinome hépatocellulaire L inflammation chronique accompagnant la régénération cellulaire hépatique comporte un risque élevé de développement d un CHC. Par conséquent, le CHC représente la principale cause de décès. Le risque de CHC diffère selon l étiologie de la cirrhose: il est le plus élevé chez les patients atteints d hémochromatose héréditaire, d hépatite B et d hépatite C chronique. Tandis que le CHC se développe principalement sur foie cirrhotique, l hépatite B chronique avec développement d un CHC, même sans cirrhose concomitante, constitue une exception. Une métaanalyse publiée récemment a pu montrer que le diagnostic précoce améliorait significativement la survie [15]. Par con sé quent, il est recommandé, chez les groupes de patients à risque (cirrhotiques CHILD A + B, cirrhotiques CHILD C sur liste de transplantation hépatique, hépatite B chronique sans cirrhose), d effectuer une échographie abdominale tous les 6 mois (sensibilité 58 89%, spécificité >90%), accompagnée de la mesure de l AFP [14], bien que cette dernière soit contestée. D une part, le taux d AFP peut fluctuer en cas d infections par VHC et VHB selon l activité virale et, d autre part, seul un faible pourcentage de CHC présente une

6 ARTICLE DE REVUE 105 Correspondance: Prof. Beat Müllhaupt Swiss HPB (Hepato Pancreato Biliary) Center und Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie UniversitätsSpital Zürich Rämistrasse 100 CH 8091 Zürich beat.muellhaupt[at]usz.ch AFP anormale aux stades précoces. Ainsi, une valeur AFP seuil de 20 ng/ml présente une bonne sensibilité pour une spécificité toutefois faible; en revanche, une valeur seuil >200 ng/ml présente une mauvaise sensibilité pour une spécificité néanmoins élevée. Les patients cirrhotiques CHILD C sont exclus du dépistage, car la cirrhose avancée rend impossibles les mesures potentiellement curatives (à l exception des candidats à la transplantation hépatique). Si l échographie révèle un nodule <1 cm, il convient de répéter l examen au bout de 3 mois. En cas de nodu le >1 cm, une IRM doit être effectuée. Les critères d imagerie diagnostique d un CHC sont alors: rehaussement du produit de contraste à la phase artérielle précoce et wash-out tardif à la phase veineuse. Pour des critères typiques d imagerie, aucune biopsie n est nécessaire en cas de nodule >1 cm [14]. Pronostic La prise en considération intégrative de l âge, de l étio logie, du stade de la maladie, ainsi que des complications, est nécessaire pour une estimation pronos tique approfondie (tab. 1). Ainsi par exemple, le taux de décompensation des patients atteints de cirrhose alcoolique est nettement plus élevé qu en cas de cirrhose non alcoolique: 37,6 contre 25,2% la première année après l établissement du diagnostic et 7,3 contre 5,5% les années suivantes [7]. Le risque de développement d un CHC est en revanche plus faible en cas de cirrhose alcoolique par rapport à la cirrhose associée à un virus. Recommandation de transplantation L évaluation de la transplantation hépatique doit prendre en compte la survie après transplantation par rapport au pronostic de l évolution naturelle de la maladie. Le score MELD s est avéré être le meilleur paramètre en termes d allocation d organe et d établissement de priorité sur la liste de transplantation hépatique. Par conséquent, les patients atteints de cirrhose décompensée ou présentant un score MELD 10 doivent être adressés à un centre permettant d évaluer une éventuelle indication de transplantation hépatique. De même, les patients présentant un diagnostic récent de CHC doivent faire l objet d une évaluation pour une transplantation. Celle ci constitue une option curative lorsque les critères de Milan sont remplis (une lésion <5 cm, jusqu à 3 nodules <3 cm, aucune manifestation extrahépatique). Evolution Le changement de paradigme relatif à la compréhension de la cirrhose hépatique comme processus dynamique présentant une possibilité de ralentissement, et même un potentiel de régression, a des implications significatives pour l activité médicale. Des mesures acti ves sont exigées, avec traitement étiologique de la cirrhose hépatique, objectif de ralentissement de la progression et prévention des complications. Ceci comprend également la vaccination de tous les patients cirrhotiques contre l hépatite A et B. Financement / conflits d intérêts Les auteurs ne déclarent aucun soutien financier ni d autre conflit d intérêt en relation avec cet article. Références La liste complète et numérotée des références se trouve sur

7 Leberzirrhose: Prozess mit Pro- und Regressionspotential Cirrhose hépatique: potentiel de progression et régression Literatur / Références 1 Garcia-Tsao G, Friedman S, Iredale J, Pinzani M. Now there are many (stages) where before there was one: In search of a pathophysiological classification of cirrhosis. Hepatology. 2010;51(4): Friedman SL, Bansal MB. Reversal of hepatic fibrosis fact or fantasy? Hepatology. 2006;43(2 Suppl 1):S Marcellin P, Gane E, Buti M, Afdhal N, Sievert W, Jacobson IM, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet. 2013;381(9865): Hytiroglou P, Snover DC, Alves V, Balabaud C, Bhathal PS, Bioulac-Sage P, et al. Beyond cirrhosis : a proposal from the International Liver Pathology Study Group. Am J Clin Pathol. 2012;137(1): Blachier M, Leleu H, Peck-Radosavljevic M, Valla DC, Roudot-Thoraval F. The burden of liver disease in Europe: a review of available epidemiological data. J Hepatol. 2013;58(3): Rosselli M, MacNaughtan J, Jalan R, Pinzani M. Beyond scoring: a modern interpretation of disease progression in chronic liver disease. Gut. 2013;62(9): Fleming KM, Aithal GP, Card TR, West J. The rate of decompensation and clinical progression of disease in people with cirrhosis: a cohort study. Aliment Pharmacol Ther. 2010;32(11 12): Castera L, Vergniol J, Foucher J, Le Bail B, Chanteloup E, Haaser M, et al. Prospective comparison of transient elastography, Fibrotest, APRI, and liver biopsy for the assessment of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2005;128(2): D Amico G, Garcia-Tsao G, Pagliaro L. Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic review of 118 studies. J Hepatol. 2006;44(1): Durand F, Valla D. Assessment of the prognosis of cirrhosis: Child-Pugh versus MELD. J Hepatol. 2005;42 (Suppl.1):S Mueller S, Sandrin L. Liver stiffness: a novel parameter for the diagnosis of liver disease. Hepat Med. 2010;2: Berzigotti A, Seijo S, Arena U, Abraldes JG, Vizzutti F, Garcia-Pagan JC, et al. Elastography, spleen size, and platelet count identify portal hypertension in patients with compensated cirrhosis. Gastroenterology. 2013;144(1): e1. 13 O Brien J, Triantos C, Burroughs AK. Management of varices in patients with cirrhosis. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;10(7): EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2012;56(4): Singal AG, Pillai A, Tiro J. Early detection, curative treatment, and survival rates for hepatocellular carcinoma surveillance in patients with cirrhosis: a meta-analysis. PLoS Med. 2014;11(4):e Reiberger T, Ulbrich G, Ferlitsch A, Payer BA, Schwabl P, Pinter M, et al. Carvedilol for primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhotic patients with haemodynamic non-response to propranolol. Gut. 2013;62(11):