Synthèse de l activité d oncogénétique 2011

RECHERCHE ET INNOVATION Synthèse de l activité d oncogénétique 2011 CONSULTATIONS ET LABORATOIRES COLLECTION Bilans d activité & d évaluation ACTIVITÉ 2011 D ONCOGÉNÉTIQUE ET ÉVOLUTION DU DISPOSITIF D ONCOGÉNÉTIQUE BILAN D ACTIVITÉ DES CONSULTATIONS ET DES LABORATOIRES D ONCOGÉNÉTIQUE FOCUS SUR LES PATHOLOGIES PRINCIPALES : - SYNDROME SEINS-OVAIRES ET GÈNES BRCA - SYNDROME DE LYNCH ET GÈNES MMR - POLYPOSES ADÉNOMATEUSES FAMILIALES ET GÈNES APC ET MUTYH www.e-cancer.fr

2 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Agence sanitaire et scientifique de référence dédiée au cancer, l Institut national du cancer stimule, soutient et met en œuvre une politique coordonnée de lutte contre la maladie. Créé par la loi de santé publique du 9 août 2004, l INCa regroupe environ 150 collaborateurs en quatre entités opérationnelles : Recherche et innovation, Santé publique et soins, Recommandations et qualité de l expertise, Communication et information. Ce document est téléchargeable sur le site : www.e-cancer.fr CE DOCUMENT S INSCRIT DANS LA MISE EN ŒUVRE DU PLAN CANCER 2009-2013. Mesure 23 Développer des prises en charge spécifiques pour les personnes atteintes de cancers rares ou porteuses de prédispositions génétiques ainsi que pour les personnes âgées, les enfants et les adolescents. Action 23.3 Suivre les personnes à risque génétique. Ce document doit être cité comme suit : Synthèse de l activité d oncogénétique 2011. Collection Bilans d activité et d évaluation, ouvrage collectif édité par l INCa, Boulogne-Billancourt, février 2013. Il peut être reproduit ou diffusé librement pour un usage personnel et non destiné à des fins commerciales ou pour de courtes citations. Pour tout autre usage, il convient de demander l autorisation auprès de l INCa en remplissant le formulaire de demande de reproduction disponible auprès de la direction de la communication de l INCa à l adresse suivante : publication@institutcancer.fr

CE DOCUMENT S INSCRIT DANS LA MISE EN ŒUVRE DU PLAN CANCER 2009-2013 Mesure 23 Développer des prises en charge spécifiques pour les personnes atteintes de cancers rares ou porteuses de prédispositions génétiques ainsi que pour les personnes âgées, les enfants, et les adolescents. Action 23.3 Suivre les personnes à risque génétique 2 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

CONTEXTE Près de 5 % des cancers diagnostiqués en France sont liés à la présence d altérations génétiques constitutionnelles et, à ce jour, plus de 70 gènes de prédisposition génétique ont été identifiés (annexe 1). Le diagnostic de ces prédispositions, dont le développement est inscrit depuis 2003 au sein des deux Plans cancer successifs (2003-2007 et 2009-2013), est mis en œuvre par le dispositif national d oncogénétique. Comprenant des consultations et des laboratoires, ce dispositif a été renforcé via quatre appels à projets en 2003, 2004, 2005 et 2007 puis a bénéficié d un réajustement de ses financements en 2010 et 2011. En 2011, l enveloppe annuelle allouée aux consultations s élève ainsi à 5 982 950 tandis que les laboratoires d oncogénétique perçoivent un soutien de 10 974 000 (annexes 2 et 3). Si l ensemble de ces financements émanent directement de la Direction générale de l offre de soins (DGOS, ministère des Affaires sociales et de la Santé), l INCa pilote le dispositif national d oncogénétique depuis 2005, évaluant son fonctionnement, lançant les appels à projets nécessaires à son optimisation, organisant des expertises. À ce jour, le dispositif d oncogénétique s organise autour de 48 établissements de santé (ou associations d établissements) effectuant des consultations d oncogénétique. Certains établissements ayant mis en place des consultations délocalisées (encore appelées consultations avancées), 113 sites de consultation, se répartissant dans 76 villes, sont dénombrés en 2011 sur l ensemble du territoire (France métropolitaine et départements d outre-mer). Ces consultations s adressent aux personnes dont les antécédents médicaux, personnels et/ou familiaux, sont évocateurs d une forme héréditaire de cancer. Le dispositif se compose, par ailleurs, de 25 laboratoires d oncogénétique en charge de la réalisation des tests génétiques prescrits par les consultations. Cette structuration, adossant des laboratoires aux consultations d oncogénétique, a pour objectif d identifier les personnes prédisposées héréditairement au cancer, qu il s agisse de personnes malades (cas index) ou de membres non malades de leur famille (apparentés) (annexe 4). Ces personnes doivent se voir proposer une stratégie de prise en charge spécifique, basée sur la surveillance et/ou la chirurgie prophylactique, adaptée aux différents risques tumoraux associés à l altération génétique identifiée. Des recommandations ont été établies à ce sujet par des groupes d experts réunis à la demande du ministère de la Santé en 2004 1 et par l INCa 2. Cette prise en charge, tout au long de la vie de la personne, est nécessairement pluridisciplinaire, rendant indispensable la formalisation de liens structurés entre l ensemble des acteurs impliqués (oncogénéticiens, oncologues, gynécologues, radiologues, gastroentérologues, chirurgiens, psychologues ), à l échelon des établissements comme à l échelon régional. 1 2 F. Eisinger et al., «Identification et prise en charge des prédispositions héréditaires aux cancers du sein et de l ovaire», Bulletin du cancer 2004 ; 91 (3) : 219-37 S. Olschwang et al., «Identification et prise en charge du syndrome HNPCC, prédisposition héréditaire aux cancers du côlon, du rectum et de l utérus», Bulletin du cancer 2004 ; 91 (4) : 303-15 Principales recommandations de prise en charge des femmes porteuses d une mutation de BRCA1 ou BRCA2, INCa, avril 2009 www.e-cancer.fr Principales recommandations de prise en charge des patients porteurs d une mutation d un gène MMR dans le syndrome de Lynch, INCa, avril 2009 www.e-cancer.fr La polypose associée aux mutations bi-alléliques du gène MUTYH, INCa, Collection Etudes et Expertises, juin 2011 www.e-cancer.fr SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 3

À cet effet, comme préconisé par le Plan cancer 2009-2013, un appel à projets a été lancé en 2009 par l INCa afin de mettre en œuvre des expériences pilotes visant à favoriser le suivi et la prise en charge globale, médicale et chirurgicale, des personnes prédisposées héréditairement au cancer. Les actions spécifiques engagées grâce aux soutiens accordés ont été évaluées par l INCa, donnant lieu à la rédaction d un bilan couvrant la totalité de l année 2010 et les cinq premiers mois de l année 2011, et présentant l état d avancement des projets et leurs perspectives d évolution 3. L expérience acquise par l ensemble des acteurs impliqués durant cette première phase ainsi que le suivi rapproché mis en place par l INCa ont facilité le déploiement national de cette action, réalisé en 2012, grâce au lancement d un nouvel appel à projets. L objectif des actions portées par l INCa, en association avec la DGOS, est d identifier l ensemble des personnes présentant un risque héréditaire de cancer en France et de leur garantir ensuite une prise en charge personnalisée et multidisciplinaire sur tout le territoire. Pour ce faire, afin de favoriser l accès des personnes concernées au dispositif d oncogénétique, des documents destinés à l ensemble des professionnels de santé intervenant ou pouvant intervenir dans l identification, la prise en charge et la surveillance des personnes prédisposées héréditairement au cancer ont été élaborés par l INCa et sont régulièrement mis à jour 4. La synthèse nationale de l activité d oncogénétique 2011 s inscrit dans ce cadre. Élaborée à partir des données d activité transmises par les consultations et les laboratoires (annexe 5), elle constitue un état des lieux détaillé de l activité 2011 du dispositif d oncogénétique et de son évolution depuis 2003, permettant d en dégager les points forts et les axes d amélioration. 3 4 Bilan des expériences pilotes pour la prise en charge multidisciplinaire des personnes prédisposées héréditairement au cancer, années 2010 et 2011 (1 e janvier 31 mai), INCa, Collection Rapports et Synthèses, janvier 2012 www.e-cancer.fr Le médecin traitant dans le dépistage organisé du cancer du sein, INCa, Collection Outisl d information pour les professionnels de santé, août 2012 www.e-cancer.fr Le médecin traitant dans le dépistage organisé du cancer colorectal, INCa, Collection Outils d Information pour les professionnels de santé, juillet 2009 www.e-cancer.fr www.e-cancer.fr Rubrique Dépistage www.e-cancer.fr Rubrique Soins Les prises en charge spécifiques Oncogénétique 4 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

DISPOSITIF D ONCOGÉNÉTIQUE EN QUELQUES CHIFFRES 113 sites de consultations, dépendant de 48 établissements de santé, sont répartis dans 76 villes, en France métropolitaine et au sein des départements d outre-mer. 40 123 consultations d oncogénétique ont été réalisées en 2011, soit une augmentation de + 11,0 % par rapport à 2010. 16 581 nouvelles familles ont bénéficié d une consultation d oncogénétique en 2011, soit une progression de + 13,8 % entre 2010 et 2011. 11 480 cas index et 5 244 apparentés se sont vus prescrire un test génétique (respectivement + 10,0 % et + 7,8 % par rapport à 2010). 73 gènes ont été analysés en 2011 par les 25 laboratoires d oncogénétique. 51 323 tests génétiques ont été réalisés en 2011, soit une progression de + 9,3 % entre 2010 et 2011 (tous gènes confondus). 2 069 cas index et 2 608 apparentés ont été identifiés comme porteurs d une mutation les prédisposant génétiquement à un cancer en 2011, parmi lesquels 2 189 personnes porteuses d une mutation BRCA et 668 personnes porteuses d une mutation MMR (cas index et apparentés confondus). Depuis 2003, le dispositif d oncogénétique a ainsi permis d identifier 32 494 personnes porteuses d une mutation les prédisposant héréditairement à un cancer, parmi lesquelles : 12 638 personnes porteuses d une mutation BRCA les prédisposant héréditairement à un risque élevé de cancer du sein et/ou de l ovaire (syndrome seins-ovaires) ; 5 014 personnes porteuses d une mutation MMR ou EPCAM les prédisposant plus particulièrement à un risque élevé de cancer colorectal ou de l endomètre (syndrome de Lynch) ; 1 815 personnes porteuses d une mutation APC et 298 personnes porteuses de mutations bi-alléliques du gène MUTYH (depuis 2007) les prédisposant héréditairement à un risque élevé de polypose adénomateuse et donc de cancer colorectal. Ces personnes doivent se voir proposer une stratégie de prise en charge spécifique, basée sur la surveillance et/ou la chirurgie prophylactique, adaptée aux différents risques tumoraux associés à l altération génétique identifiée. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 5

Cette synthèse a été rédigée par : Julien BLIN, chargé de projets, Département Innovation, Pôle Recherche et Innovation, INCa Frédérique NOWAK, responsable du Département Innovation, Pôle Recherche et Innovation, INCa Elle a été soumise à la relecture du comité technique de suivi de l activité d oncogénétique de l Institut National du Cancer dont la composition est présentée en annexe 6. Légende des figures Données générales Syndrome seins-ovaires Pathologies digestives / Syndrome de Lynch Polypose adénomateuse familiale (APC) Polypose associée à MUTYH (MAP) Autres pathologies 6 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

TABLE DES MATIÈRES CONTEXTE... 3 DISPOSITIF D ONCOGÉNÉTIQUE EN QUELQUES CHIFFRES... 5 CONSULTATIONS... 9 1. ACTIVITÉ DE CONSULTATION... 10 1.1. ACTIVITÉ NATIONALE... 10 1.2. ACTIVITÉ RÉGIONALE... 11 1.2.1. Répartition de l activité de consultation entre les régions en 2011... 11 1.2.2. Évolution de l activité régionale de consultation... 12 1.3. ÉTABLISSEMENTS... 14 1.4. PATIENTS... 15 1.4.1. Répartition de l activité de consultation selon le type de patients en 2011... 15 1.4.2. Évolution du nombre de nouvelles familles... 16 1.5. INDICATIONS DE CONSULTATION... 17 1.5.1. Répartition de l activité de consultation selon l indication de la consultation en 2011 17 1.5.2. Évolution de l activité de consultation selon l indication... 18 2. PRESCRIPTIONS... 19 2.1. PRESCRIPTIONS DE TESTS GÉNÉTIQUES EN 2011... 19 2.2. ÉVOLUTION DES PRESCRIPTIONS DE TESTS GÉNÉTIQUES... 20 LABORATOIRES... 21 1. ACTIVITÉ DES LABORATOIRES... 22 2. TESTS GÉNÉTIQUES RÉALISÉS ET MUTATIONS IDENTIFIÉES... 25 2.1. CAS INDEX... 25 2.2. APPARENTÉS... 28 DÉLAIS DE PRISE EN CHARGE... 31 1. CONSULTATIONS : DÉLAIS D OBTENTION D UN RENDEZ-VOUS... 31 2. LABORATOIRES : DÉLAIS DE RÉPONSE POUR LES PRINCIPAUX GÈNES... 33 2.1. CAS INDEX... 33 2.1.1. Processus courant de prise en charge... 33 2.1.2. Gestion des demandes prioritaires... 36 2.2. APPARENTÉS... 37 RESSOURCES HUMAINES... 39 1. RESSOURCES HUMAINES AU SEIN DES CONSULTATIONS... 39 2. RESSOURCES HUMAINES AU SEIN DES LABORATOIRES... 41 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 7

FOCUS SUR LES PATHOLOGIES PRINCIPALES... 43 1. SYNDROME SEINS-OVAIRES... 43 1.1. CONSULTATIONS... 44 1.2. PRESCRIPTIONS... 46 1.3. TESTS GÉNÉTIQUES... 47 1.3.1. Stratégies d analyses en 2011... 47 1.3.2. Tests génétiques réalisés et mutations identifiées en 2011... 48 1.3.3. Évolution des tests génétiques réalisés et des mutations identifiées... 49 1.4. SYNDROME SEINS-OVAIRES - PERSONNES PORTEUSES D UNE MUTATION DE PRÉDISPOSITION... 51 2. PATHOLOGIES DIGESTIVES... 52 2.1. CONSULTATIONS... 52 2.2. SYNDROME DE LYNCH... 54 2.2.1. Prescriptions... 55 2.2.2. Tests génétiques... 56 2.3. POLYPOSES ADÉNOMATEUSES FAMILIALES... 63 2.3.1. Prescriptions... 63 2.3.2. Tests génétiques... 64 2.4. PATHOLOGIES DIGESTIVES - PERSONNES PORTEUSES D UNE MUTATION DE PRÉDISPOSITION... 68 CONCLUSION ET PERSPECTIVES... 69 ANNEXES... 71 ANNEXE 1 GÈNES ETUDIÉS EN 2011 ET PATHOLOGIES ASSOCIÉES... 72 ANNEXE 2 CONSULTATIONS D ONCOGÉNÉTIQUE... 75 ANNEXE 3 LABORATOIRES D ONCOGÉNÉTIQUE... 83 ANNEXE 4 DÉROULEMENT DE LA PRISE EN CHARGE PAR LE DISPOSITIF NATIONAL D ONCOGÉNÉTIQUE... 85 ANNEXE 5 MÉTHODE... 86 ANNEXE 6 COMITÉS D ONCOGÉNÉTIQUE... 87 8 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

CONSULTATIONS Sur le plan national, 48 établissements de santé, effectuant des consultations d oncogénétique, perçoivent des financements DGOS/INCa (annexe 2). Certains établissements ayant mis en place des consultations délocalisées, 113 sites de consultation, se répartissant dans 76 villes, sont dénombrés en France, en 2011. Figure 1. 2011 Dispositif d oncogénétique Consultations Répartition géographique des différents sites de consultation Boulogne-sur-Mer Lens Lille (2) Valenciennes Brest Rennes (2) Vannes Cherbourg-Octeville Caen Angers (2) Cholet Nantes (2) Niort La Rochelle Le Havre Le Mans Angoulême Tours Poitiers Amiens Rouen Orléans Bourges Auxerre Reims (3) Troyes Charleville Mézières Saint-Dizier Mâcon Metz Nancy (2) Strasbourg (2) Colmar Mulhouse Montbéliard Dijon Besançon (2) Chalon-sur-Saône Thonon-les-Bains Clermont-Ferrand Limoges Lyon (2) Chambéry Saint-Etienne Grenoble Bordeaux (2) Bayonne Toulouse (3) Rodez Montpellier (2) Béziers Nîmes Avignon Aix-en-Provence Gap Nice Draguignan Aubagne Marseille Toulon (2) Bastia Perpignan Ajaccio Garenne Colombes Clichy Bobigny Saint-Cloud Paris (10) Kremlin Bicêtre Villejuif Pointe à Pitre Fort de France Briis-sous-Forges Corbeil Essonnes Saint-Denis Sainte-Clotilde Cayenne Île-de-France consultations principales / consultations avancées SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 9

1. ACTIVITÉ DE CONSULTATION 1.1. Activité nationale En 2011, 40 123 consultations d oncogénétique ont été réalisées, à la fois pour la prise en charge de nouveaux patients (nouveau patient au sein d une nouvelle famille et nouveau patient au sein d une famille connue) mais également dans le cadre du suivi en oncogénétique de patients connus. Figure 2. Évolution 2003-2011 - Activité globale de consultation Nombre annuel de consultations de 2003 à 2011 45000 40000 40 123 36 163 35000 33 868 30000 30 353 Nombre de consultations 25000 20000 17 735 19 067 23 929 26 141 15000 10000 12 696 5000 0 Plan cancer 2009-2013 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Le nombre global de consultations progresse régulièrement depuis 2003, l évolution de 2010 à 2011 étant de + 11,0 % (+ 6,8 % entre 2009 et 2010). 10 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

1.2. Activité régionale 1.2.1. Répartition de l activité de consultation entre les régions en 2011 Figure 3. 2011 Activité de consultation Répartition régionale Syndrome seins-ovaires, pathologies digestives et autres pathologies Répartition régionale du nombre de consultations pour 100 000 habitants 110 Autres pathologies 100 12,3 Pathologies digestives Nombre de consultations / 100 000 habitants 90 80 70 60 50 40 30 28,0 19,6 4,8 21,1 21,7 8,8 9,1 12,6 16,3 15,7 18,5 5,5 3,5 19,5 17,0 5,6 15,0 9,0 11,6 12,9 14,6 2,0 12,5 3,3 20,7 12,0 5,8 4,3 13,8 8,8 15,2 1,1 6,6 2,7 9,4 4,7 8,5 Syndrome seins-ovaires 0,6 9,8 20 10 4,0 4,8 3,7 1,5 0,9 1,5 4,3 0,6 0 67,9 64,0 61,5 57,7 53,7 39,6 47,7 51,8 44,8 40,2 31,5 43,9 33,8 28,6 33,4 36,5 34,1 28,3 26,6 28,5 11,6 12,0 12,0 11,3 En 2011, le nombre de consultations pour 100 000 habitants varie de 13,4 pour La Réunion à 108,2 pour les Pays de la Loire, avec une médiane de 58,1. Le nombre médian de consultations pour 100 000 habitants dédiées au syndrome seins-ovaires est de 35,3, et de seulement 13,2 lorsqu il s agit de consultations consacrées aux pathologies digestives 5. L activité «autres pathologies» est très variable d une région à l autre. Elle correspond aux consultations d oncogénétique dédiées aux néoplasies endocriniennes, aux mélanomes et autres tumeurs cutanées, aux néoplasies du système nerveux, aux cancers urologiques, aux tumeurs pédiatriques, aux hémopathies malignes ainsi qu aux maladies cassantes de l ADN. Les niveaux d activité de La Réunion, de la région Centre, de la Guadeloupe et de la Picardie sont faibles et les écarts avec les autres régions importants. Par exemple, la région Midi-Pyrénées, qui se place juste devant la Picardie, présente un nombre de consultations pour 100 000 habitants pratiquement multiplié par deux (38,8) par rapport à celui de la Picardie (20,4). 5 Il est à noter que les consultations d oncogénétique dédiées aux pathologies digestives concernent plus particulièrement le syndrome de Lynch et les polyposes adénomateuses qui sont, dans ce cas, confondus. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 11

1.2.2. Évolution de l activité régionale de consultation Tableau 1. 2009-2010-2011 - Activité de consultation Répartition régionale Sur le plan régional, nombre de consultations pour 100 000 habitants Régions 2009 2010 2011 Évolution 2010-2011 Pays de la Loire 73,2 85,9 108,2 + 26 % Auvergne 96,9 109,9 104,8-5 % Haute-Normandie 83,5 81,6 87,9 + 8 % Alsace 58,0 72,0 79,2 + 10 % PACA - Corse 65,8 66,7 79,1 + 19 % Île-de-France 68,7 72,6 73,8 + 2 % Languedoc-Roussillon 65,0 67,7 72,6 + 7 % Basse-Normandie 55,5 63,3 72,3 + 14 % Bretagne 58,9 58,9 65,4 + 11 % Champagne-Ardenne 78,3 63,1 60,8-4 % Rhône-Alpes 50,8 51,1 59,0 + 15 % Nord-Pas-de-Calais 59,0 55,3 58,4 + 6 % Martinique 54,8 54,1 57,8 + 7 % Franche-Comté 44,7 52,8 55,7 + 5 % Bourgogne 33,5 40,9 53,0 + 29 % Limousin 38,0 32,8 49,6 + 51 % Lorraine 36,3 39,3 41,7 + 6 % Poitou-Charentes 24,1 27,0 40,4 + 50 % Aquitaine 30,4 33,7 39,8 + 18 % Midi-Pyrénées 32,4 31,1 38,8 + 25 % Picardie 17,8 19,2 20,4 + 6 % Guadeloupe 18,5 10,5 17,2 + 65 % Centre 12,3 19,0 17,1-10 % La Réunion 7,8 15,5 13,4-13 % Les niveaux d activité et les évolutions observées mettent en évidence une structuration régionale continue et un accroissement de l accès au dispositif d oncogénétique, avec un nombre de consultations pour 100 000 habitants ayant progressé dans 18 des 24 régions, entre 2010 et 2011. Quatre régions (Auvergne, Île-de-France, Champagne-Ardenne, Franche-Comté) présentent un niveau d activité stable et seulement deux régions (Centre et La Réunion) ont vu leur activité diminuer. 12 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

En 2010, les régions Aquitaine, Centre, Lorraine et Midi-Pyrénées ont bénéficié d un soutien supplémentaire afin de mettre en œuvre des actions spécifiques visant à combler les retards observés. Des progressions sont effectivement observées en Aquitaine, Lorraine et Midi- Pyrénées entre 2010 et 2011 ; progressions qui peuvent s expliquer par le recrutement de personnel dédié et/ou par la structuration de sites avancés de consultations au sein de ces régions de grandes superficies : Bayonne pour la région Aquitaine, Metz pour la région Lorraine et Rodez pour la région Midi-Pyrénées. Malgré cela, les niveaux d activité restent encore faibles, n excédant pas 42 consultations pour 100 000 habitants. En comparaison, 72,6 consultations pour 100 000 habitants sont réalisées en 2011 en région Languedoc- Roussillon qui présente un bassin de population équivalent. La région Centre enregistre une diminution de son activité en 2011, démontrant que la situation régionale reste fragile, avec un seul médecin assurant l ensemble des consultations. Ces régions pourraient combler leurs retards vis-à-vis de régions équivalentes en recrutant du personnel directement impliqué dans la préparation et la réalisation effectives des consultations (médecins et/ou conseillers en génétique) et/ou en renforçant ou multipliant leurs consultations délocalisées. La région Picardie présente également un niveau d activité faible de 20,4 consultations pour 100 000 habitants. Par comparaison, 72,3 consultations pour 100 000 habitants sont réalisées en 2011 en Basse-Normandie alors que les deux régions sont de taille équivalente (1 470 880 habitants en Basse-Normandie et 1 911 157 habitants en Picardie) et que les structures financées présentent une configuration assez similaire sur le plan du personnel dédié à l activité d oncogénétique. Les progressions observées depuis 2009 en Picardie sont malgré tout encourageantes mais doivent s accentuer. L offre en oncogénétique reste insuffisante à La Réunion et en Guadeloupe. Il serait intéressant que ces deux départements d outre-mer puissent créer des interactions avec d autres équipes d oncogénétique en place de plus longue date. La Martinique a par exemple mis en œuvre de telles collaborations, via des échanges réguliers avec la Basse-Normandie et la Haute-Normandie (neuf RCP en visioconférences en 2011). Son niveau d activité a par ailleurs encore augmenté en 2011 (57,8 consultations pour 100 000 habitants, + 7 %) malgré les difficultés rencontrées par le médecin référent pour se déplacer au sein de la consultation avancée de Guyane. Enfin, parmi les régions présentant un niveau d activité plus élevé, la Champagne-Ardenne est la seule qui enregistre une diminution importante du nombre de consultations pour 100 000 habitants depuis 2009 (forte baisse de 2009 à 2010 : 19 %, stabilisation de 2010 à 2011 : 4 %). Cette évolution régionale peut principalement s expliquer par le départ d un oncogénéticien à temps plein de l un des deux sites de consultation, le CHU-CLCC de Reims, qui a vu son activité diminuer, de 806 consultations en 2009 à 690 en 2010 puis 587 en 2011. Le recrutement d un médecin au cours de l année 2011 devrait permettre de retrouver des niveaux d activité proches de ceux observés en 2009. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 13

1.3. Établissements Figure 4. 2011 Activité de consultation Établissements Répartition des consultations entre établissements Marseille CLCC Angers CHU-CLCC Villejuif CLCC Institut Curie - Site de Paris Montpellier CHU-CLCC AP-HP supra GH Ouest Rennes CHU-CLCC Clermont-Ferrand CLCC Lille CLCC AP-HP supra GH Est Rouen CHU-CLCC Lyon CHU AP-HP supra GH Nord Nantes CHU-CLCC Bordeaux CLCC Toulouse CHU-CLCC Caen CLCC Grenoble CHU - Chambéry CH Lyon CLCC Nancy CHU-CLCC Lille CHU Dijon CHU-CLCC Institut Curie - Site de Saint Cloud Nantes Centre Catherine de Sienne Niort CH Strasbourg CHU - Colmar CH Marseille CHU Besançon CHU Strasbourg CLCC Reims CHU-CLCC Nice CLCC Avignon Institut Sainte Catherine Brest CHU Tours CHU Amiens CHU Toulon CH Limoges CHU Saint Etienne CHU Le Havre CH Nîmes CHU Fort de France CHU Reims Polyclinique de Courlancy AP-HP supra GH Sud Mulhouse CH Bordeaux CHU Vannes CH La Réunion CHU - Clinique Sainte Clotilde Pointe à Pitre CHU 1 981 1 880 1 826 1 787 1 639 1 587 1 478 1 408 1 377 1 298 1 272 1 218 1 210 1 195 1 116 1 112 1 063 1 043 1 020 981 977 870 773 753 711 665 664 651 619 587 561 515 455 435 390 388 368 363 340 257 229 226 177 176 161 143 109 69 En 2011, 19 établissements (contre 12 en 2010) effectuent plus de 1 000 consultations et prennent ainsi en charge un total de 26 510 consultations, soit 66,1 % de l activité globale de consultation. Les 29 autres établissements assurent un nombre cumulé de 13 613 consultations. Indispensables au bon fonctionnement du dispositif d oncogénétique en permettant un maillage régional cohérent, ces 29 établissements présentent néanmoins des niveaux d activité variables avec : 13 structures réalisant, chacune, entre 500 et 1 000 consultations en 2011 ; 10 établissements se positionnant dans l intervalle 200-500 consultations annuelles ; 6 établissements se situant en deçà des 200 consultations. Finalement, l accroissement global du nombre de consultations entre 2010 et 2011 est dû une hausse d activité observée dans 33 établissements. En parallèle, l activité ne progresse pas pour 9 établissements et diminue pour 6 autres (annexe 2). 14 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

1.4. Patients Les consultations d oncogénétique peuvent être définies de la manière suivante : la consultation d une nouvelle famille correspond à une première consultation avec un patient dont la famille est adressée pour la première fois dans l établissement (cas index) ; la consultation d un nouveau patient au sein d une famille connue correspond à une première consultation avec une personne dont au moins un membre de la famille a déjà consulté en oncogénétique dans l établissement (apparenté) ; la consultation de suivi d un patient connu correspond à une consultation avec une personne qui est déjà venue consulter en oncogénétique dans l établissement (consultations pendant le déroulement de l analyse moléculaire, consultation de résultat ou consultation de suivi réalisée au cours de sa prise en charge / de sa surveillance). Ne sont pas comptabilisées les consultations de prise en charge clinique. 1.4.1. Répartition de l activité de consultation selon le type de patients en 2011 En 2011, les consultations d oncogénétique se répartissent de la manière suivante : 57,4 % concernent un nouveau patient pour un établissement (16 581 nouveaux patients au sein de nouvelles familles et 6 467 nouveaux patients au sein de familles connues) ; 42,6 % concernent le suivi de patients connus. Figure 5. 2011 Activité de consultation Patients Répartition des consultations en fonction du type de patients Suivi patients connus 42,6 % Nouvelles familles 41,3 % Nouveaux patients dans familles connues 16,1 % SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 15

1.4.2. Évolution du nombre de nouvelles familles Figure 6. 2003-2009-2010-2011 - Activité de consultation Patients Proportion de nouvelles familles au sein des consultations 40 000 Nombre total de consultations 40 123 Nombre de nouvelles familles 35 000 36 163 33 868 30 000 Nombre de consultations 25 000 20 000 15 000 10 000 12 696 14 000 14 573 16 581 5 000 5 496 0 43,3 % 41,3 % 40,3 % 41,3 % 2003 2009 2010 2011 Le nombre de nouvelles familles bénéficiant d une consultation d oncogénétique augmente depuis 2003, l évolution entre 2010 et 2011 étant de + 13,8 % (+ 4,1 % de 2009 à 2010). Néanmoins, la proportion de nouvelles familles par rapport au nombre total de consultations reste stable, aux alentours de 40 % d une année sur l autre. L augmentation continue du nombre de nouvelles familles révèle qu il existe encore des familles à haut risque génétique non prises en charge par le dispositif. 16 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

1.5. Indications de consultation 1.5.1. Répartition de l activité de consultation selon l indication de la consultation en 2011 Figure 7. 2011 Activité de consultation Indications Répartition des consultations en fonction de l indication de la consultation 28 000 25 492 88,3% 91,9% 94,5% 96,4% 97,9% 99,4% 99,8% 100,0% 24 000 20 000 Nombre de consultations 16 000 12 000 8 000 64,6% 9 349 Proportion par rapport au nombre global de consultations : % cumulés 4 000 0 1 417 1 026 723 591 591 185 64 En 2011, 25 492 consultations dédiées au syndrome seins-ovaires sont réalisées contre 9 349 liées aux pathologies digestives. Ces deux indications constituent à elles seules 88,3 % de l activité totale de consultation. Les consultations dédiées au syndrome seins-ovaires sont majoritairement effectuées au sein des Centres de lutte contre le cancer (CLCC), alors que celles dédiées aux pathologies digestives ont principalement lieu en CHU. Les néoplasies endocriniennes sont quant à elles prises en charge par 38 établissements, 5 d entre eux réalisant plus de 100 consultations dédiées à cette pathologie en 2011. Les consultations dédiées aux cancers urologiques et aux tumeurs pédiatriques se répartissent sur l ensemble des établissements du dispositif d oncogénétique avec, pour chacune d entre elles, un centre présentant un niveau d activité élevé : le supra GH Sud de l AP-HP qui effectue 24,5 % des consultations dédiées aux cancers urologiques et l Institut Gustave Roussy réalisant 38,1 % des consultations liées aux tumeurs pédiatriques. Par ailleurs, 64,3 % de l activité liée aux mélanomes et autres tumeurs cutanées est réalisée par quatre établissements (supra GH Ouest et supra GH Nord de l AP-HP, Institut Gustave Roussy, Hospices civils de Lyon) et 49,4 % de l activité liée aux néoplasies du système nerveux par un seul établissement (Hospices civils de Lyon). Enfin, en 2011, 22 établissements sur les 48 ont réalisé des consultations dédiées aux hémopathies malignes tandis que les consultations dédiées aux maladies cassantes de l ADN se sont partagées entre 8 sites. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 17

Concernant certains autres cancers fréquents (cancers de la prostate par exemple), l absence d activité s explique par le fait qu aucun gène majeur de prédisposition n a été mis en évidence à ce jour. 1.5.2. Évolution de l activité de consultation selon l indication Figure 8. 45 000 Évolution 2003-2011 - Activité de consultation Indications Nombre total de consultations / syndrome seins-ovaires / pathologies digestives Total 40 000 Syndrome seins-ovaires Pathologies digestives 36 163 40 123 35 000 33 868 30 000 30 353 Nombre de consultations 25 000 20 000 15 000 10 000 5 000 12 696 6 080 2 961 19 067 17 735 10 985 9 369 4 083 4 380 23 929 13 526 5 842 26 141 14 972 6 435 17 871 6 901 20 855 22 489 7 734 8 013 25 492 9 349 0 Plan cancer 2009-2013 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Depuis 2003, le nombre de consultations liées au syndrome seins-ovaires et aux pathologies digestives s accroît de façon continue, avec, respectivement, des progressions de + 13,4 % et + 16,7 % de 2010 à 2011. Par ailleurs, il est à noter que c est la première fois depuis 2006 que la progression des consultations dédiées aux pathologies digestives est plus importante que celle relative au syndrome seins-ovaires. L écart entre les deux indications reste cependant conséquent avec un rapport «consultations liées au syndrome seins-ovaires sur consultations liées aux pathologies digestives» passant de 2,1 en 2003 à 2,7 en 2011, alors qu il devrait être de 1 selon les données d incidence mentionnées par les experts 6. Alors que la progression des consultations dédiées au syndrome seins-ovaires est importante, le retard des consultations dédiées aux pathologies digestives persiste. L identification, par le dispositif d oncogénétique, des personnes prédisposées héréditairement à une pathologie digestive n est par conséquent toujours pas optimale. 6. Rapport sur l estimation des besoins de la population pour les 10 années à venir en termes d accès aux consultations aux tests d oncogénétique, INCa, Collection Etudes et Expertises, octobre 2008 www.e-cancer.fr 18 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

2. PRESCRIPTIONS 2.1. Prescriptions de tests génétiques en 2011 Tableau 2. 2011 Prescriptions de tests génétiques Par gène, nombre de prescriptions chez les cas index et les apparentés Gènes Cas index Apparentés Gènes Cas index Apparentés BRCA 7 555 3 119 MET 16 8 MMR 1 075 976 SMARCB1 / INI1 16 2 MUTYH 534 155 SUFU 16 6 CDK4 + CDKN2A + MC1R 383 21 BMPR1A 15 3 APC 370 315 POLH / XPV 15 0 TP53 239 39 MAX 12 1 VHL 195 71 TMEM127 11 5 MEN1 162 68 XP (C, D, F, G) 10 5 CDH1 132 34 PRKAR1A 9 8 SDH (B, C ou D) 122 127 WT1 8 2 RET 113 87 RUNX1 7 0 FLCN / BHD 91 23 TSC (1 et/ou 2) 7 12 NF1 90 25 NF2 5 5 PMS2 79 36 CYLD 4 0 PTEN 67 22 JAK2 3 2 RB1 49 44 PKD (1 ou 2) 3 0 RAD51C 46 1 SDHA 3 0 CDC73 45 4 SDHAF2 / SDH5 3 0 PTCH1 44 10 WRN 3 0 STK11 39 21 ATM 2 1 PALB2 / FANCN 30 0 CHEK2 2 1 FH 24 16 HFE 2 0 AIP 22 3 SPRED1 2 0 EPCAM 21 7 CDKN1B / P27KIP1 1 0 DDB2 / XPE 20 0 CTNNB1 1 0 FANC 18 6 PRSS1 1 1 SMAD4 17 1 KRIT1 0 5 Au total, en 2011, un test génétique a été prescrit pour : 11 480 cas index ; 5 244 apparentés. 75,2 % des prescriptions chez les cas index et 78,1 % chez les apparentés sont des demandes de tests BRCA ou MMR. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 19

En considérant que les consultations de suivi n ont pas pour objectif de prescrire un examen génétique, 16 724 patients se sont vus prescrire un test en 2011 sur un total de 23 048 (16 581 nouveaux patients au sein de nouvelles familles et 6 467 nouveaux patients au sein de familles connues). Toute consultation d oncogénétique d un nouveau patient n aboutit donc pas nécessairement à la demande d un test génétique, une prescription étant établie dans 72,6 % des cas. 2.2. Évolution des prescriptions de tests génétiques Figure 9. 12000 Évolution 2003-2011 - Prescriptions de tests génétiques Nombre total de prescriptions chez les cas index et les apparentés Cas index 11 480 Apparentés 10 437 10000 9 601 8 343 8 740 8000 Nombre de prescriptiontions 6000 4000 3 976 4 738 6 518 7 045 3 886 3 639 4 003 4 612 4 863 5 244 3 035 2 833 2000 1 701 0 Plan cancer 2009-2013 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Chez les cas index, une augmentation importante et régulière du nombre de prescriptions de tests génétiques est observée depuis 2003, l évolution entre 2010 et 2011 étant de + 10,0 % (+ 8,7 % entre 2009 et 2010). Les prescriptions chez les apparentés progressent également régulièrement depuis 2007, avec une évolution de + 7,8 % de 2010 à 2011. 20 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

LABORATOIRES Figure 10. 2011 Dispositif d oncogénétique Laboratoires Répartition géographique des différents laboratoires d oncogénétique Institut Bergonié, Bordeaux BRCA, MMR, PTEN, PTCH1 Centre Oscar Lambret, Lille BRCA MMR, APC, MUTYH, PTEN, STK11, TP53 CHU de Rouen Centre François Baclesse, Caen BRCA CHU de Lille MMR, APC, MUTYH, MEN1, RET, VHL, SDH, AIP, SMAD4, BMPR1A, CDC73 BRCA, RET CHU-CLCC 1 de Reims BRCA Centre Paul Strauss Strasbourg CHU de Nancy BRCA, MMR CHU de Strasbourg MMR, MUTYH CHU de Rennes APC, MUTYH, CDH1 BRCA Centre Georges-François Leclerc Dijon CHU d Angers RET, VHL, SDH, TMEM127, TSHR CHU de Nantes BRCA, MMR, RET APC, MUTYH, MEN1, RET, VHL, FLCN, SDH, NF1, NF2, SPRED1, AIP, SMAD4, CDC73 CHU de Lyon Centre Jean Perrin cancers non fréquents Clermont-Ferrand CHU-CLCC BRCA, MMR, APC, MUTYH, CDH1, PALB2 2 de Lyon cancers fréquents BRCA, MMR, CDH1 Institut Claudius Regaud, Toulouse BRCA, MMR BRCA, MMR, RET CHU de Montpellier MEN1, RET, VHL, SDH, AIP, TMEM127 APHM Institut Paoli Calmettes, Marseille BRCA, MMR, APC, MUTYH, CDH1, TP53, PTEN, STK11, SMAD4, PALB2 BRCA, MMR, MUTYH, CDH1, MET Institut Curie Site de Saint-Cloud Paris Institut Gustave Roussy, Villejuif BRCA, MMR, CDKN2A, CDK4, VHL, RET, SUFU, FH APHP Pitié-Salpêtrière BRCA, MMR, APC, MUTYH, PTEN, RET, CDH1, SMAD4, BMPR1A, RAD51C APHP Bichat APHP Beaujon NF1, NF2, CDK4, CDKN2A, FLCN, SPRED1, XP, MEN1, CYLD, STK11, SMARCB1, PTCH1 APHP HEGP APHP Cochin MMR, MUTYH, MEN1, RET, VHL, SDH, TMEM127, MAX, PRKAR1A, AIP, CDC73 Institut Curie Site de Paris BRCA, RB1, FANC, ATM, SMARCB1 Principaux gènes testés 1 CLCC de Reims : Institut Jean Godinot Île-de-France 2 CLCC de Lyon : Centre Léon Bérard SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 21

1. ACTIVITÉ DES LABORATOIRES Au niveau national, 25 laboratoires, effectuant des tests génétiques, perçoivent des financements DGOS/INCa (annexe 3). Leur activité peut être évaluée par deux indicateurs : le nombre d amplicons étudiés et le nombre de tests réalisés. Le nombre d amplicons correspond plus particulièrement au travail analytique et technique et est lié à la taille des gènes analysés alors que le nombre de tests est plus particulièrement inhérent au travail préanalytique et postanalytique, en lien avec le nombre de prélèvements reçus et de dossiers traités. Il est à noter que le nombre d amplicons varie significativement en fonction de la taille du gène étudié, mais également en fonction de la technique utilisée. Afin d éviter une surestimation des réarrangements de grande taille (RGT) par rapport à la recherche de mutations ponctuelles, un coefficient de pondération de quatre a été retenu et appliqué pour le calcul de ces réarrangements. En 2011, 837 847 amplicons ont été analysés et 51 323 tests mis en œuvre : 717 125 amplicons et 30 899 tests dans le cadre de la recherche de mutations ponctuelles ; 120 722 amplicons (avec coefficient de pondération) et 20 424 tests dans le cadre de la recherche de réarrangements de grande taille. Depuis 2004, le nombre d amplicons analysés dans le cadre d une recherche de mutations ponctuelles progresse fortement et régulièrement, l évolution entre 2010 et 2011 étant de + 10,5 % (+ 12,6 % entre 2009 et 2010). Cette évolution s observe également sur le plan du nombre de tests effectués, progressant de + 9,5 % de 2010 à 2011 (+ 9,7 % de 2009 à 2010) (figures 11 et 12). Par ailleurs, après une stagnation entre 2007 et 2008, la recherche des réarrangements de grande taille s accroît depuis, les évolutions 2010-2011 du nombre d amplicons étudiés et du nombre de tests réalisés dans ce cadre étant respectivement évaluées à + 15,7 % et + 8,9 %. Cette progression concerne essentiellement les gènes BRCA, MSH6, PMS2 chez les cas index et le gène BRCA1 chez les apparentés (figures 11 et 12). En 2011, les laboratoires déclarent des niveaux d activité très hétérogènes, que ce soit sur le plan du nombre d amplicons analysés ou du nombre de tests effectués (figures 13 et 14). Capacité d analyse, prédispositions prises en charge et variété des gènes étudiés différent en effet d un laboratoire à un autre. Certains s intéressent principalement au syndrome seinsovaires et/ou au syndrome de Lynch, analysant les gènes BRCA et/ou MMR et parfois un ou deux gènes supplémentaires : CLCC de Strasbourg, CHU de Strasbourg, CLCC de Bordeaux, CLCC de Caen, CLCC de Reims, CHU de Montpellier, CHU de Nancy, CLCC de Toulouse, CLCC de Lille, CHU de Nantes et CHU-CLCC de Lyon «Cancers fréquents». D autres se focalisent uniquement sur les prédispositions rares : AP-HP GH Beaujon-Bichat-Louis Mourier, CHU de Lyon «Cancers non fréquents, CHU de Marseille, CHU de Rennes et CHU de Angers. Enfin, les laboratoires du CLCC de Marseille, de l Institut Curie (sites de Paris et de Saint-Cloud), de la Pitié-Salpêtrière, de l HEGP et de Cochin, du CLCC de Clermont-Ferrand, du CHU de Lille et du CHU de Rouen s intéressent aux prédispositions principales (syndrome seins-ovaires et/ou syndrome de Lynch), mais également à certaines prédispositions plus rares. Dans tous les cas, quelle que soit la stratégie adoptée, les capacités d analyse varient d un laboratoire à l autre. 22 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

Figure 11. Évolution 2004-2011 - Activité globale des laboratoires (tous gènes confondus) Nombre d amplicons analysés (MP et RGT) (donnée non répertoriée en 2003) 750 000 Mutations ponctuelles 717 125 700 000 650 000 Réarrangements de grande taille (avec coefficent de pondération) 649 182 600 000 576 543 550 000 500 000 465 257 506 550 Nombre d'amplicons 450 000 400 000 350 000 300 000 250 000 275 661 337 077 413 520 200 000 150 000 100 000 50 000 0 120 722 104 335 86 171 68 336 68 108 49 745 20 542 25 129 Plan cancer 2009-2013 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Figure 12. Évolution 2003-2011 - Activité globale des laboratoires (tous gènes confondus) Nombre de tests réalisés (MP et RGT) 32 000 Mutations ponctuelles 30 899 28 000 Réarrangements de grande taille 25 723 28 227 24 000 22 916 Nombre d'analyses 20 000 16 000 12 000 12 256 14 333 13 908 18 438 20 035 12 028 12 116 15 619 18 750 20 424 8 853 8 000 4 000 0 4 583 4 576 1 353 Plan cancer 2009-2013 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 23

Figure 13. 2011 Activité globale des laboratoires (tous gènes confondus) Répartition du nombre d amplicons analysés entre les laboratoires (MP et RGT) 140000 120000 18 929 Réarrangements de grande taille (avec coefficient de pondération) Mutations ponctuelles 100000 80000 60000 40000 20000 0 Nantes CHU Marseille CLCC Caen CLCC Institut Curie - Site de Paris Lyon CHU-CLCC Cancers fréquents AP-HP GH Pitié-Salpêtrière Montpellier CHU Villejuif CLCC Bordeaux CLCC Lille CLCC Nancy CHU Clermont-Ferrand CLCC Strasbourg CLCC 116 369 69 733 64 152 54 050 47 987 41 540 34 191 33 337 30 650 27 863 29 204 30 586 21 961 16 242 17 388 17 439 12 529 13 230 Institut Curie - Site de Saint-Cloud 12 928 11 286 7 988 8 163 7 552 8 467 6 617 3 757 6 467 2 981 1 361 3 006 4 011 1 682 1 540 3 550 2 553 2 135 11 506 1 931 9 371 2 173 7 863 160 4 376 AP-HP GH Beaujon-Bichat-Louis Mourier 791 Toulouse CLCC 3 386 AP-HP GH HEGP - GH Cochin-Hôtel Dieu 558 Lyon CHU Cancers non fréquents 1 372 Reims CHU-CLCC 136 Lille CHU 800 Rouen CHU Nombre d'amplicons Marseille CHU Rennes CHU Angers CHU Strasbourg CHU Figure 14. 2011 Activité globale des laboratoires (tous gènes confondus) Répartition du nombre de tests réalisés entre les laboratoires (MP et RGT) 6 000 5 000 2 716 2 130 Réarrangements de grande taille Mutations ponctuelles 4 000 Nombre d'analyses 3 000 2 000 1 478 1 616 1 123 1 291 1 215 1 292 1 107 681 866 621 674 244 1 000 0 3 086 2 910 2 409 1 923 1 901 1 720 1 752 1 673 1 200 1 321 1 103 1 300 1 113 481 984 1 218 571 802 534 776 Nantes CHU 427 Marseille CLCC 767 Villejuif CLCC 469 Caen CLCC 615 AP-HP GH HEGP - GH Cochin-Hôtel Dieu 211 731 Institut Curie - Site de Paris 67 653 278 312 162 319 131 240 39 Lyon CHU-CLCC Cancers fréquents AP-HP GH Pitié-Salpêtrière Montpellier CHU AP-HP GH Beaujon-Bichat-Louis Mourier Lille CLCC Lyon CHU Cancers non fréquents 71 Bordeaux CLCC Nancy CHU Clermont-Ferrand CLCC Lille CHU Rouen CHU Strasbourg CLCC Institut Curie - Site de Saint-Cloud Toulouse CLCC Marseille CHU Reims CHU-CLCC Rennes CHU Angers CHU Strasbourg CHU 24 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

2. TESTS GÉNÉTIQUES RÉALISÉS ET MUTATIONS IDENTIFIÉES L activité nationale pour chacun des gènes analysés par les laboratoires d oncogénétique est présentée au sein des tableaux 3 (cas index) et 4 (apparentés) qui comprennent : le nombre de tests effectués, dans le cadre d une recherche de mutations ponctuelles, associé au nombre et au pourcentage de mutations identifiées ; le nombre de tests effectués, dans le cadre d une recherche de réarrangements de grande taille, associé au nombre et au pourcentage de réarrangements identifiés. Les mutations mono-alléliques et bi-alléliques n ont pas été distinguées dans un contexte de pathologies à transmission autosomique récessive associées à des altérations des gènes ARL11, ATM, BLM, FANC, MRE11A, NBN, RAD50, RAD51C, WRN et XP. 2.1. Cas index Tableau 3. 2011 Cas index Tests et mutations (MP et RGT) Nombre de tests effectués, nombre et pourcentage de mutations identifiées Gènes Nombre total Mutations ponctuelles MP identifiées % Réarrangements de grande taille Nombre total RGT identifiés % Pathologies à transmission autosomique dominante BRCA1 7 286 448 6,1 % 7 031 59 0,8 % BRCA2 7 230 345 4,8 % 5 981 8 0,1 % MLH1 965 67 6,9 % 974 19 2,0 % MSH2 944 86 9,1 % 968 30 3,1 % MSH6 703 49 7,0 % 577 2 0,3 % PMS2 79 13 16,5 % 153 2 1,3 % EPCAM 104 1 1,0 % APC 415 75 18,1 % 325 16 4,9 % MEN1 593 63 10,6 % 312 1 0,3 % RET 378 24 6,3 % CDKN1B / P27KIP1 2 0 0,0 % VHL 500 19 3,8 % 354 6 1,7 % FLCN / BHD 139 23 16,5 % 83 5 6,0 % MET 29 3 10,3 % 29 0 0,0 % FH 20 6 30,0 % 20 1 5,0 % CDKN2A 481 21 4,4 % 383 0 0,0 % CDK4 481 0 0,0 % SDHB 424 25 5,9 % 249 1 0,4 % SDHD 381 13 3,4 % 243 3 1,2 % SDHC 243 6 2,5 % 242 0 0,0 % TMEM127 180 3 1,7 % 6 0 0,0 % MAX 90 11 12,2 % SDHAF2 / SDH5 22 0 0,0 % 9 0 0,0 % SDHA 13 2 15,4 % NF1 408 238 58,3 % 503 11 2,2 % NF2 74 11 14,9 % 74 3 4,1 % SPRED1 65 4 6,2 % 53 0 0,0 % SMARCB1 / INI1 50 11 22,0 % 43 5 11,6 % SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 25

Gènes Nombre total Mutations ponctuelles MP identifiées % Réarrangements de grande taille Nombre total RGT identifiés PTEN 210 32 15,2 % 198 1 0,5 % PTCH1 110 26 23,6 % 108 7 6,5 % TP53 217 11 5,1 % 197 0 0,0 % AIP 195 9 4,6 % 73 0 0,0 % CDC73 148 6 4,1 % 10 1 10,0 % CDH1 134 6 4,5 % 85 1 1,2 % RB1 127 25 19,7 % 127 1 0,8 % SMAD4 95 8 8,4 % 81 1 1,2 % PRKAR1A 66 3 4,5 % 19 3 15,8 % STK11 54 10 18,5 % 49 5 10,2 % BMPR1A 52 1 1,9 % 34 2 5,9 % SUFU 29 2 6,9 % 29 0 0,0 % CYLD 17 8 47,1 % 4 2 50,0 % TSHR 15 1 6,7 % 15 0 0,0 % EGLN1 / PHD2 8 0 0,0 % RUNX1 4 0 0,0 % CHEK2 1 1 100,0 % TOTAL 23 677 1 715 7,2 % 19 745 197 1,0 % Pathologies à transmission autosomique récessive (mutations bi-alléliques et mono-alléliques confondues) MUTYH bi-allélique 46 7,0 % 1 1,0 % 661 98 MUTYH mono-allélique 35 5,3 % 0 0,0 % RAD51C 140 3 2,1 % PALB2 / FANCN 90 2 2,2 % FANCA 18 11 61,1 % 13 4 30,8 % FANCC 7 0 0,0 % FANCI 7 2 28,6 % FANCD2 6 3 50,0 % 4 0 0,0 % FANCL 6 1 16,7 % FANCE 6 0 0,0 % FANCG 6 0 0,0 % FANCP 6 0 0,0 % FANCF 5 0 0,0 % FANCM 5 0 0,0 % FANCB 4 0 0,0 % BRIP1 / FANCJ 2 0 0,0 % 6 0 0,0 % DDB2 / XPE 50 6 12,0 % 1 0 0,0 % XPC 14 10 71,4 % 2 0 0,0 % POLH / XPV 8 5 62,5 % 2 2 100,0 % ATM 29 18 62,1 % 21 2 9,5 % MRE11A 4 1 25,0 % RAD50 1 0 0,0 % WRN 7 4 57,1 % ARL11 / ARLTS1 4 0 0,0 % BLM 3 1 33,3 % NBN 1 0 0,0 % TOTAL 1 090 148 13,6 % 147 9 6,1 % % 26 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

Gènes Nombre total Mutations ponctuelles MP identifiées % Réarrangements de grande taille Nombre total RGT identifiés % Pathologies polygéniques/polyfactorielles / Facteurs pronostiques MC1R 511 413 80,8 % AXIN2 4 0 0,0 % CEBPA 4 0 0,0 % TOTAL 519 413 79,6 % TOTAL 25 286 2 276 9,0 % 19 892 206 1,0 % Depuis 2003, le pourcentage global de mutations ponctuelles identifiées chez les cas index reste relativement stable, aux alentours de 10,0 %. En 2011, une légère baisse est malgré tout à noter avec un taux évalué à 9,0 % (10,2 % en 2010). Cet infléchissement est dû à une diminution du pourcentage de mutations ponctuelles détectées dans un contexte de pathologies à transmission autosomique dominante : 7,2 % en 2011 contre 8,9 % en 2010. Alors que le pourcentage global de réarrangements de grande taille identifiés chez les cas index était de 1,3 % depuis 2007, une diminution est observée depuis 2010 : 0,9 % en 2010 et 1,0 % en 2011. Ceci peut s expliquer par le fait que certains laboratoires réalisent désormais systématiquement cette analyse et non plus en seconde intention sur des cas ciblés. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 27

2.2. Apparentés Tableau 4. 2011 Apparentés Tests et mutations (MP et RGT) Nombre de tests effectués, nombre et pourcentage de mutations identifiées Gènes Nombre total Mutations ponctuelles MP identifiées % Réarrangements de grande taille Nombre total RGT identifiés % Pathologies à transmission autosomique dominante BRCA1 1 685 698 41,4 % 204 90 44,1 % BRCA2 1 223 534 43,7 % 29 7 24,1 % MLH1 339 140 41,3 % 39 20 51,3 % MSH2 341 126 37,0 % 64 27 42,2 % MSH6 150 74 49,3 % 2 0 0,0 % PMS2 36 11 30,6 % 1 0 0,0 % EPCAM 1 1 100,0 % APC 385 162 42,1 % 28 14 50,0 % RET 147 75 51,0 % MEN1 142 66 46,5 % 14 3 21,4 % VHL 59 20 33,9 % 10 1 10,0 % FLCN / BHD 35 17 48,6 % 5 2 40,0 % FH 11 5 45,5 % MET 7 2 28,6 % CDKN2A 42 9 21,4 % CDK4 7 0 0,0 % SDHB 100 46 46,0 % 19 9 47,4 % SDHD 70 38 54,3 % 13 0 0,0 % SDHC 25 15 60,0 % 13 0 0,0 % TMEM127 3 1 33,3 % MAX 1 0 0,0 % NF1 135 44 32,6 % 21 4 19,0 % NF2 33 12 36,4 % 3 2 66,7 % SMARCB1 / INI1 6 0 0,0 % 8 0 0,0 % SPRED1 16 3 18,8 % PTEN 31 16 51,6 % 3 0 0,0 % PTCH1 23 8 34,8 % 3 0 0,0 % RB1 72 11 15,3 % 10 0 0,0 % TP53 49 20 40,8 % PRKAR1A 42 23 54,8 % 3 3 100,0 % STK11 40 15 37,5 % 9 1 11,1 % CDH1 32 18 56,3 % 1 0 0,0 % CDC73 17 6 35,3 % 7 3 42,9 % SMAD4 13 4 30,8 % AIP 12 3 25,0 % BMPR1A 5 2 40,0 % SUFU 4 2 50,0 % CYLD 3 3 100,0 % 2 1 50,0 % TSHR 3 0 0,0 % TOTAL 5 344 2 229 41,7 % 512 188 36,7 % 28 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

Gènes Nombre total Mutations ponctuelles MP identifiées % Réarrangements de grande taille Nombre total RGT identifiés % Pathologies à transmission autosomique récessive (mutations bi-alléliques et mono-alléliques confondues) MUTYH bi-allélique 27 17,4 % 155 MUTYH mono-allélique 91 58,7 % FANCA 37 28 75,7 % 17 7 41,2 % FANCI 3 3 100,0 % FANCL 2 2 100,0 % ATM 26 11 42,3 % 3 2 66,7 % XPC 19 16 84,2 % BLM 3 3 100,0 % WRN 2 1 50,0 % TOTAL 247 182 73,7 % 20 9 45,0 % Pathologies polygéniques/polyfactorielles MC1R 22 11 50,0 % TOTAL 5 613 2 422 43,1 % 532 197 37,0 % Dans un contexte de pathologies à transmission autosomique dominante, le pourcentage global de mutations identifiées chez les apparentés est évalué à 41,3 % (MP et RGT confondus) alors qu il devrait être de 50 %. Cela s explique essentiellement par le fait que les apparentés bénéficiant d un test ne sont pas toujours liés au premier degré aux cas index. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 29

30 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

DÉLAIS DE PRISE EN CHARGE 1. CONSULTATIONS : DÉLAIS D OBTENTION D UN RENDEZ-VOUS Figure 15. 2009-2010-2011 Délais d obtention d un rendez-vous Analyse statistique des délais d obtention d un rendez-vous en consultation des 48 établissements 2009 1 58,2 6,4 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2010 Semaines 1 52 6,85 2011 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Semaines 1 48 6,9 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Semaines En 2011, le délai médian d obtention d un rendez-vous en consultation pour une nouvelle famille est de 6,9 semaines, le délai le plus court étant d une semaine, le plus long de 48 semaines. Depuis 2009, ces délais restent assez stables malgré la progression du nombre de consultations. Figure 16. 2011 Délais d obtention d un rendez-vous Distribution des délais en fonction du nombre de consultations 50 40 Délais (semaines) 30 20 R² = 0,0752 10 0 0 200 400 600 800 1 000 1 200 1 400 1 600 1 800 2 000 Nombre de consultations SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 31

À l échelle de la consultation, le délai d obtention d un rendez-vous n est pas corrélé au niveau d activité (R 2 = 0,0752) (figure 16). Les établissements aux délais d attente longs ont généralement mis en place des procédures d obtention rapide de rendez-vous pour les cas considérés comme prioritaires : temps d attente réduit à 15-30 jours en cas de demande prioritaire, après discussion avec le prescripteur ; plage pour les rendez-vous «urgents» systématiquement disponible à la fin d une session de consultations. D autre part, certaines consultations transmettent au préalable un questionnaire de recueil des informations familiales afin de préparer les consultations, de repérer et de gérer les priorités, de réorienter certains cas. 32 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

2. LABORATOIRES : DÉLAIS DE RÉPONSE POUR LES PRINCIPAUX GÈNES 2.1. Cas index 2.1.1. Processus courant de prise en charge Chez les cas index, le délai de réponse correspond au délai moyen écoulé entre : le moment où le prélèvement biologique est considéré comme analysable par le laboratoire (c est-à-dire lorsque le laboratoire dispose du prélèvement associé à la prescription médicale et à la copie du consentement éclairé et signé) ; et le moment où le compte rendu du premier résultat sur le premier prélèvement (donc vérification non comprise) est validé par le biologiste agréé et adressé au prescripteur. Figure 17. 2011 Cas index Délais de réponse pour les principaux gènes BRCA / MMR / APC / MUTYH BRCA 8 57 37,8 0 10 20 30 40 50 60 MMR 8 43 27 0 10 20 30 40 50 60 APC 7,3 39 23 0 10 20 30 40 50 60 MUTYH 3 46 19,5 0 10 20 30 40 50 60 Semaines Chez les cas index, l analyse des gènes BRCA a duré 37,8 semaines en 2011 (médiane), de la réception du prélèvement à la rédaction du compte rendu. Trois laboratoires sur les seize réalisant ce test mettent un an ou plus à générer ce résultat (six laboratoires en 2010). La durée d analyse des gènes MMR est quant à elle évaluée à 27 semaines (médiane) et tous les laboratoires mettent moins d un an à générer un résultat. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 33

Figures 18 60 2011 Cas index Délais de réponse - Tests BRCA et MMR Distribution des délais en fonction du nombre de cas index étudiés 60 50 50 Délais (semaines) 40 30 20 R² = 0,0006 Délais (semaines) 40 30 20 R² = 0,001 10 10 0 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 1 000 1 100 1 200 1 300 Test BRCA - Nombre de cas index étudiés 0 0 50 100 150 200 250 Test MMR - Nombre de cas index étudiés Figures 19. 2011 Cas index Délais de réponse - Tests BRCA et MMR Distribution des délais en fonction du nombre d ETP médico-techniques dédiés à l activité d oncogénétique (pondérés au nombre de cas index étudiés) 60 60 50 50 Délais (semaines) 40 30 20 R² = 0,0029 Délais (semaines) 40 30 20 R² = 0,0073 10 10 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 Test BRCA - Nombre de cas index étudiés / ETP médico-techniques 0 0 5 10 15 20 25 30 Test MMR - Nombre de cas index étudiés / ETP médico-techniques Les figures 19 représentent la distribution des délais de réponse concernant les tests BRCA et MMR en fonction des ETP médicotechniques dédiés à la mise en œuvre de ces tests (biologistes, ingénieurs et techniciens). Afin de rendre les données comparables, les ETP médicotechniques ont été pondérés au nombre de cas index étudiés au sein de chacun des laboratoires. À l échelle du laboratoire, le délai de réponse pour les tests BRCA et MMR n est pas corrélé : au nombre de cas index étudiés (test BRCA : R 2 = 0,0006, test MMR : R 2 = 0,001) (figures 18) ; aux nombres d ETP médicotechniques dédiés à la réalisation de ces tests (test BRCA : R 2 = 0,0029, test MMR : R 2 = 0,0073) (figures 19). À l inverse, ce délai dépend du nombre de gènes différents testés par un laboratoire, mais surtout de la capacité d analyse du laboratoire. 34 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

Le processus courant de prise en charge des prélèvements par les laboratoires peut être subdivisé en trois phases distinctes dont les durées respectives ont pu être étudiées pour les seize laboratoires réalisant le test BRCA 7. Figure 20. 2012 (juin) Cas index Délais de réponse - Test BRCA Délais de réponse des laboratoires réalisant le test BRCA et proportion des différentes phases de prise en charge (attente avant analyse, analytique, post-analytique) Lille CLCC Institut Curie - Site de Paris Strasbourg CLCC Caen CLCC 63% 25% 12% 8 semaines 33% 70% 33% 56% 11% 18 semaines 15% 15% 38% 29% 20 semaines 21 semaines Attente avant analyse Phase analytique Phase post-analytique Institut Curie - Site de Saint-Cloud 64% 23% 13% 22 semaines Nantes CHU 25% 58% 17% 24 semaines Villejuif CLCC 84% 5% 11% 27,5 semaines Bordeaux CLCC 18% 24% 58% 33 semaines Reims CHU-CLCC 35% 60% 5% 37 semaines Marseille CLCC 68% 22% 10% 41 semaines Lyon CHU-CLCC Cancers fréquents 80% 10% 10% 41 semaines Clermont-Ferrand CLCC 52% 43% 5% 42 semaines AP-HP GH Pitié-Salpêtrière 81% 16% 3% 49,7 semaines Toulouse CLCC 90% 10% 50 semaines Nancy CHU 93% 5% 2% 56 semaines Montpellier CHU 95% 3% 2% 56 semaines 0 10 20 30 40 50 60 Semaines Le temps d attente avant analyse correspond au délai écoulé entre le moment où le prélèvement est réceptionné par le laboratoire et son analyse à proprement parler. Il est directement lié à la capacité d analyse du laboratoire, s allongeant automatiquement si, sur une période donnée, le laboratoire reçoit plus de prélèvements qu il ne peut en analyser. Dans ce contexte, les seize laboratoires réalisant le test BRCA déclarent tous que leurs séries sont déjà complètes au moment de la réception d un nouveau prélèvement. Le temps d attente avant analyse est donc souvent important, représentant entre 18 % et 95 % du délai global de prise en charge. Pour les sept laboratoires déclarant un délai de réponse supérieur à 40 semaines, le temps d attente avant analyse constitue à chaque fois plus de 50 % de la durée totale du processus prise en charge. La phase analytique, qui comprend la préparation des échantillons, puis le test en lui-même (recherche des mutations ponctuelles et des réarrangements de grande taille), varie d une semaine et demie à 22 semaines et représente entre 3 % et 60 % de la durée totale de prise en charge. La durée parfois importante de cette phase pourrait s expliquer par l implémentation du séquençage de nouvelle génération (NGS : Next Generation Sequencing) qui exige de doubler les tests, avec analyse d un même cas en NGS, mais également avec la technique classique. En outre, cette phase de transition nécessite de former le personnel à cette nouvelle technologie entraînant, à effectif constant, une diminution du nombre d ETP médicotechniques assurant l activité de routine à proprement parler. 7 Questionnaire INCa sur les délais de réalisation des tests BRCA par les laboratoires d oncogénétique, couvrant l année 2011 et les six premiers mois de l année 2012 (1 e janvier 30 juin). Les délais de la figure 20 sont ceux déclarés par ces laboratoires au 30 juin 2012. Ils peuvent différés légèrement des délais 2011 utilisés pour élaborer les figures 17, 18, et 19. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 35

Enfin, la phase post-analytique correspond à l analyse des données générées par le test, à la validation clinicobiologique par le personnel agréé et à la rédaction du compte rendu. Cette phase, qui dure le plus souvent entre une et quatre semaines, est généralement la moins longue du processus de prise en charge. L insuffisance de personnel agréé et/ou la mobilisation d une partie du personnel médical dans la démarche d accréditation peuvent cependant impacter sa durée. 2.1.2. Gestion des demandes prioritaires Un cas index est considéré comme devant être étudié prioritairement lorsque le résultat du test BRCA a une incidence directe sur sa prise en charge thérapeutique. Il s agit généralement de situations, en fin de traitement néoadjuvant, où le statut BRCA conditionne l acte de chirurgie à venir avec, par exemple, recommandation d une mastectomie prophylactique controlatérale associée à une reconstruction bilatérale symétrique en cas de mutation BRCA identifiée. Au 30 juin 2012, sur les seize laboratoires réalisant des tests BRCA, quatorze ont mis en place une filière rapide de prise en charge de ces demandes prioritaires. Deux procédures sont alors mises en œuvre. Sept laboratoires incluent directement le cas prioritaire au sein d une série débutante en le positionnant dans un emplacement réservé ou en libérant un emplacement. Deux laboratoires ont structuré une filière spécifiquement dédiée aux demandes prioritaires, s organisant en parallèle des séries en cours et à laquelle est entièrement affecté un poste médico-technique. Les cinq derniers laboratoires combinent ces deux procédures (emplacement libéré/réservé ou filière dédiée) en fonction du niveau de priorité du cas reçu. Ces procédures permettent de supprimer le temps d attente avant passage en phase analytique, mais également de réduire la durée de la phase postanalytique via une validation clinicobiologique puis une rédaction et une signature du compte rendu dans la continuité immédiate du test. Figure 21. 2012 (juin) Cas index Gestion des demandes prioritaires - Test BRCA Analyse statistique des délais de la filière de prise en charge des demandes prioritaires BRCA 9 72 30 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Jours En 2011, en cas de demande prioritaire d un test BRCA, le délai médian de réponse des quatorze laboratoires est évalué à 30 jours ; le délai le plus court étant de 9 jours, le plus long de 72 jours. Dans ce contexte, sur les 5 962 cas index ayant bénéficié d un test BRCA au sein de ces quatorze laboratoires, 289 ont été orientés vers cette filière rapide (4,8 %). Dans les années à venir, l ensemble des laboratoires réalisant le test BRCA (mise en place prévue d une filière de prise en charge des demandes prioritaires au sein des deux laboratoires restants) serait en capacité de prendre en charge entre 750 et 1 350 demandes prioritaires annuelles grâce à l implémentation du séquençage de nouvelle génération. Déjà en cours de 36 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

validation au sein de cinq laboratoires, le NGS devrait être utilisé, d ici fin 2013, par l ensemble des seize laboratoires réalisant le test BRCA. Il contribuera alors à accroître les capacités d analyse des laboratoires, permettant d absorber les files actives actuelles et par conséquent de réduire considérablement le temps d attente avant analyse. A l inverse, il générera de nombreuses données plus complexes à analyser et pourrait allonger la durée de la phase postanalytique. Dans tous les cas, son installation sur l ensemble des laboratoires aura un impact non négligeable sur les délais de prise en charge, qu il s agisse de demandes prioritaires ou non. 2.2. Apparentés Chez les apparentés, le délai de réponse correspond au délai moyen écoulé entre : le moment où les deux prélèvements indépendants sont considérés comme analysables par le laboratoire ; et le moment où le compte rendu du premier résultat sur le premier prélèvement (donc vérification non comprise) est validé par le biologiste agréé et adressé au prescripteur. Figure 22. 2011 Apparentés Mutations ponctuelles - Délais de réponse pour les principaux gènes BRCA 1,6 8 3 0 5 10 15 20 MLH1 2 8 4 0 5 10 15 20 MSH2 1,7 7 3 0 5 10 15 20 MSH6 2 15 3,8 0 5 10 15 20 APC 1,5 3,8 8 0 5 10 15 20 MUTYH 3 19,1 4 0 5 10 15 20 Semaines D une manière générale, chez les apparentés, la durée d analyse des mutations ponctuelles des gènes BRCA ou MMR reste inchangée depuis 2009, entre 3 et 4 semaines (médiane). SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 37

38 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

RESSOURCES HUMAINES 1. RESSOURCES HUMAINES AU SEIN DES CONSULTATIONS Figure 23. 2009-2010-2011 Ressources humaines Composition des équipes Analyse statistique de la composition des équipes de consultation 2009 0,3 2,5 14,9 2010 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 0,3 Nombre d'etp 13,7 3,0 2011 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 0,2 Nombre d'etp 17,2 3,15 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Nombre d'etp En 2011, la médiane du nombre d ETP par établissement est de 3,15 alors qu elle n était que de 2,5 en 2009. Au total, 411 personnes, consacrant 177 ETP à l activité d oncogénétique, travaillent au sein des consultations en 2011, contre 362 et 145,7 ETP en 2009. Une équipe de consultation est ainsi composée de 8,6 collaborateurs en moyenne, consacrant 3,7 ETP à l activité d oncogénétique et effectuant 836 consultations par an. Figure 24. 3,33 2011 Ressources humaines Composition des équipes Répartition moyenne des différentes catégories de personnel entre les consultations Nombre ETP La catégorie «Autres» comprend notamment des ARC 2,02 1,19 1,00 1,29 0,91 0,80 0,50 0,52 0,30 0,15 0,23 Médecin oncogénéticien Psychologue Conseiller en génétique Secrétaire IDE Autres SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 39

Les conseillers en génétique et les fonctions support (c est-à-dire secrétariat, IDE et autres), qui appuient les médecins oncogénéticiens dans la réalisation des consultations, représentent une moyenne de 2,5 ETP par consultation tandis que le nombre d ETP d oncogénéticiens est de 0,91. Cette configuration, avec un ratio de 2,7 entres ces catégories de personnel («ETP conseillers en génétique et fonctions support / ETP médecins oncogénéticiens»), permet de faire face partiellement aux difficultés de recrutement de médecins formés. Néanmoins, sur le plan du nombre (et non du nombre d ETP), le personnel médical reste majoritaire au sein des consultations. La différence importante entre nombre (3,33 en moyenne) et nombre d ETP (0,91) démontre que le médecin oncogénéticien partage son temps de travail avec d autres activités Tableau 5. 2011 - Ressources humaines Composition des équipes Personnel recruté sur les crédits DGOS Personnel en 2011 Personnel recruté sur les crédits DGOS 2010 Personnel recruté sur les crédits DGOS globaux 2003-2010 NB ETP NB ETP NB ETP Médecins oncogénéticiens 160 43,6 12 3,2 44 17,3 Psychologues 57 14,5 2 0,4 35 8,5 Conseillers en génétique 48 38,5 15 11,5 41 31,5 Secrétaires 97 62,0 19 9,9 65 43,1 IDE 24 7,4 2 0,5 8 2,5 Autres 25 11,0 5 2,2 7 3,8 411 177,0 55 27,7 200 106,7 Depuis 2003, les crédits DGOS ont permis de financer 60,3 % des ETP exerçant au sein des consultations d oncogénétique, soit 106,7 ETP sur les 177 existants, correspondant à 200 postes sur 411. Les crédits DGOS de 2 000 000 octroyés au cours de l année 2010 à 36 des 48 établissements ont permis le recrutement de 27,7 ETP, correspondant à 55 postes. 40 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

2. RESSOURCES HUMAINES AU SEIN DES LABORATOIRES Figure 25. 2009-2010-2011 Ressources humaines Composition des équipes Analyse statistique de la composition des équipes des laboratoires 2009 2,05 13,8 7,3 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 2010 2,05 14,3 7,5 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 2011 1,95 17,3 7,8 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Nombre d'etp En 2011, la médiane du nombre d ETP par laboratoire est de 7,8 alors qu elle était de 7,3 en 2009. Au total, 286 personnes, consacrant 182 ETP à l activité d oncogénétique, travaillent au sein des laboratoires en 2011, contre 273 et 169,7 ETP en 2009. Un laboratoire est ainsi composé de 11,4 collaborateurs en moyenne, consacrant 7,3 ETP à l activité d oncogénétique et effectuant 2 053 tests génétiques par an. Figure 26. 2011 Ressources humaines Composition des équipes Répartition moyenne des différentes catégories de personnel entre les laboratoires 5,20 Nombre ETP 4,20 3,36 1,45 1,04 1,36 0,80 0,58 0,48 Biologiste Ingénieur Technicien Secrétaire Autres 0,24 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 41

Tableau 6. 2011 - Ressources humaines Composition des équipes Personnel recruté sur les crédits DGOS Personnel en 2011 Personnel recruté sur les crédits DGOS 2010 Personnel recruté sur les crédits DGOS globaux 2003-2010 NB ETP NB ETP NB ETP Biologistes 84 36,2 1 0,5 20 13,0 Ingénieurs 26 20,0 3 3,0 13 11,2 Techniciens 130 105,1 7 6,5 65 60,6 Secrétaires 34 14,6 0 0 16 9,6 Autres 12 6,1 0 0 4 2,3 286 182,0 11 10,0 118 96,7 Depuis 2003, les crédits DGOS alloués ont permis de financer 53,1 % des ETP exerçant au sein des laboratoires d oncogénétique, soit 96,7 ETP sur les 182 existants, correspondant à 118 postes sur 286. Les crédits DGOS de 1 000 000 octroyés au cours de l année 2010 à 15 des 25 laboratoires a permis le recrutement de 10 ETP, correspondant à 11 postes. 42 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

FOCUS SUR LES PATHOLOGIES PRINCIPALES 1. SYNDROME SEINS-OVAIRES Le syndrome seins-ovaires est à l origine d environ 5 à 10 % des cancers du sein et/ou de l ovaire. Il s agit d une prédisposition génétique à transmission autosomique dominante liée le plus souvent à une altération génétique constitutionnelle de deux gènes intervenant dans certains mécanismes de réparation de l ADN : le gène BRCA1 situé sur le chromosome 17, le gène BRCA2 situé sur le chromosome 13. Selon les populations, une personne sur 100 à 2 500 serait porteuse d une altération constitutionnelle de l un de ces gènes avec une probabilité de transmission de 50 % à chaque enfant. Dans ce contexte, homme et femme peuvent hériter d un gène BRCA1 ou BRCA2 muté. En revanche, le risque ultérieur de développer un cancer est très différent : majeur chez la femme et globalement peu augmenté chez l homme. Ainsi, la présence d une altération génétique constitutionnelle du gène BRCA1 ou BRCA2 chez une femme accroît le risque de développer : un cancer du sein à un âge précoce ; un cancer sur le sein controlatéral après diagnostic d un premier cancer ; un cancer de l ovaire, essentiellement après 40 ans, le risque variant dans ce cas selon le gène touché et l histoire familiale associée. Plus précisément, les données suivantes sont généralement mentionnées : Altération génétique constitutionnelle de : BRCA1 BRCA2 Risque de cancer du sein avant 70 ans 51 à 75 % 33 à 54 % Risque de cancer de l ovaire avant 70 ans 22 à 51 % 4 à 18 % Risque de cancer du sein avant 45 ans 25 à 40 % 7 à 20 % Risque de cancer de l ovaire avant 45 ans 10 % 1 % Risque annuel de cancer du sein controlatéral 4 à 6 % 2 à 4 % Risque de cancer de l ovaire associé à un cancer du sein 24 % 8 % Le cancer du sein présentant une incidence élevée au sein de la population générale, les formes héréditaires familiales sont à distinguer des concentrations familiales fortuites. Dans un tel contexte, plusieurs éléments doivent particulièrement motiver le médecin ou le clinicien à recourir à un conseil génétique spécialisé : le nombre de cas de cancers du sein chez des parents de premier ou deuxième degré dans la même branche parentale ; la précocité de survenue du cancer du sein (40 ans ou moins) ; la bilatéralité de l'atteinte mammaire (notamment avant 65 ans) ; la présence de cancer de l'ovaire ; l'observation de cancer du sein chez l'homme. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 43

Ces critères permettent d orienter une personne vers une consultation d'oncogénétique dont le rôle sera de recueillir ses informations médicales, de reconstituer son histoire personnelle et familiale, de construire l arbre généalogique de la famille, d estimer la probabilité de prédisposition et, au regard de l ensemble de ces informations, de prescrire ou non un test génétique BRCA. L identification des familles prédisposées héréditairement au cancer du sein et/ou de l ovaire est ainsi mise en œuvre par le dispositif national d oncogénétique qui comprend : 47 établissements ou associations d établissements réalisant des consultations d oncogénétique dédiées au syndrome seins-ovaires en France métropolitaines et au sein des départements d outre-mer, 16 laboratoires effectuant les tests génétiques destinés à mettre en évidence la présence ou non d altérations génétiques constitutionnelles au sein des gènes BRCA1 ou BRCA2. 1.1. Consultations Figure 27. 45 000 40 000 35 000 Évolution 2003-2011 Activité globale de consultation Syndrome seins-ovaires Nombre de consultations : activité totale et syndrome seins-ovaires Total Syndrome seins-ovaires 33 868 36 163 40 123 30 000 30 353 Nombre de consultations 25 000 20 000 15 000 10 000 12 696 17 735 9 369 19 067 10 985 23 929 13 526 26 141 14 972 17 871 20 855 22 489 25 492 6 080 5 000 0 Plan cancer 2009-2013 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 En 2011, 25 492 consultations dédiées au syndrome seins-ovaires ont été mises en œuvre. Une progression continue est observée depuis 2003, l évolution entre 2010 et 2011 étant de + 13,4 % (+ 7,8 % de 2009 à 2010). 44 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

Le rapport sur l estimation des besoins en oncogénétique 8, qui préconisait un élargissement des critères d accès aux consultations en ajoutant, aux critères familiaux recommandés, les cancers de l ovaire isolés avant 70 ans (à l exclusion des tumeurs borderline, des cancers mucineux et des cancers non épithéliaux qui ne font pas partie du spectre de l affection), évaluait le nombre annuel de consultations dédiées au syndrome seins-ovaires à 14 160. Le différentiel constaté entre les valeurs théoriques attendues et les valeurs réelles peuvent s expliquer par un phénomène de «rattrapage des cas prévalents». Depuis 2003, l augmentation continue du nombre de nouvelles familles intégrées au dispositif d oncogénétique suggère en effet qu il existe encore des familles à haut risque génétique non prises en charge par le dispositif. Figure 28. 2011 Activité de consultation Etablissements - Syndrome seins-ovaires Répartition des consultations entre établissements Institut Curie - Site de Paris Lille CLCC Marseille CLCC Montpellier CHU-CLCC Angers CHU-CLCC Rennes CHU-CLCC Villejuif CLCC Rouen CHU-CLCC Clermont-Ferrand CLCC Lyon CLCC Bordeaux CLCC Toulouse CHU-CLCC Nancy CHU-CLCC AP-HP supra GH Est Caen CLCC Nantes Centre Catherine de Sienne Grenoble CHU - Chambéry CH Nantes CHU-CLCC Institut Curie - Site de Saint Cloud Dijon CHU-CLCC AP-HP supra GH Nord Niort CH Strasbourg CLCC Strasbourg CHU - Colmar CH Nice CLCC Lille CHU Brest CHU Avignon Institut Sainte Catherine Reims CHU-CLCC Marseille CHU Besançon CHU Tours CHU Toulon CH Limoges CHU AP-HP supra GH Ouest Lyon CHU Le Havre CH Amiens CHU Saint Etienne CHU Reims Polyclinique de Courlancy Nîmes CHU Fort de France CHU Mulhouse CH La Réunion CHU - Clinique Sainte Clotilde Vannes CH Pointe à Pitre CHU Bordeaux CHU 1093 1053 966 951 892 860 827 824 816 802 775 762 689 665 660 645 549 532 498 495 451 416 392 374 373 365 344 334 304 289 271 243 236 235 222 218 173 152 134 118 95 83 48 30 1377 1365 1499 En 2011, 58,3 % de l activité totale nationale concernant le syndrome seins-ovaires est réalisée par 15 établissements (effectuant, chacun, plus de 750 consultations par an). Cette indication constitue l activité principale de ces établissements puisqu elle est comprise entre 52,1 % et 100 % de leurs activités respectives. Depuis 2003, le poids des 15 premiers établissements diminue graduellement, passant de 77,1 % en 2003 à 58,3 % en 2011. Cette évolution reflète une montée en charge des sites de consultations de plus faible activité. 8. Rapport sur l estimation des besoins de la population pour les 10 années à venir en termes d accès aux consultations aux tests d oncogénétique, INCa, Collection Etudes et Expertises,Octobre 2008 www.e-cancer.fr SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 45

1.2. Prescriptions Figure 29. Évolution 2003-2011 Prescriptions Syndrome seins-ovaires Prescriptions totales et syndrome seins-ovaires / Cas index et apparentés 12 000 Total CAS INDEX 11 480 APPARENTÉS BRCA 10 000 9 601 10 437 8 000 8 343 8 740 7 555 Nombre de prescriptions 6 000 4 000 2 000 7 045 6 518 4 738 3 976 3 458 3 829 2 904 2 088 4 574 6 381 6 791 5 461 1 701 3 035 1 284 3 886 2 833 2 011 1 296 3 639 1 861 4 612 4 863 4 003 2 877 2 836 2 163 5 244 3 119 0 Plan cancer 2009-2013 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 703 Plan cancer 2009-2013 Le nombre de prescriptions de tests BRCA progresse fortement depuis 2003 que ce soit pour les cas index (+ 261,8 % depuis 2003, + 11,3 % entre 2010 et 2011) ou les apparentés (+ 343,7 % depuis 2003, + 10,0 % entre 2010 et 2011). 46 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

1.3. Tests génétiques 1.3.1. Stratégies d analyses en 2011 Seize laboratoires effectuent des analyses des gènes BRCA1 et BRCA2 et leurs stratégies d analyses sont les suivantes. Mutations ponctuelles Sept laboratoires réalisent un pré-criblage systématique suivi d un séquençage des variants ainsi caractérisés. Le pré-criblage se fait par les techniques HRM pour trois d entre eux, dhplc pour deux autres, EMMA (Enhanced Mismatch Mutation Analysis) pour les deux derniers. Quatre laboratoires effectuent un séquençage direct. Cinq structures ont adopté une stratégie d analyse intermédiaire avec, pré-criblage (dhplc et/ou HRM) puis séquençage des variants caractérisés pour certains amplicons (non polymorphes), séquençage direct ou séquençage systématique après pré-criblage pour les autres (polymorphes). Réarrangements de grande taille L analyse des RGT de BRCA1 est réalisée par l ensemble des seize laboratoires via la technique MLPA pour sept d entre eux, QMPSF pour un laboratoire, MLPA avec confirmation QMPSF ou inversement pour les huit derniers. Onze laboratoires sur les seize recherchent systématiquement les RGT de BRCA2 grâce à la technique MLPA seule (5 laboratoires) ou MLPA avec confirmation QMPSF (6 laboratoires). Ce test n est pas mis en œuvre systématiquement par les CLCC de Strasbourg, Bordeaux, Clermont-Ferrand et par le CHU de Nancy, et est externalisé par le CLCC de Toulouse. Études complémentaires à visée diagnostique Onze laboratoires effectuent des analyses des transcrits BRCA. Douze structures mettent en œuvre des modélisations des variants pouvant avoir un retentissement délétère sur l épissage ou sur la protéine. L ensemble des laboratoires participe à la démarche de Contrôle Qualité inter-laboratoires et contribue aux bases de données nationales des mutations. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 47

1.3.2. Tests génétiques réalisés et mutations identifiées en 2011 Nombre de cas index étudiés en 2011 : 7 393 Nombre de mutations identifiées (BRCA1 et BRCA2 - MP et RGT) : 860 Pourcentage moyen de mutations identifiées : 11,6 % Nombre d apparentés étudiés en 2011 : 3 141 Nombre de mutations identifiées (BRCA1 et BRCA2 - MP et RGT) : 1 329 Pourcentage moyen de mutations identifiées : 42,3 % Figure 30. 2011 Laboratoires Syndrome seins-ovaires Test BRCA Pourcentage de mutations identifiées (MP et RGT), nombre de cas index étudiés et nombre de cas index porteurs d une mutation 18,4% Nombre de cas index étudiés 1276 17,1% 16,4% Nombre de cas index porteurs d'une mutation Pourcentage de mutations identifiées (MP et RGT) 14,8% 13,5% 12,3% 12,0% 11,9% 792 11,9% 11,0% 11,0% 10,9% 10,3% 800 9,5% 9,4% 8,4% 507 513 427 341 332 317 430 390 366 392 185 170 34 29 70 75 46 41 38 61 51 43 87 40 155 16 76 120 33 Toulouse CLCC Institut Curie - Site de Saint-Cloud Lille CLCC Lyon CHU-CLCC Cancers fréquents Nancy CHU Strasbourg CLCC Bordeaux CLCC Institut Curie - Site de Paris Villejuif CLCC AP-HP GH Pitié-Salpêtrière Caen CLCC Montpellier CHU Reims CHU-CLCC Marseille CLCC Nantes CHU Clermont-Ferrand CLCC En 2011, le taux de mutations BRCA identifiées chez les cas index (BRCA1 et BRCA2 confondus / MP et RGT) varie de 8,4 % à 18,4 %, d un laboratoire à un autre. Ces variations mettent en évidence l hétérogénéité des critères de prescriptions adoptés en amont des laboratoires. 48 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

1.3.3. Évolution des tests génétiques réalisés et des mutations identifiées Figure 31. Évolution 2003-2011 Laboratoires Syndrome seins-ovaires Test BRCA Nombre de cas index étudiés, nombre de cas index porteurs d une mutation, taux de mutations identifiées (MP et RGT) 19,9% Nombre de cas index étudiés 7 393 Nombre de cas index porteurs d'une mutation 17,6% % de mutations identifiées (MP et RGT) 6 547 16,1% 14,3% 13,6% 5 169 5 651 13,3% 4 336 12,7% 12,5% 11,6% 3 774 3 089 2 579 2 095 337 512 544 539 591 659 708 873 860 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Depuis 2004, le taux de mutations BRCA détectées chez les cas index diminue (MP et RGT), passant de 19,9 % à 11,6 %, alors qu en parallèle le nombre de cas index étudiés a augmenté de + 186,7 % (2 579 en 2004, 7 393 en 2011). Cette évolution peut s expliquer par un élargissement des critères d accès au dispositif d oncogénétique et des indications de prescription. Finalement, les laboratoires d oncogénétique ont identifié légèrement moins de cas index porteurs d une mutation BRCA en 2011 qu en 2010 (860 en 2011 contre 873 en 2010) alors qu en parallèle le nombre de cas index testés a augmenté (+ 12,9 % avec 7 393 cas index étudiés en 2011 contre 6 547 en 2010). SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 49

Figure 32. Évolution 2003-2011 Laboratoires Syndrome seins-ovaires Test BRCA Nombre d apparentés testés par rapport au nombre de cas index porteurs d une mutation (MP et RGT) Nombre de cas index porteurs d'une mutation 3 141 Nombre d'apparentés testés Apparentés testés / Cas index porteurs d'une mutation 3,36 2 552 3,65 2,99 3,03 2,82 2 376 2,92 2,36 2,18 2,36 1 612 1 668 1 999 1 285 1 117 795 512 544 539 591 659 708 873 860 337 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 L identification d une mutation BRCA chez un cas index permet de proposer un test génétique aux membres de sa famille. En neuf ans, le nombre d apparentés testés a fortement progressé (+ 295,1 % depuis 2003, + 23,1 % entre 2010 et 2011). En 2011, les laboratoires d oncogénétique testent ainsi quasiment quatre fois plus d apparentés qu en 2003 (3 141 contre 795). De 2003 à 2011, 5 623 cas index ont été identifiés comme porteurs d une mutation BRCA les prédisposant héréditairement à un risque élevé de cancer du sein et/ou de l ovaire. Parallèlement, 16 545 apparentés ont bénéficié d un test durant ces neuf années. En moyenne, au sein d une famille, pratiquement trois apparentés effectuent ainsi un test génétique consécutivement à l identification d une mutation de prédisposition chez un cas index. 50 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

1.4. Syndrome seins-ovaires - personnes porteuses d une mutation de prédisposition Tableau 7. Syndrome seins-ovaires Test BRCA Personnes porteuses d une mutation de prédisposition : cas index et apparentés 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Total Cas index porteurs d une mutation Apparentés porteurs d une mutation Personnes porteuses d une mutation 337 512 544 539 591 659 708 873 860 5 623 318 447 514 661 660 897 1 101 1 088 1 329 7 015 655 959 1 058 1 200 1 251 1 556 1 809 1 961 2 189 12 638 Les données en italique sont des estimations Le nombre total de personnes identifiées comme porteuses d une mutation BRCA progresse chaque année. Le dispositif d oncogénétique est ainsi capable d identifier 2,6 fois plus de cas index et 4,2 fois plus d apparentés porteurs d une mutation en 2011 qu en 2003. En neuf ans, 12 638 personnes prédisposées héréditairement à un risque élevé de cancer du sein et/ou de l ovaire ont été identifiées : 5 623 cas index et 7 015 apparentés. Une prise en charge spécifique leur est proposée, tout au long de leur vie 9. 9. Principales recommandations de prise en charge des femmes porteuses d une mutation de BRCA1 ou BRCA2, INCa, avril 2009 www.e-cancer.fr SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 51

2. PATHOLOGIES DIGESTIVES 2.1. Consultations Il est à noter que les consultations d oncogénétique dédiées aux pathologies digestives concernent plus particulièrement le syndrome de Lynch et les polyposes adénomateuses qui sont, dans ce cas, confondus. Figure 33. 45 000 40 000 35 000 Évolution 2003-2011 Activité globale de consultation Pathologies digestives Nombre de consultations : activité totale et pathologies digestives Total Pathologies digestives 33 868 36 163 40 123 30 000 30 353 Nombre de consultations 25 000 20 000 15 000 12 696 17 735 19 067 23 929 26 141 10 000 5 000 2 961 4 083 4 380 5 842 6 435 6 901 7 734 8 013 9 349 0 Plan cancer 2009-2013 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Depuis 2003, le nombre de consultations dédiées aux pathologies digestives progresse régulièrement, l évolution entre 2010 et 2011 étant de + 16,7 %. Malgré cela, la part de ces consultations par rapport aux consultations totales reste constante, aux alentours de 23 %. Aucune réelle montée en charge n est donc constatée. La progression des consultations liées aux pathologies digestives n est pas encore suffisante pour rattraper le retard observé. L identification des personnes potentiellement porteuses d une mutation les prédisposant à une pathologie digestive n est donc pas optimale. 52 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

Figure 34. 2011 Activité de consultation Etablissements - Pathologies digestives Répartition des consultations entre établissements AP-HP supra GH Ouest Lille CHU Angers CHU-CLCC AP-HP supra GH Est Nantes CHU-CLCC Montpellier CHU-CLCC Lyon CHU Villejuif CLCC Marseille CLCC Rennes CHU-CLCC Rouen CHU-CLCC Clermont-Ferrand CLCC Grenoble CHU - Chambéry CH Toulouse CHU-CLCC AP-HP supra GH Nord Caen CLCC Dijon CHU-CLCC Bordeaux CLCC Besançon CHU Niort CH Nancy CHU-CLCC Lyon CLCC Marseille CHU Avignon Institut Sainte Catherine Strasbourg CHU - Colmar CH Nice CLCC Institut Curie - Site de Saint Cloud Tours CHU Reims CHU-CLCC Institut Curie - Site de Paris Le Havre CH Amiens CHU Nîmes CHU Fort de France CHU Toulon CH Saint Etienne CHU Strasbourg CLCC Brest CHU Limoges CHU Nantes Centre Catherine de Sienne Reims Polyclinique de Courlancy Bordeaux CHU Vannes CH Mulhouse CH Pointe à Pitre CHU La Réunion CHU - Clinique Sainte Clotilde 503 501 456 438 419 399 385 382 365 304 284 284 280 255 250 226 225 177 165 154 141 141 128 124 116 113 108 105 103 93 91 89 82 81 78 75 67 65 53 50 46 44 34 6 5 859 En 2011, 72,9 % de l activité totale nationale concernant les pathologies digestives est réalisée par 18 établissements (effectuant, chacun, plus de 200 consultations par an), cette indication représentant entre 19,3 % et 54,1 % de leurs activités respectives. Depuis 2003, le poids des premiers établissements diminue graduellement, passant de 80,8 % en 2003 à 72,9 % en 2011 (18 premiers établissements). Cette évolution reflète une montée en charge des sites de consultations de plus faible activité. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 53

2.2. Syndrome de Lynch Le syndrome de Lynch est une forme héréditaire non polyposique de cancers colorectaux responsable d environ 2 à 5 % de l ensemble des cancers colorectaux. Il s agit d une prédisposition génétique à transmission autosomique dominante liée une altération génétique constitutionnelle d un gène impliqué dans le système d identification et de réparation des mésappariements de l ADN : le système MMR pour MisMatch Repair. Quatre gènes sont essentiellement touchés : MLH1 et MSH2, responsables d au moins deux-tiers des cas, MSH6 et PMS2, plus rarement impliqués. À l origine d un risque accru de cancer colorectal, les mutations constitutionnelles des gènes MMR peuvent également jouer un rôle dans la genèse de toute une série d autres cancers touchant un grand nombre d organes : l endomètre principalement ; les ovaires, les voies excrétrices urinaires (bassinet et uretère), l estomac, l intestin grêle et les voies biliaires dans une moindre mesure. Les données endoscopiques n étant généralement pas évocatrices d un syndrome de Lynch, le diagnostic est évoqué devant une agrégation familiale de cancers et/ou la précocité de la survenue du cancer. Des critères cliniques ont ainsi été établis afin d orienter le patient vers une consultation d oncogénétique ou de mettre en œuvre une analyse complémentaire, génétique et immunohistochimique, de la tumeur. On parle dans ce dernier cas de pré-criblage somatique. Critères d Amsterdam II préconisant l orientation vers une consultation d oncogénétique : au moins trois cas de cancers colorectaux ou de cancers du spectre du syndrome de Lynch ; chez des apparentés au premier degré ; sur au moins deux générations successives ; dont au moins un cas diagnostiqué avant 50 ans ; une polypose adénomateuse familiale ayant été exclue. Critères de Bethesda révisés préconisant la mise en œuvre préalable d un pré-criblage somatique : cancer colorectal diagnostiqué avant 50 ans ; cancer colorectal diagnostiqué entre 50 ans et 60 ans, avec histologie évocatrice ; cancers multiples (synchrones ou métachrones) du spectre du syndrome de Lynch chez un même patient, quel que soit son âge ; cancer colorectal chez un patient avec antécédents familiaux de cancer(s) du spectre du syndrome de Lynch (chez au moins un apparenté au premier degré diagnostiqué avant 50 ans ou chez au moins deux apparentés, au premier ou second degré, quels que soient les âges). Ces critères, à la fois cliniques et biologiques, permettent d orienter une personne vers le dispositif national d oncogénétique. 54 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

2.2.1. Prescriptions Figure 35. Évolution 2003-2011 Prescriptions Syndrome de Lynch Prescriptions totales et syndrome de Lynch / Cas index et apparentés 12 000 Total MMR CAS INDEX 11 480 APPARENTÉS 10 000 9 601 10 437 8 343 8 740 8 000 Nombre de prescriptions 6 000 4 000 3 976 4 738 6 518 7 045 Plan cancer 2009-2013 3 886 4 003 Plan cancer 2009-2013 4 612 4 863 5 244 3 035 3 639 2 000 587 781 1 018 957 955 937 1 051 1 107 1 075 1 701 308 441 2 833 690 806 745 806 897 918 976 0 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Chez les cas index, les prescriptions de tests MMR restent stables depuis 2005 tandis que, chez les apparentés, une évolution très faible est observée depuis 2007. Ainsi, malgré une augmentation de + 16,7 % du nombre de consultations dédiées aux pathologies digestives entre 2010 et 2011, le nombre de prescriptions de tests MMR ne progresse pas. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 55

2.2.2. Tests génétiques Analyse préalable de phénotypage de la tumeur Les tumeurs développées dans le cadre du syndrome de Lynch étant quasiment toujours de type MSI (MicroSatellite Instability), la recherche de ce phénotype tumoral est une étape importante dans l identification des patients pouvant bénéficier d une étude constitutionnelle des gènes MMR. D une manière générale, il est recommandé de réaliser ce pré-criblage somatique pour tous les patients de moins de 60 ans (critères de Bethesda révisés). Certains cancers sporadiques présentent également une instabilité des microsatellites. Cependant, celle-ci n est pas due à une mutation d un gène MMR, contrairement à ce qui est observé dans les formes constitutionnelles, mais à une hyperméthylation du promoteur du gène MLH1. Dans le cas particulier du cancer colorectal, cette méthylation est par ailleurs fréquemment associée à une mutation du gène BRAF (70 % des cas). En complément du test MSI, il est donc possible de mettre en œuvre une recherche de méthylation du promoteur du gène MLH1 et une recherche de mutation du gène BRAF. Ainsi, les patients de moins de 60 ans, qui présentent une tumeur de type MSI, sans mutation BRAF, ni méthylation du promoteur du gène MLH1, sont les plus susceptibles d être porteurs d une mutation constitutionnelle des gènes MMR. Ils doivent par conséquent être orientés vers une consultation d oncogénétique qui prescrira éventuellement un test génétique. Par ailleurs, certains patients peuvent être directement adressés à une consultation d oncogénétique sur critères familiaux et/ou personnels : patients répondant aux critères d Amsterdam II : au moins trois cas de cancers colorectaux ou de cancers du spectre étroit du syndrome de Lynch ; chez des apparentés au premier degré ; sur au moins deux générations successives ; dont au moins un cas diagnostiqué avant 50 ans ; une polypose adénomateuse familiale ayant été exclue. patients atteints d un cancer colorectal ou présentant un adénome supérieur à 1 cm avant 40 ans. Dans ce cas, un test MSI et une étude de l expression des protéines MMR en immunohistochimie (IHC) peuvent être prescrits suite à la consultation et permettent : d éviter la mise en œuvre d une analyse constitutionnelle si la tumeur est de type MSS (sauf cas particuliers) ; d orienter l analyse constitutionnelle en fonction de la perte d expression sélective de l une ou l autre des protéines MMR si la tumeur est de type MSI. 56 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

Figure 36. 2011 - Syndrome de Lynch Test MMR Indications de consultation d oncogénétique dédiée au syndrome de Lynch et d analyse constitutionnelle des gènes MMR faisant appel à des critères cliniques et biologiques INDICATIONS DE CONSULTATION D ONCOGÉNÉTIQUE INDICATIONS DE PRÉ-CRIBLAGE SOMATIQUE Patient répondant aux critères d Amsterdam II au moins trois cas de cancers colorectaux ou de cancers du spectre du syndrome de Lynch, chez des apparentés au premier degré, sur au moins deux générations successives, dont au moins un cas diagnostiqué avant 50 ans, une polypose adénomateuse familiale ayant été exclue. Patient atteint d un cancer colorectal ou d un adénome > 1 cm avant 40 ans Patient répondant aux critères de Bethesda révisés cancer colorectal diagnostiqué avant 50 ans cancer colorectal diagnostiqué entre 50 ans et 60 ans, avec histologie évocatrice cancers multiples (synchrones ou métachrones) du spectre du syndrome de Lynch chez un même patient, quel que soit son âge cancer colorectal chez un patient avec antécédents familiaux de cancer(s) du spectre du syndrome de Lynch Pré-criblage somatique : test d instabilité microsatellitaire et IHC recommandée Tumeur MSI sans mutation BRAF sans méthylation du promoteur MLH1 Tumeur MSS CONSULTATION D ONCOGÉNÉTIQUE Pré-criblage somatique : test d instabilité microsatellitaire et IHC Tumeur MSS Tumeur MSI ANALYSE CONSTITUTIONNELLE DES GÈNES MMR pouvant être orientée par le résultat en IHC Pas d analyse constitutionnelle sauf cas particuliers Parmi l ensemble des cas index ayant bénéficié d une étude constitutionnelle des gènes MMR en 2011, les laboratoires d oncogénétique ont répertorié ceux qui avaient bénéficié d une analyse préalable de phénotypage de leur tumeur. Dans ce contexte, le résultat du pré-criblage somatique est connu chez 633 des 1 635 cas index ayant bénéficié d un test MMR en 2011 (38,7 %) (tableau 8). Parallèlement, 8 393 tests MSI ont été réalisés par les plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers et ont conduit à identifier 1 361 patients présentant une tumeur de type MSI 10. Ces patients sont potentiellement porteurs d une mutation constitutionnelle des gènes MMR et une orientation vers une consultation d oncogénétique doit donc leur être proposée. Le décalage entre ces 1 361 patients avec tumeur de type MSI identifiés par les plateformes et les 633 patients ayant bénéficié d un pré-criblage somatique répertoriés par les laboratoires d oncogénétique démontre que leur orientation vers le dispositif d oncogénétique reste encore insuffisante. 10 Synthèse de l activité des plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers en 2011, INCa, Collection Rapports et Synthèses, décembre 2012 www.e-cancer.fr SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 57

Tableau 8. 2011 - Laboratoires Syndrome de Lynch Test MMR Nombre et pourcentage de cas index ayant bénéficié d un pré-criblage somatique avant mise en œuvre d un test génétique MMR Stratégie d analyse en génétique constitutionnelle, orientée ou non par le résultat du pré-criblage somatique Cas index ayant bénéficié d un test génétique MMR en 2011 Parmi eux, cas index avec pré-criblage somatique NB % Stratégie d analyse des gènes MMR en génétique constitutionnelle, orientée ou non par le résultat du pré-criblage somatique Lille CHU 168 141 83,9 % Strasbourg CHU 24 17 70,8 % Rouen CHU 208 133 63,9 % Test génétique orienté et hiérarchisé par le résultat du pré-criblage somatique Test génétique orienté et hiérarchisé par le résultat du pré-criblage somatique Test génétique orienté et hiérarchisé par le résultat du pré-criblage somatique Villejuif CLCC 42 23 54,8 % Analyse globale Toulouse CLCC 68 37 54,4 % Test génétique orienté par le résultat du pré-criblage somatique AP-HP GH HEGP GH Cochin-Hôtel Dieu 120 65 54,2 % Test génétique orienté par le résultat du pré-criblage somatique Institut Curie Site de Saint-Cloud 28 15 53,6 % Analyse globale Bordeaux CLCC 58 30 51,7 % Analyse globale AP-HP GH Pitié-Salpêtrière 110 44 40,0 % Test génétique orienté par le résultat du pré-criblage somatique Nancy CHU 57 22 38,6 % Analyse globale Nantes CHU 87 30 34,5 % Analyse globale Lyon CHU-CLCC Cancers fréquents 207 48 23,2 % Test génétique orienté par le résultat du pré-criblage somatique Marseille CLCC 229 23 10,0 % Analyse globale Montpellier CHU 89 5 5,6 % Analyse globale Clermont-Ferrand CLCC 140 0 0,0 % Analyse globale 1 635 633 38,7 % 58 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

Stratégies d analyses en 2011 Quinze laboratoires effectuent l analyse constitutionnelle des gènes MLH1, MSH2 et MSH6 voire PMS2 et EPCAM. Certains d entre eux adaptent leur stratégie d analyse en fonction du résultat du pré-criblage somatique (figure 36 et tableau 8). Une recherche des mutations ponctuelles et des réarrangements de grande taille du gène MLH1, puis une analyse éventuelle du gène PMS2 seront par exemple pratiquées dans un premier temps pour les patients dont la tumeur de type MSI présente une perte d expression des protéines MLH1 et PMS2. D autres laboratoires entreprennent une analyse constitutionnelle complète quel que soit le résultat du test préalable de phénotypage de la tumeur. Dans tous les cas, les stratégies d analyses sont les suivantes. Mutations ponctuelles MLH1 et MSH2. Treize laboratoires effectuent un séquençage direct des deux gènes tandis que deux laboratoires réalisent un pré-criblage (dhplc pour un laboratoire, HRM pour l autre) puis un séquençage des variants caractérisés. MSH6. La recherche des mutations ponctuelles du gène MSH6 est réalisée systématiquement par quatre structures, mise en œuvre sur critères cliniques ou orientée par les résultats du pré-criblage somatique pour huit autres, externalisée par les trois dernières. La technique adoptée est le séquençage, celui-ci étant précédé par un criblage HRM pour l un des laboratoires. PMS2. L analyse constitutionnelle du gène PMS2 n est pratiquée que par trois structures et est assujettie au résultat du phénotypage préalable de la tumeur ; Réarrangements de grande taille MLH1 et MSH2. L analyse des RGT des deux gènes est réalisée systématiquement par huit structures, est liée aux résultats du pré-criblage somatique de la tumeur pour les sept autres laboratoires. La techniques MLPA a été retenue par onze laboratoires tandis que les quatre autres ont opté pour la technique QMPSF. MSH6. L analyse des RGT du gène MSH6 est réalisée systématiquement par trois laboratoires, mise en œuvre sur critères cliniques ou bien orientée par les résultats du pré-criblage somatique pour huit autres, externalisée par les quatre derniers laboratoires. Les techniques adoptées sont les suivantes : MLPA pour huit laboratoires, QMPSF pour les trois autres. PMS2. L analyse constitutionnelle des RGT du gène PMS2 a été pratiquée en 2011 par six structures. Réalisée systématiquement par l une d entre elles, elle est assujettie au résultat du phénotypage préalable pour cinq autres. Études complémentaires à visée diagnostique Dix laboratoires effectuent des analyses des transcrits MMR, Douze structures mettent en œuvre des modélisations des variants pouvant avoir un retentissement délétère sur l épissage ou sur la protéine. L ensemble des laboratoires participent à la démarche de contrôle Qualité inter-laboratoires et contribuent aux bases de données nationales des mutations. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 59

Tests génétiques réalisés et mutations identifiées en 2011 Nombre de cas index étudiés en 2011 : 1 635 Nombre de mutations identifiées (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM MP, RGT) : 269 Pourcentage moyen de mutations identifiées : 16,5 % Nombre d apparentés étudiés en 2011 : 973 Nombre de mutations identifiées (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, EPCAM MP, RGT) : 399 Pourcentage moyen de mutations identifiées : 41,0 % Figure 37. 2011 Laboratoires Syndrome de Lynch Test MMR Pourcentage de mutations identifiées (MP et RGT), nombre de cas index étudiés et nombre de cas index porteurs d une mutation 32,1% 229 Nombre de cas index étudiés 208 207 Nombre de cas index porteurs d'une mutation Pourcentage de mutations identifiées (MP et RGT) 25,3% 24,6% 24,1% 23,3% 21,6% 168 19,6% 19,0% 140 120 15,5% 110 87 13,1% 12,5% 89 10,3% 10,0% 28 9 22 57 58 14 14 28 45 33 42 8 32 30 24 3 11,2% 10 68 7 11 2,1% 3 Institut Curie - Site de Saint-Cloud Nantes CHU Nancy CHU Bordeaux CLCC AP-HP GH HEGP - GH Cochin-Hôtel Dieu Rouen CHU Lille CHU Villejuif CLCC Lyon CHU-CLCC Cancers fréquents Marseille CLCC Strasbourg CHU Montpellier CHU Toulouse CLCC AP-HP GH Pitié-Salpêtrière Clermont-Ferrand CLCC 60 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

En 2011, le taux de mutations MMR et/ou EPCAM identifiées chez les cas index (MP et RGT) varie de 2,1 % à 32,1 %, d un laboratoire à un autre. Ces variations importantes peuvent s expliquer par l hétérogénéité des critères de prescriptions et par la place du pré-criblage somatique pour identifier les cas index les plus susceptibles d être porteurs d une mutation constitutionnelle des gènes MMR. En 2011, le pourcentage global de détection des mutations MMR et/ou EPCAM est de 16,5 % avec 269 mutations identifiées sur les 1 635 cas index étudiés. Lorsque l analyse constitutionnelle n est pas fréquemment assujettie au résultat du test préalable de phénotypage de la tumeur (trois laboratoires), ce pourcentage est de 9,4 % (43 mutations identifiées sur les 458 cas index étudiés). Dans ce contexte, le taux de cas index ayant bénéficié d un pré-criblage somatique avant analyse en génétique constitutionnelle est compris entre 0 % et 10 %. À l inverse, lorsque la caractérisation du phénotype MSI de la tumeur est plus fréquente (taux de cas index ayant bénéficié d un test de pré-criblage somatique supérieur à 50 %, huit laboratoires), le pourcentage de détection des mutations MMR atteint 20,5% (147 mutations identifiées sur les 716 cas index étudiés). Évolution des tests génétiques réalisés et des mutations identifiées Figure 38. Évolution 2003-2011 Laboratoires Syndrome de Lynch Test MMR Nombre de cas index étudiés, nombre de cas index porteurs d une mutation, taux de mutations identifiées (MP et RGT) 24,8% 27,2% 25,4% Nombre de cas index étudiés Nombre de cas index porteurs d'une mutation % de mutations identifiées (MP et RGT) 25,4% 1 415 1 635 1 212 1 144 1 214 21,0% 19,7% 17,0% 1 014 1 058 948 17,5% 16,5% 699 195 251 190 269 241 213 255 279 269 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Il est à noter que le taux global de mutations MMR détectées en 2011 est le plus faible depuis 2003 (MP et RGT). Malgré cela, le nombre de cas index identifiés comme porteurs d une mutation varie peu d une année sur l autre. Il est compris entre 190 et 279 depuis 2003. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 61

Figure 39. Évolution 2003-2011 Laboratoires Syndrome de Lynch Test MMR Nombre d apparentés testés par rapport au nombre de cas index porteurs d une mutation (MP et RGT) Nombre de cas index porteurs d'une mutation Nombre d'apparentés testés Apparentés testés / Cas index porteurs d'une mutation 801 795 4,43 943 3,62 924 897 3,62 973 3,05 3,09 3,30 3,22 595 572 587 2,98 2,28 195 251 190 269 241 213 255 279 269 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 De 2003 à 2011, 2 162 cas index ont été identifiés comme porteurs d une mutation MMR ou EPCAM les prédisposant plus particulièrement à un risque élevé de cancer colorectal ou de l endomètre. En parallèle, 7 087 apparentés ont été testés par les 25 laboratoires d oncogénétique durant ces neuf années. Le ratio global du nombre d apparentés testés sur le nombre de cas index porteurs d une mutation MMR ou EPCAM, qui est assez variable d une année sur l autre (de 2,28 en 2004 à 4,43 en 2008), est ainsi de 3,28. En moyenne, au sein d une famille, plus de trois apparentés effectuent un test génétique consécutivement à l identification d une mutation de prédisposition chez un cas index. Bien que les données soient peu nombreuses, particulièrement concernant la prévalence des mutations MMR en population générale, il est estimé que le nombre de personnes porteuses d une mutation constitutionnelle MMR au sein de la population générale, évalué à 97 000, est comparable, voire supérieur, au nombre de personnes porteuses d une mutation BRCA, estimé aux alentours de 80 000. Dans ce cas, deux indicateurs démontrent clairement le retard observé quant à l identification des personnes présentant une prédisposition génétique au syndrome de Lynch : le ratio «cas index porteurs d une mutation BRCA (5 623) / cas index porteurs d une mutation MMR ou EPCAM (2 162)» est globalement de 2,6, de 2003 à 2011 ; le ratio «apparentés testés dans le cadre d un syndrome seins-ovaires (16 545) / apparentés testés dans le cadre d un syndrome de Lynch (7 087)» est globalement de 2,3, de 2003 à 2011. 62 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

2.3. Polyposes adénomateuses familiales 2.3.1. Prescriptions Figure 40. Évolution 2003-2011 Prescriptions Polyposes adénomateuses familiales Prescriptions de tests génétiques APC et MUTYH / Cas index et apparentés 600 APC MUTYH CAS INDEX 596 APPARENTES 500 483 534 Nombre de prescriptions 400 300 200 381 311 308 340 284 250 369 345 370 241 257 230 261 272 272 315 100 140 139 183 142 132 108 122 155 0 Plan cancer 2009-2013 Plan cancer 2009-2013 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Chez les cas index, après de fortes progressions en 2005 (+ 31,7 % par rapport à 2004) et 2006 (+ 69,9 % par rapport à 2005), le nombre de prescriptions de tests APC se stabilise depuis et reste compris entre 311 et 370. Après trois années d augmentations importantes (+ 34,2 % de 2007 à 2008, + 26,8 % de 2008 à 2009, + 23,4 % de 2009 à 2010), le nombre de prescriptions d examens génétiques MUTYH chez les cas index a pour la première fois diminué en 2011, passant de 596 à 534. Chez les apparentés, les demandes de tests génétiques APC, assez stables entre 2006 et 2010, ont connu une progression de + 15,8 % en 2011, dépassant pour la première fois les 300 prescriptions annuelles. Par ailleurs, 155 prescriptions de tests MUTYH chez les apparentés ont été établies en 2011 (donnée non répertoriée avant 2009). SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 63

2.3.2. Tests génétiques Tests génétiques réalisés et mutations identifiées en 2011 Polypose adénomateuse familiale liée au gène APC Nombre de cas index étudiés en 2011 : 417 Nombre de mutations identifiées (MP et RGT) : 91 Pourcentage moyen de mutations identifiées : 21,8 % Nombre d apparentés étudiés en 2011 : 413 Nombre de mutations identifiées (MP et RGT) : 176 Pourcentage moyen de mutations identifiées : 42,6 % Figure 41. 2011 Laboratoires Polypose adénomateuse familiale Test APC Pourcentage de mutations identifiées (MP et RGT), nombre de cas index étudiés et nombre de cas index porteurs d une mutation 42,9% 122 Nombre de cas index étudiés Nombre de cas index porteurs d'une mutation Pourcentage de mutations identifiées (MP et RGT) 88 82 23,3% 20,5% 20,5% 43 19,5% 18,5% 18,5% 28 12 10 25 18 16 27 27 5 5 Lille CHU Rouen CHU Marseille CLCC AP-HP GH Pitié-Salpêtrière Rennes CHU Clermont-Ferrand CLCC Lyon CHU Cancers non fréquents En 2011, le taux de mutations APC identifiées chez les cas index (MP et RGT) est homogène d un laboratoire à un autre, aux alentours de 20 %, à l exception du laboratoire du CHU de Lille où il atteint 42,9 %. 64 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

Polypose adénomateuse familiale liée au gène MUTYH Nombre de cas index étudiés en 2011 : 661 Nombre de mutations bi-alléliques identifiées (MP et RGT) : 47 Pourcentage moyen de mutations bi-alléliques identifiées : 7,1 % Nombre de mutations mono-alléliques identifiées (MP) : 35 Pourcentage moyen de mutations mono-alléliques identifiées : 5,3 % Nombre d apparentés étudiés en 2011 : 155 Nombre de mutations bi-alléliques identifiées (MP) : 27 Pourcentage moyen de mutations bi-alléliques identifiées : 17,4 % Nombre de mutations mono-alléliques identifiées (MP) : 91 Pourcentage moyen de mutations mono-alléliques identifiées : 58,7 % Figure 42. 2011 Laboratoires Polypose adénomateuse familiale Test MUTYH Pourcentage de mutations bi-alléliques identifiées, nombre de cas index étudiés et nombre de cas index porteurs de mutations bi-alléliques 14,0% 13,5% 201 Nombre de cas index étudiés 10,6% 10,3% 10,0% 9,1% Nombre de cas index porteurs de mutations bialléliques Pourcentage de mutations bialléliques identifiées 87 50 37 47 7 5 5 70 9 7 22 2 4,5% 9 71 4,2% 3 38 38 Rouen CHU Lille CHU Lyon CHU Cancers non fréquents Rennes CHU AP-HP GH HEGP - GH Cochin-Hôtel Dieu Institut Curie - Site de Saint-Cloud Marseille CLCC AP-HP GH Pitié-Salpêtrière Strasbourg CHU Clermont-Ferrand CLCC En 2011, le taux de mutations bi-alléliques MUTYH identifiées (MP et RGT) chez les cas index varie de 0 % à 14,0 %, d un laboratoire à un autre. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 65

Évolution des tests génétique réalisés et des mutations identifiées Figure 43. Évolution 2003-2011 Laboratoires - Polypose adénomateuse familiale Test APC Nombre de cas index étudiés, nombre de cas index porteurs d une mutation, taux de mutations identifiées (MP et RGT) 47,1% 41,3% 453 456 445 417 389 33,7% 32,1% 274 28,0% 23,2% 22,8% 22,2% 21,8% 166 155 140 129 109 105 104 99 91 56 64 45 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Nombre de cas index étudiés Nombre de cas index porteurs d'une mutation % de mutations identifiées (MP et RGT) Le nombre de cas index étudiés, le pourcentage de mutations détectées (MP et RGT) et, par voie de conséquence, le nombre de cas index identifiés comme porteurs d une mutation APC restent stables depuis 2007. 66 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

Figure 44. Évolution 2007-2011 Laboratoires - Polypose adénomateuse familiale Test MUTYH Nombre de cas index étudiés, nombre de cas index porteurs de mutations bi-alléliques, taux de mutations bi-alléliques identifiées Nombre de cas index étudiés Nombre de cas index porteurs de mutations bi-alléliques % de mutations bi-alléliques identifiées 9,1% 884 7,5% 671 677 7,8% 650 661 7,1% 4,4% 50 53 59 39 47 2007 2008 2009 2010 2011 Chez les cas index, après une augmentation du nombre de patients testés (884) et une diminution du pourcentage de mutations bi-alléliques MUTYH détectées (4,4 %) en 2010, des valeurs assez proches de celles observées en 2007, 2008 et 2009 sont retrouvées en 2011. Depuis 2007, 248 cas index porteurs de mutations bi-alléliques MUTYH ont été identifiés sur les 3 543 étudiés (7,0 %). Par ailleurs, sur les 381 apparentés testés entre en 2009 et 2011, 50 sont porteurs de mutations bi-alléliques (13,1 %) et 200 sont porteurs d une mutation mono-allélique (52,5 %) (donnée non répertoriée les années précédentes). Une expertise sur la polypose associée aux mutations bi-alléliques du gène MUTYH a été publiée en juin 2011 11. Elle définit en particulier les critères d indication d étude du gène MUTYH et établit des recommandations pour la prise en charge des personnes porteuses de mutations bi-alléliques ou mono-alléliques de MUTYH. 11. La polypose associée aux mutations bi-alléliques du gène MUTYH, INCa, Collection Etudes et Expertises, juin 2011 www.e-cancer.fr SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 67

2.4. Pathologies digestives - personnes porteuses d une mutation de prédisposition Tableau 9. Pathologies digestives MMR / APC / MUTYH Personnes porteuses d une mutation de prédisposition : cas index et apparentés 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Total Cas index porteurs d une mutation 195 251 190 269 241 213 255 279 269 2 162 MMR Apparentés porteurs d une mutation 238 229 235 290 332 389 375 365 399 2 852 Personnes porteuses d une mutation 433 480 425 559 573 602 630 644 668 5 014 Cas index porteurs d une mutation 56 64 45 129 109 105 104 99 91 802 APC Apparentés porteurs d une mutation / 138 48 90 129 144 157 131 176 1 013 Personnes porteuses d une mutation 56 202 93 219 238 249 261 230 267 1 815 MUTYH Cas index porteurs de mutations bi-alléliques Apparentés porteurs de mutations bi-alléliques / / / / 50 53 59 39 47 248 / / / / / / 7 16 27 50 Les données en italique sont des estimations Depuis 2003 (ou 2007 pour MUTYH), le dispositif d oncogénétique dédié aux pathologies digestives a permis d identifier : 5 014 personnes porteuses d une mutation MMR ou EPCAM les prédisposant plus particulièrement à un risque élevé de cancer colorectal et de l endomètre (2 162 cas index et 2 852 apparentés) ; 1 815 personnes porteuses d une mutation APC les prédisposant héréditairement à une polypose adénomateuse (802 cas index et 1 013 apparentés) ; 298 personnes porteuses de mutations bi-alléliques du gène MUTYH les prédisposant héréditairement à des formes familiales de polyposes adénomateuses. Ces personnes doivent bénéficier d une prise en charge spécifique à long terme 12 : endoscopie colorectale complète avec chromoscopie par indigo-carmin à réaliser tous les deux ans, à partir de 20 ans, pour les personnes porteuses d une mutation d un gène MMR par exemple. 12 Principales recommandations de prise en charge des patients porteurs d une mutation d un gène MMR dans le syndrome de Lynch, INCa, avril 2009 www.e-cancer.fr La polypose associée aux mutations bi-alléliques du gène MUTYH, INCa, Collection Etudes et Expertises, juin 2011 www.e-cancer.fr 68 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

CONCLUSION ET PERSPECTIVES Le développement du diagnostic des prédispositions aux formes héréditaires de cancer, via le renforcement du dispositif national d oncogénétique (consultations et laboratoires), a été porté par les deux Plans cancer successifs (2003-2007 et 2009-2013). En 2011, le dispositif d oncogénétique s organise autour de 48 établissements effectuant des consultations d oncogénétique et de 25 laboratoires en charge de la réalisation des tests génétiques prescrits au décours d une consultation. En progression régulière depuis 2003, le nombre global de consultations atteint son niveau le plus élevé en 2011, avec 40 123 consultations réalisées sur l ensemble du territoire (France métropolitaine et départements d outre-mer). Les niveaux d activité atteints d une année sur l autre révèlent une structuration régionale continue et un accroissement durable de l accès aux consultations d oncogénétique. Malgré cela, des retards persistent dans certaines régions qui affichent un accès encore trop restreint au dispositif d oncogénétique. Les soutiens supplémentaires octroyés en 2010 ont vocation à augmenter l offre de consultation dans ces régions et ainsi à assurer une équité d accès au dispositif d oncogénétique sur l ensemble du territoire. La progression régulière du nombre global de consultations entraîne logiquement une augmentation du nombre de prescriptions, que ce soit chez les cas index ou les apparentés, et du nombre d examens génétiques pratiqués par les 25 laboratoires. En 2011, les 51 323 tests mis en œuvre ont ainsi permis d identifier 2 069 cas index (sur les 16 115 testés) et 2 608 apparentés (sur les 6 123 testés) porteurs d une mutation les prédisposant héréditairement à un cancer. Depuis 2010, malgré la progression du nombre de consultations et du nombre de tests génétiques, les délais d obtention d un rendez-vous en consultation ainsi que les délais de réponse de la part des laboratoires ont tendance à se stabiliser, voire à diminuer. Ils restent cependant trop élevés. Dans ce contexte, la majorité des consultations et des laboratoires ont déjà mis en place des procédures spécifiques de prise en charge des cas prioritaires, permettant de réduire considérablement le délai de rendu du résultat. Malgré cela, compte tenu de la gravité des pathologies et de l impact des résultats de génétique constitutionnelle sur la prévention et le suivi des familles à risque génétique, il est souhaitable que les établissements puissent mettre en œuvre des mesures visant à réduire ces délais pour l ensemble des personnes prises en charge par le dispositif. Les consultations dédiées au syndrome seins-ovaires (gènes BRCA) et aux pathologies digestives (gènes MMR et EPCAM concernant le syndrome de Lynch, gènes APC et MUTYH concernant les polyposes adénomateuses familiales) représentent 88,3 % du nombre total de consultations. Alors que des progressions importantes et régulières sont observées depuis 2003 concernant le syndrome seins-ovaires, l identification, par le dispositif d oncogénétique, des personnes porteuses d une mutation les prédisposant à une pathologie digestive n est pas encore optimale, particulièrement concernant le syndrome de Lynch. Depuis 2003, le dispositif d oncogénétique a en effet permis d identifier 12 638 personnes porteuses d une mutation BRCA (cas index et apparentés confondus) et seulement 5 014 personnes porteuses d une mutation MMR ou EPCAM, les incidences des deux syndromes étant pourtant proches. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 69

Le déploiement national des programmes de prise en charge multidisciplinaire des personnes prédisposées héréditairement au cancer 13, qui a été mené par l INCa en 2012, permettra de structurer des réseaux de partenaires sur l ensemble du territoire et ainsi de sensibiliser les professionnels de santé exerçant en ville ou au sein d établissements de santé publics ou privés. Cette démarche devrait, à moyen terme, conduire à un accroissement de l accès au dispositif d oncogénétique, notamment pour les personnes potentiellement porteuses d une mutation les prédisposant à une pathologie digestive. L INCa, dans son rôle de pilote du dispositif national d oncogénétique, accompagnera l ensemble des acteurs impliqués dans ce processus et un suivi spécifique sera mis en œuvre. Les différentes actions portées par les Plan cancer successifs et menées par la DGOS et l INCa doivent permettre de soutenir et d accompagner chaque étape du processus de prise en charge des personnes à risque héréditaire de cancer, de leur identification à leur suivi spécifique et multidisciplinaire. 13 Bilan des expériences pilotes pour la prise en charge multidisciplinaire des personnes prédisposées héréditairement au cancer, années 2010 et 2011 (1 e janvier 31 mai), INCa, Collection Rapports et Synthèses, janvier 2012 www.e-cancer.fr 70 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

ANNEXES ANNEXE 1 GÈNES ETUDIÉS EN 2011 ET PATHOLOGIES ASSOCIÉES... 72 ANNEXE 2 CONSULTATIONS D ONCOGÉNÉTIQUE... 75 ANNEXE 3 LABORATOIRES D ONCOGÉNÉTIQUE... 83 ANNEXE 4 DÉROULEMENT DE LA PRISE EN CHARGE PAR LE DISPOSITIF NATIONAL D ONCOGÉNÉTIQUE... 85 ANNEXE 5 MÉTHODE... 86 ANNEXE 6 COMITÉS D ONCOGÉNÉTIQUE... 87 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 71

ANNEXE 1 GÈNES ETUDIÉS EN 2011 ET PATHOLOGIES ASSOCIÉES GÈNE PATHOLOGIE(S) ASSOCIÉE(S) HÉRÉDITÉ AIP Adénomes hypophysaires familiaux Transmission autosomique dominante APC ARL11 ARLTS1 ATM AXIN2 Polypose adénomateuse familiale Syndrome de Gardner associé à la polypose adénomateuse familiale (PAF) Leucémie lymphocytaire chronique à cellules B Ataxie-télangiectasie Hémopathies malignes (lymphome du manteau, leucémie lymphoblastique aiguë T, lymphome non hodgkinien B, leucémie lymphocytaire chronique B) Association hypodontie / prédisposition au cancer colorectal Transmission autosomique dominante Transmission autosomique récessive Facteur pronostique BLM Syndrome de Bloom Transmission autosomique récessive BMPR1A Syndrome de polypose juvénile Transmission autosomique dominante BRCA (1 et 2) CDC73 Syndrome seins-ovaires (syndrome héréditaire de prédisposition au cancer du sein et/ou de l ovaire) Hyperparathyroïdisme (adénome parathyroïdien familial, hyperparathyroïdie familiale, cancer des parathyroïdes) Syndrome de Jaw (hyperparathyroïdie associée à une tumeur mandibulaire) Transmission autosomique dominante Transmission autosomique dominante CDH1 Cancer gastrique familial Transmission autosomique dominante CDK4 Mélanome malin familial Transmission autosomique dominante CDKN2A Mélanome malin familial Transmission autosomique dominante CDKN1B P27KIP1 Néoplasie endocrinienne multiple type 4 Transmission autosomique dominante CEBPA Leucémie aiguë myéloïde Facteur pronostique CHEK2 CYLD EGLN1 PHD2 EPCAM FANC (A, B, C, D2, E, F, G, I, J, L, M, N, P) Syndrome de Li-Fraumeni Syndrome héréditaire de prédisposition au cancer du sein et/ou de l ovaire Cancer familial de la prostate Cylindromatose familiale Syndrome de Brooke-Spiegler Polycythémie primaire familiale Syndrome de Lynch (cancer colorectal héréditaire sans polypose) Syndrome de Muir-Torre Anémie de Fanconi Transmission autosomique dominante Transmission autosomique dominante Transmission autosomique dominante Transmission autosomique récessive Transmission autosomique dominante Transmission autosomique récessive 72 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

GÈNE PATHOLOGIE(S) ASSOCIÉE(S) HÉRÉDITÉ FH FLCN BHD Léiomyomatose cutanéo-utérine héréditaire Carcinome rénal papillaire de type 2 Syndrome de Birt-Hogg-Dubé Pneumothorax spontané familial Transmission autosomique dominante Transmission autosomique dominante HFE Hémochromatose de type 1 Transmission autosomique récessive JAK2 Polyglobulie de Vaquez Splénomégalie myéloïde Syndrome de Budd-Chiari Thrombocytémie essentielle Maladie polygénique/polyfactorielle KRIT1 Cavernome cérébral héréditaire Transmission autosomique dominante MAX Phéochromocytome-paragangliome héréditaire Transmission autosomique dominante MEN1 Néoplasie endocrinienne multiple type 1 (syndrome de Wermer) Transmission autosomique dominante MET Carcinome rénal papillaire de type 1 Transmission autosomique dominante MLH1 Syndrome de Lynch (cancer colorectal héréditaire sans polypose) Syndrome de Muir-Torre Transmission autosomique dominante MRE11A Ataxie-télangiectasie-like (ATLD) Transmission autosomique récessive MSH2 MSH6 Syndrome de Lynch (cancer colorectal héréditaire sans polypose) Syndrome de Muir-Torre Syndrome de Lynch (cancer colorectal héréditaire sans polypose) Transmission autosomique dominante Transmission autosomique dominante MUTYH Polypose adénomateuse familiale Transmission autosomique récessive NBN Syndrome de Nijmegen Transmission autosomique récessive NF1 Neurofibromatose de type 1 (maladie de Recklinghausen) Transmission autosomique dominante NF2 Neurofibromatose de type 2 Transmission autosomique dominante PDCD10 Cavernome cérébral héréditaire Transmission autosomique dominante PHOX2B Syndrome d Ondine Transmission autosomique dominante PKD (1 et 2) PMS2 Polykystose rénale autosomique dominante Polykystose rénale autosomique dominante de type 1 avec sclérose tubéreuse Syndrome de Lynch (cancer colorectal héréditaire sans polypose) Transmission autosomique dominante Transmission autosomique dominante PRKAR1A Syndrome de Carney Transmission autosomique dominante PRSS1 Pancréatite chronique héréditaire Transmission autosomique dominante PTCH1 Syndrome de Gorlin Holoprosencéphalie Transmission autosomique dominante PTEN Maladie de Cowden Transmission autosomique dominante SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 73

GÈNE PATHOLOGIE(S) ASSOCIÉE(S) HÉRÉDITÉ RAD50 Ataxie-télangiectasie Ataxie-télangiectasie-like (ATLD) Syndrome de Nijmegen Transmission autosomique récessive RAD51C Anémie de Fanconi Transmission autosomique récessive RB1 Rétinoblastome Transmission autosomique dominante RET RUNX1 SDHAF2 SDH5 SDH (A, B, C, D) SMAD4 SMARCB1 INI1 Néoplasie endocrinienne multiple type 2 (syndrome de Sipple) Cancer médullaire de la thyroïde Maladie de Hirschsprung Syndrome plaquettaire familial (SPF) avec prédisposition pour la leucémie myéloïde aiguë (LMA) Phéochromocytome-paragangliome héréditaire Phéochromocytome-paragangliome héréditaire Syndrome de Carney-Stratakis Syndrome de polypose juvénile Maladie de Rendu-Osler Neurofibromatose de type 3 Transmission autosomique dominante Transmission autosomique dominante Transmission autosomique dominante Transmission autosomique dominante Transmission autosomique dominante Transmission autosomique dominante SPRED1 Syndrome neurofibromatose 1-like Transmission autosomique dominante STK11 Syndrome de Peutz-Jeghers Transmission autosomique dominante SUFU Médulloblastome TMEM127 Phéochromocytome-paragangliome héréditaire Transmission autosomique dominante TP53 Syndrome de Li-Fraumeni Transmission autosomique dominante TSC (1 et 2) Sclérose tubéreuse de Bourneville Transmission autosomique dominante TSHR Hyperthyroïdie non-immune familiale Transmission autosomique dominante VHL Maladie de von Hippel-Lindau Transmission autosomique dominante WRN Syndrome de Werner Transmission autosomique récessive WT1 XP (C, D, E, F, G, V) Néphroblastome syndrome de Denys-Drash Xeroderma pigmentosum Transmission autosomique dominante Transmission autosomique récessive 74 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

ANNEXE 2 CONSULTATIONS D ONCOGÉNÉTIQUE LISTE DES CONSULTATIONS D ONCOGÉNÉTIQUE ET DE LEURS COORDONNATEURS ALSACE AQUITAINE Dr Christine Maugard Dr Jean-Marc Limacher Dr Jean-Pierre Fricker Dr Emmanuelle Ginglinger Pr Didier Lacombe Dr Michel Longy Strasbourg CHU - Colmar CH Strasbourg CLCC Mulhouse CH Bordeaux CHU Bordeaux CLCC AUVERGNE Pr Yves-Jean Bignon Clermont-Ferrand CLCC BASSE-NORMANDIE Dr Pascaline Berthet Caen CLCC BOURGOGNE Pr Laurence Olivier-Faivre Dijon CHU-CLCC BRETAGNE Dr Philippe Parent Dr Séverine Audebert Dr Catherine Dugast Dr Hubert Journel Brest CHU Rennes CHU-CLCC Vannes CH CENTRE Dr Isabelle Mortemousque Tours CHU CHAMPAGNE-ARDENNE FRANCHE-COMTÉ HAUTE-NORMANDIE ÎLE-DE-FRANCE LANGUEDOC-ROUSSILLON Pr Dominique Gaillard Pr Tan Dat NGuyen Dr Clothilde Penet Dr Marie-Agnès Collonge-Rame Pr Jean-Luc Bresson Dr Valérie Layet Pr Thierry Frébourg Pr Marc Delpech Dr Sophie Grandjouan Pr Pierre Laurent-Puig Pr Anne-Paule Gimenez-Roqueplo Pr Bernard Grandchamp Dr Nadem Soufir Pr Stéphane Richard Pr Florent Soubrier Pr Dominique Stoppa-Lyonnet Dr Catherine Noguès Dr Olivier Caron Pr Pascal Pujol Dr Jean Chiesa Reims CHU-CLCC Reims Polyclinique de Courlancy Besançon CHU Le Havre CH Rouen CHU-CLCC AP-HP supra GH Ouest Cochin, HEGP AP-HP supra GH Nord Bichat, Beaujon, Saint-Louis, Lariboisière, Avicenne AP-HP supra GH Sud Bicêtre AP-HP supra GH Est Pitié Salpêtrière, Saint-Antoine, Tenon Institut Curie Site de Paris Institut Curie Site de Saint-Cloud Villejuif CLCC Montpellier CHU-CLCC Nîmes CHU SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 75

LISTE DES CONSULTATIONS D ONCOGÉNÉTIQUE ET DE LEURS COORDONNATEURS LIMOUSIN Dr Laurence Venat-Bouvet Limoges CHU LORRAINE Dr Elisabeth Luporsi Nancy CHU-CLCC MIDI-PYRÉNÉES Pr Rosine Guimbaud Toulouse CHU-CLCC NORD-PAS-DE-CALAIS PACE-CORSE PAYS DE LA LOIRE Pr Sylvie Manouvrier Dr Sophie Lejeune Dr Philippe Vennin Dr Claude Adenis Dr Hélène Dreyfus Dr Hélène Zattara Dr François Eisinger Dr Marc Frénay Dr Xavier Tchiknavorian Pr Dominique Bonneau Pr Vincent Rohmer Dr Alain Lortholary Dr Capucine Delnatte Lille CHU Lille CLCC Avignon Institut Sainte-Catherine Marseille CHU Marseille CLCC Nice CLCC Toulon CHI Angers CHU-CLCC Nantes Centre Catherine de Sienne Nantes CHU-CLCC PICARDIE Dr Michèle Mathieu Amiens CHU POITOU-CHARENTES Dr Paul Gesta Niort CH RHÔNE-ALPES LA RÉUNION Pr Dominique Leroux Dr Sandra Fert-Ferrer Dr Sophie Giraud Dr Valérie Bonadona Dr Christine Lasset Dr Fabienne Prieur Dr François Cartault Dr Sandra Greget Grenoble CHU - Chambéry CH Lyon CHU Lyon CLCC Saint Étienne CHU La Réunion CHU Clinique Sainte-Clotilde GUADELOUPE Dr Marilyn Lackmy-Port-Lis Pointe à Pitre CHU MARTINIQUE Dr Odile Béra Fort de France CHU 76 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

BILAN 2011 DES DOTATIONS DGOS/INCa ALLOUÉES AUX CONSULTATIONS Montants alloués en 2003, 2004, 2005 et/ou 2007 (brut) Montant alloué en 2010 Montant global (2003, 2004, 2005, 2007 et/ou 2010) Activité 2011 Montant global / Activité 2011 Mulhouse CH 22 650 / 22 650 176 129 Strasbourg CLCC 62 850 17 000 79 850 619 129 Strasbourg CHU Colmar CH 62 850 20 000 82 850 665 125 ALSACE 148 350 37 000 185 350 1 460 127 Bordeaux CHU 47 650 / 47 650 161 296 Bordeaux CLCC 67 850 140 000 207 850 1 116 186 AQUITAINE 115 500 140 000 255 500 1 277 200 Clermont-Ferrand CLCC 69 250 28 500 97 750 1 408 69 AUVERGNE 69 250 28 500 97 750 1 408 69 Caen CLCC 117 850 15 000 132 850 1 063 125 BASSE-NORMANDIE 117 850 15 000 132 850 1 063 125 Dijon CHU-CLCC 112 850 50 000 162 850 870 187 BOURGOGNE 112 850 50 000 162 850 870 187 Brest CHU 52 650 15 000 67 650 455 149 Rennes CHU-CLCC 147 850 60 000 207 850 1 478 141 Vannes CH 22 650 / 22 650 143 158 BRETAGNE 223 150 75 000 298 150 2 076 144 Tours CHU 94 000 47 500 141 500 435 325 CENTRE 94 000 47 500 141 500 435 325 Reims CHU-CLCC 70 850 67 000 137 850 587 235 Reims Polyclinique de Courlancy 35 650 15 000 50 650 226 224 CHAMPAGNE-ARDENNE 106 500 82 000 188 500 813 232 Besançon CHU 92 850 / 92 850 651 143 FRANCHE-COMTÉ 92 850 / 92 850 651 143 Le Havre CH 22 650 13 000 35 650 340 105 Rouen CHU-CLCC 92 850 102 000 194 850 1 272 153 HAUTE-NORMANDIE 115 500 115 000 230 500 1 612 143 AP-HP supra GH EST 134 500 46 000 180 500 1 298 139 AP-HP supra GH NORD 124 300 58 000 182 300 1 210 151 AP-HP supra GH OUEST 164 700 67 000 231 700 1 587 146 AP-HP supra GH SUD 22 650 / 22 650 177 128 Institut Curie Site de Paris 168 250 94 000 262 250 1 787 147 Institut Curie Site de Saint-Cloud 153 250 / 153 250 773 198 Villejuif CLCC 150 250 93 000 243 250 1 826 133 ÎLE-DE-FRANCE 917 900 358 000 1 275 900 8 658 147 Montpellier CHU-CLCC 143 250 62 000 205 250 1 639 125 Nîmes CHU 37 650 / 37 650 257 146 LANGUEDOC-ROUSSILLON 180 900 62 000 242 900 1 896 128 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 77

Montants alloués en 2003, 2004, 2005 et/ou 2007 (brut) Montant alloué en 2010 Montant global (2003, 2004, 2005, 2007 et/ou 2010) Activité 2011 Montant global / Activité 2011 Limoges CHU 22 650 20 000 42 650 368 116 LIMOUSIN 22 650 20 000 42 650 368 116 Nancy CHU-CLCC 97 850 101 000 198 850 981 203 LORRAINE 97 850 101 000 198 850 981 203 Toulouse CHU-CLCC 122 850 70 000 192 850 1 112 173 MIDI-PYRÉNÉES 122 850 70 000 192 850 1 112 173 Lille CHU 125 500 66 000 191 500 977 196 Lille CLCC 92 850 135 500 228 350 1 377 166 NORD-PAS-DE-CALAIS 218 350 201 500 419 850 2 354 178 Avignon Institut Sainte-Catherine 58 350 26 000 84 350 515 164 Marseille CHU 52 850 82 000 134 850 664 203 Marseille CLCC 168 250 126 000 294 250 1 981 149 Nice CLCC 52 850 58 000 110 850 561 198 Toulon CHI 32 650 15 000 47 650 388 123 PACA-CORSE 364 950 307 000 671 950 4 109 164 Angers CHU-CLCC 71 850 72 500 144 350 1 880 77 Nantes CHU-CLCC 113 250 28 000 141 250 1 195 118 Nantes Centre Catherine de Sienne 22 650 59 000 81 650 753 108 PAYS DE LA LOIRE 207 750 159 500 367 250 3 828 96 Amiens CHU 102 850 / 102 850 390 264 PICARDIE 102 850 / 102 850 390 264 Niort CH 86 850 / 86 850 711 122 POITOU-CHARENTES 86 850 / 86 850 711 122 Grenoble CHU - Chambéry CH 102 850 10 000 112 850 1 043 108 Lyon CHU 87 850 81 000 168 850 1 218 139 Lyon CLCC 148 250 30 000 178 250 1 020 175 Saint-Étienne CHU 32 650 10 000 42 650 363 117 RHÔNE-ALPES 371 600 131 000 502 600 3 644 138 Pointe à Pitre CHU 15 000 / 15 000 69 217 GUADELOUPE 15 000 / 15 000 69 217 Fort de France CHU 35 000 / 35 000 Cayenne CH 10 000 / 10 000 229 197 MARTINIQUE-GUYANE 45 000 / 45 000 229 197 Saint-Denis La Réunion CHR Clinique Sainte-Clotilde 32 650 / 32 650 109 300 LA RÉUNION 32 650 / 32 650 109 300 TOTAL 3 982 950 2 000 000 5 982 950 40 123 149 78 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

2009-2010-2011 ACTIVITÉ DE CONSULTATION ÉTABLISSEMENTS Nombre annuel de consultations Régions 2009 2010 2011 Évolution 2010-2011 Nombre de consultations 2011 : > 1000 Marseille CLCC 1 652 1 601 1 981 + 24 % Angers CHU-CLCC 1 059 1 432 1 880 + 31 % Villejuif CLCC 1 584 1 708 1 826 + 7 % Institut Curie - Site de Paris 1 645 1 778 1 787 + 1 % Montpellier CHU-CLCC 1 453 1 515 1 639 + 8 % AP-HP supra GH Ouest 1 628 1 664 1 587-5 % Rennes CHU-CLCC 1 283 1 383 1 478 + 7 % Clermont-Ferrand CLCC 1 295 1 475 1 408-5 % Lille CLCC 1 445 1 289 1 377 + 7 % AP-HP supra GH Est 1 040 1 219 1 298 + 6 % Rouen CHU-CLCC 1 269 1 254 1 272 + 1 % Lyon CHU 1 105 942 1 218 + 29 % AP-HP supra GH Nord 1 188 1 253 1 210-3 % Nantes CHU-CLCC 898 874 1 195 + 37 % Bordeaux CLCC 786 916 1 116 + 22 % Toulouse CHU-CLCC 901 884 1 112 + 26 % Caen CLCC 808 929 1 063 + 14 % Grenoble CHU - Chambéry CH 735 885 1 043 + 18 % Lyon CLCC 973 916 1 020 + 11 % Nombre de consultations 2011 : 500-1000 Nancy CHU-CLCC 847 921 981 + 7 % Lille CHU 925 935 977 + 4 % Dijon CHU-CLCC 546 671 870 + 30 % Institut Curie - Site de Saint Cloud 637 641 773 + 21 % Nantes Centre Catherine de Sienne 569 710 753 + 6 % Niort CH 415 474 711 + 50 % Strasbourg CHU - Colmar CH 410 544 665 + 22 % Marseille CHU 388 804 664-17 % Besançon CHU 514 615 651 + 6 % Strasbourg CLCC 510 661 619-6 % Reims CHU-CLCC 806 690 587-15 % Nice CLCC 597 473 561 + 19 % Avignon Institut Sainte Catherine 411 406 515 + 27 % SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 79

Régions 2009 2010 2011 Évolution 2010-2011 Nombre de consultations 2011 : 200-500 Brest CHU 411 337 455 + 35 % Tours CHU 309 464 435-6 % Amiens CHU 337 366 390 + 7 % Toulon CH 313 294 388 + 32 % Limoges CHU 278 243 368 + 51 % Saint Etienne CHU 243 380 363-4 % Le Havre CH 244 235 340 + 45 % Nîmes CHU 193 234 257 + 10 % Fort de France CHU 218 215 229 + 7 % Reims Polyclinique de Courlancy 242 154 226 + 47 % Nombre de consultations 2011 : < 200 AP-HP supra GH Sud 199 204 177-13 % Mulhouse CH 133 117 176 + 50 % Bordeaux CHU 161 155 161 + 4 % Vannes CH 130 136 143 + 5 % La Réunion CHU - Clinique Sainte Clotilde 61 125 109-13 % Pointe à Pitre CHU 74 42 69 + 64 % 80 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

2009-2010-2011 ACTIVITÉ DE CONSULTATION RÉPARTITION RÉGIONALE SYNDROME SEINS-OVAIRES Sur le plan régional, nombre de consultations pour 100 000 habitants Régions 2009 2010 2011 Évolution 2010-2011 Pays de la Loire 46,8 58,2 67,9 + 17 % Auvergne 59,5 76,1 64,0-16 % Haute-Normandie 61,6 56,0 61,5 + 10 % Alsace 42,3 55,2 57,7 + 5 % PACA Corse 45,4 40,0 53,7 + 34 % Basse-Normandie 40,8 44,6 51,8 + 16 % Languedoc-Roussillon 40,6 44,0 47,7 + 8 % Bretagne 39,7 39,4 44,8 + 14 % Nord-Pas-de-Calais 41,9 38,7 43,9 + 13 % Champagne-Ardenne 52,7 45,9 40,2-12 % Île-de-France 34,2 37,6 39,6 + 5 % Limousin 24,6 21,5 36,5 + 70 % Lorraine 28,4 32,5 34,1 + 5 % Martinique 37,2 36,0 33,8-6 % Bourgogne 18,3 23,1 33,4 + 45 % Rhône-Alpes 26,1 27,8 31,5 + 13 % Franche-Comté 18,3 22,0 28,6 + 30 % Midi-Pyrénées 21,3 22,7 28,5 + 25 % Poitou-Charentes 14,7 16,4 28,3 + 73 % Aquitaine 18,3 21,6 26,6 + 23 % Centre 9,2 13,7 12,0-13 % Guadeloupe 15,7 8,5 12,0 + 42 % Picardie 11,6 12,6 11,6-8 % La Réunion 7,4 10,5 11,3 + 7 % Les niveaux d activité et les évolutions observées mettent en évidence un accroissement continu de l accès au dispositif d oncogénétique pour les familles à risque très élevé de cancer du sein et/ou de l ovaire, avec un nombre de consultations pour 100 000 habitants ayant progressé dans 16 des 24 régions, entre 2010 et 2011. Malgré tout, les régions Île-de-France, Rhône-Alpes et Franche-Comté présentent des niveaux d activités relatifs au syndrome seins-ovaires assez bas par rapport à leurs niveaux d activités globaux. La part des consultations liées à ce syndrome par rapport aux consultations totales reste en effet en-dessous de la moyenne nationale de 63,5 % (25 492 / 40 123), avec des valeurs respectives de 53,6 %, 53,4 % et 51,3 %. Comme en 2010, la Franche-Comté fait pourtant partie des régions dont l activité «seins-ovaires» a le plus fortement progressé entre 2010 et 2011 (+ 30 %), au même titre que les régions Poitou-Charentes (+ 73 %), Limousin (+ 70 %), Bourgogne (+ 45 %), Guadeloupe (+ 42 %) et PACA-Corse (+ 34 %). A l inverse des régions Île-de-France, Rhône-Alpes et Franche-Comté, le Limousin et la Lorraine présentent des niveaux d activités relatifs au syndrome seins-ovaires très élevés par rapport à leurs niveaux d activités globaux, la part de ces consultations par rapport à leurs consultations totales étant respectivement de 73,6 % et 81,8 %. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 81

2009-2010-2011 ACTIVITÉ DE CONSULTATION RÉPARTITION RÉGIONALE PATHOLOGIES DIGESTIVES Sur le plan régional, nombre de consultations pour 100 000 habitants Régions 2009 2010 2011 Évolution 2010-2011 Pays de la Loire 16,2 17,4 28,0 + 61 % Haute-Normandie 16,6 17,9 21,7 + 21 % Auvergne 22,1 23,5 21,1-10 % Martinique 12,6 13,8 20,7 + 50 % Languedoc-Roussillon 19,0 17,1 19,5 + 14 % Île-de-France 16,1 16,8 18,5 + 10 % Basse-Normandie 12,0 14,9 17,0 + 14 % PACA - Corse 13,3 14,0 16,3 + 16 % Franche-Comté 12,8 13,4 15,2 + 13 % Bretagne 13,9 12,9 15,0 + 16 % Rhône-Alpes 12,4 13,8 14,6 + 6 % Bourgogne 10,3 12,8 13,8 + 8 % Alsace 11,9 11,4 12,6 + 11 % Nord-Pas-de-Calais 11,1 10,8 12,5 + 16 % Champagne-Ardenne 12,5 9,2 11,6 + 26 % Midi-Pyrénées 11,0 7,7 9,8 + 27 % Poitou-Charentes 6,8 9,2 9,4 + 2 % Limousin 7,1 5,7 8,8 + 54 % Aquitaine 7,5 7,9 8,5 + 8 % Lorraine 7,3 5,8 6,6 + 14 % Picardie 4,2 3,3 4,8 + 45 % Centre 2,1 3,6 4,3 + 19 % Guadeloupe 1,0 0,2 1,5 + 650 % La Réunion 0,4 0,9 0,6-33 % Entre 2010 et 2011, le nombre de consultations dédiées aux pathologies digestives pour 100 000 habitants a progressé dans 21 des 24 régions. Cette évolution dans la très grande majorité des régions permet à dix d entre elles de franchir la valeur de 15 consultations pour 100 000 habitants alors qu elles n étaient que cinq dans ce cas l année dernière. Les régions Alsace, Champagne-Ardenne et Lorraine présentent des niveaux d activités relatifs aux pathologies digestives assez bas par rapport à leurs niveaux d activités globaux. La part des consultations liées à ces pathologies par rapport aux consultations totales reste en effet en-dessous de la moyenne nationale de 23,3 % (9 349 / 40 123), avec des valeurs respectives de 16,0 %, 19,1 % et 15,7 %. Malgré ce retard, une progression des consultations dédiées aux pathologies digestives est observée dans l ensemble de ces trois régions et doit se poursuivre. A l inverse, la Martinique, la Franche-Comté et la Bourgogne présentent des niveaux d activités relatifs aux pathologies digestives élevés par rapport à leurs niveaux d activités globaux, la part de ces consultations par rapport à leurs consultations totales étant respectivement de 35,8 %, 27,2 % et 26,0 %. Le nombre de consultations dédiées aux pathologies digestives pour 100 000 habitants a en outre progressé pour l ensemble de ces régions entre 2010 et 2011. 82 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

ANNEXE 3 LABORATOIRES D ONCOGÉNÉTIQUE LISTE DES LABORATOIRES D ONCOGÉNÉTIQUE ET DE LEURS COORDONNATEURS ALSACE Dr Christine Maugard Dr Joseph Abécassis Strasbourg CHU Strasbourg CLCC AQUITAINE Dr Michel Longy Bordeaux CLCC AUVERGNE Pr Yves-Jean Bignon Clermont-Ferrand CLCC BASSE-NORMANDIE Pr Agnès Hardouin Caen CLCC BRETAGNE Dr Martine Blayau Rennes CHU CHAMPAGNE-ARDENNE Pr Dominique Gaillard Reims CHU-CLCC HAUTE-NORMANDIE Pr Thierry Frébourg Rouen CHU ÎLE-DE-FRANCE LANGUEDOC-ROUSSILLON Pr Xavier Jeunemaître Pr Eric Clauser Pr Michel Vidaud Pr Nadem Soufir Pr Florent Soubrier Dr Alain Carrié Pr Dominique Stoppa-Lyonnet Dr Claude Houdayer Dr Rosette Lidereau Dr Brigitte Bressac-de Paillerets Pr Thierry Maudelonde Dr Jean-Marc Rey AP-HP GH HEGP - GH Cochin-Hôtel Dieu AP-HP GH Beaujon-Bichat-Louis Mourier AP-HP GH Pitié Salpêtrière Institut Curie Site de Paris Institut Curie Site de Saint-Cloud Villejuif CLCC Montpellier CHU LORRAINE Pr Philippe Jonveaux Nancy CHU MIDI-PYRÉNÉES NORD-PAS-DE-CALAIS PACA-CORSE PAYS DE LA LOIRE RHÔNE-ALPES Pr Gilles Favre Dr Christine Toulas Pr Nicole Porchet Dr Marie-Pierre Buisine Dr Jean-Philippe Peyrat Dr Anne Barlier Pr Hagay Sobol Pr Yves Malthiery Pr Stéphane Bézieau Pr Alain Calender Pr Alain Calender Dr Qing Wang Toulouse CLCC Lille CHU Lille CLCC Marseille CHU Marseille CLCC Angers CHU Nantes CHU Lyon CHU Cancers non fréquents Lyon CHU-CLCC Cancers fréquents SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 83

Montants alloués en 2003, 2004 et/ou 2007 (brut) BILAN 2011 DES DOTATIONS DGOS/INCa ALLOUÉES AUX LABORATOIRES Montant alloué en 2010 Montant alloué en 2011 Montant global (2003, 2004, 2007, 2010 et/ou 2011) Nb d amplicons (pondérés) 2011 / Nb de tests 2011 Strasbourg CHU 177 000 / / 177 000 936 110 Strasbourg CLCC 218 500 73 000 / 291 500 24 967 1 194 ALSACE 395 500 73 000 / 468 500 25 903 1 304 Bordeaux CLCC 231 500 15 000 71 050 317 550 34 407 1 787 AQUITAINE 231 500 15 000 71 050 317 550 34 407 1 787 Clermont-Ferrand CLCC 322 500 61 000 30 200 413 700 31 947 1 462 AUVERGNE 322 500 61 000 30 200 413 700 31 947 1 462 Caen CLCC 371 500 161 000 / 532 500 75 438 3 539 BASSE-NORMANDIE 371 500 161 000 / 532 500 75 438 3 539 Dijon CLCC / / 160 000 160 000 / / BOURGOGNE / / 160 000 160 000 / / Rennes CHU 50 000 / 21 250 71 250 4 177 481 BRETAGNE 50 000 / 21 250 71 250 4 177 481 Reims CHU-CLCC 50 000 27 000 / 77 000 13 641 590 CHAMPAGNE-ARDENNE 50 000 27 000 / 77 000 13 641 590 Rouen CHU 371 500 33 000 120 750 525 250 10 036 1 310 HAUTE-NORMANDIE 371 500 33 000 120 750 525 250 10 036 1 310 AP-HP GH Pitié Salpêtrière 792 500 / / 792 500 49 092 2 965 AP-HP GH Beaujon-Bichat-Louis Mourier 168 500 / 47 600 216 100 19 070 2 002 AP-HP GH HEGP - GH Cochin-Hôtel Dieu 250 000 / 102 450 352 450 16 079 3 024 Institut Curie Site de Paris 800 000 92 000 51 000 943 000 62 038 3 011 Institut Curie Site de Saint-Cloud 430 000 33 000 / 463 000 20 253 1 084 Villejuif CLCC 690 000 65 000 / 755 000 39 954 3 887 ÎLE-DE-FRANCE 3 131 000 190 000 201 050 3 522 050 206 486 15 973 Montpellier CHU 200 000 75 000 / 275 000 42 658 2 307 LANGUEDOC-ROUSSILLON 200 000 75 000 / 275 000 42 658 2 307 Nancy CHU 391 000 / / 391 000 32 185 1 465 LORRAINE 391 000 / / 391 000 32 185 1 465 Toulouse CLCC 160 000 22 000 27 600 209 600 18 979 942 MIDI-PYRÉNÉES 160 000 22 000 27 600 209 600 18 979 942 Lille CHU 287 500 // 110 300 397 800 11 302 1 373 Lille CLCC 336 000 78 000 / 414 000 34 330 1 969 NORD-PAS-DE-CALAIS 623 500 78 000 110 300 811 800 45 632 3 342 Marseille CHU 172 500 / 19 500 192 000 4 536 720 Marseille CLCC 1 000 000 102 000 / 1 102 000 82 661 5 040 PACA-CORSE 1 172 500 102 000 19 500 1 294 000 87 197 5 760 Angers CHU 130 500 / / 130 500 1 930 371 Nantes CHU 390 000 105 000 33 500 528 500 135 298 5 802 PAYS DE LA LOIRE 520 500 105 000 33 500 659 000 137 228 6 173 Lyon CHU-CLCC Cancers fréquents 640 000 58 000 141 150 839 150 56 150 2 967 Lyon CHU Cancers non fréquents 343 000 / 63 650 406 650 15 783 1 921 RHÔNE-ALPES 983 000 58 000 204 800 1 245 800 71 933 4 888 TOTAL 8 974 000 1 000 000 1 000 000 10 974 000 837 847 51 323 84 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

ANNEXE 4 DÉROULEMENT DE LA PRISE EN CHARGE PAR LE DISPOSITIF NATIONAL D ONCOGÉNÉTIQUE Les consultations d oncogénétique s adressent aux personnes dont les antécédents médicaux, personnels et/ou familiaux, sont évocateurs d une forme héréditaire de cancer : excès de cas atteints de cancer au sein d une même branche parentale (paternelle ou maternelle), précocité de la survenue du cancer, excès de formes bilatérales et multifocales pour les organes doubles. Dans la mesure du possible, la première consultation concerne plus particulièrement un patient ayant développé un cancer et présentant des signes cliniques évocateurs d une prédisposition génétique (cas index). Au sein d une famille chez laquelle une prédisposition génétique est pressentie, il s agit en effet de la personne qui présente la plus forte probabilité d être porteuse de l altération génétique constitutionnelle en cause. La première consultation d oncogénétique consiste ainsi à recueillir les informations médicales du cas index, à reconstituer son histoire personnelle et familiale, à construire l arbre généalogique de la famille. Au regard de l ensemble de ces informations, le risque potentiel de cancer du patient est évalué et un test génétique est éventuellement prescrit. Celui-ci est mis en œuvre à partir d une simple prise de sang par l un des 25 laboratoires du dispositif national d oncogénétique. Si une altération génétique constitutionnelle est identifiée, celle-ci est responsable d une augmentation du risque de développer un cancer. Dans ce cas, la mise en œuvre d un test génétique peut être proposée aux autres membres de la famille (apparentés) afin de déterminer s ils sont porteurs ou non de cette même altération génétique. L analyse est alors plus simple et plus rapide à réaliser puisqu elle cible spécifiquement la mutation mise en évidence chez le cas index. A l inverse, le diagnostic de prédisposition génétique ne peut totalement être exclu si aucune altération génétique constitutionnelle n est identifiée. Il se peut en effet que la mutation en cause n ait pu être détectée par les techniques actuelles de génétique constitutionnelle ou bien qu elle ne soit pas encore connue ou répertoriée comme prédisposant à la survenue du cancer. Dans une telle situation, si le risque potentiel de cancer (estimé lors de la première consultation d oncogénétique) est faible, alors le bilan est rassurant. Par contre, si les antécédents personnels et familiaux sont nombreux, alors une surveillance adaptée pourra être conseillée et une nouvelle recherche engagée chez un autre membre de la famille. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 85

ANNEXE 5 MÉTHODE Deux questionnaires, l un adressé aux consultations, l autre destiné aux laboratoires d oncogénétique, permettent, chaque année, de recueillir les données d activités de chacune des structures soutenues. Elaborés par l INCa, ils comprennent plusieurs chapitres contenant des indicateurs quantitatifs et qualitatifs. Le questionnaire 2011 transmis aux consultations d oncogénétique se compose de quatre chapitres principaux. Le chapitre «Identification de la consultation» permet de rappeler le nom de la structure soutenue, celui de son responsable ainsi que le type de la structure (CHU, CLCC, CHU-CLCC, CH, PSPH ou établissement privé). Les différents sites composant la consultation y sont également détaillés, qu il s agisse de sites principaux ou de sites délocalisés. La composition de l équipe de consultation ainsi que la description des postes créés sur les dotations allouées depuis 2003 sont retrouvées au sein du chapitre dédié au personnel de la consultation. Types de postes (médecin, conseiller en génétique, secrétariat, infirmière, psychologue) et nombre d ETP sont précisés à chaque fois. Le chapitre qui suit permet de recueillir l activité 2011 selon deux approches distinctes : le nombre de consultations réalisées, sur chacun des sites, selon le type de patient reçu en consultation (consultation d une nouvelle famille, consultation d un nouveau patient au sein d une famille déjà connue, consultation de suivi d un patient connu) ; le nombre de consultations réalisées, tous sites confondus, selon la catégorie médicale de la consultation (syndrome seins-ovaires, pathologies digestives, cancers urologiques, néoplasies endocriniennes, mélanomes et tumeurs cutanées ). Enfin, le dernier chapitre «Prescriptions et liens avec les laboratoires» présente, pour chacun des gènes (BRCA, MMR, RET, MEN1, APC, MUTYH ), le nombre de prescriptions de tests génétiques réalisées au cours de l année, qu il s agisse d une prescription chez un cas index (première analyse) ou chez un apparenté (test ciblé), ainsi que le nom du laboratoire en charge de la mise en œuvre du test prescrit. Les deux premiers chapitres du questionnaire adressé aux laboratoires d oncogénétique sont similaires à ceux du questionnaire transmis aux consultations et permettent de recueillir le même type d indicateurs («Identification du laboratoire» et «Personnel du laboratoire). Par ailleurs, pour chacun des gènes pris en charge par le laboratoire, le nombre de cas testés dans le cadre d une recherche de mutations ponctuelles ou d une recherche de réarrangements de grande taille, ainsi que le nombre de mutations identifiées et le délai moyen de réponse sont répertoriés chez les cas index et chez les apparentés. Parallèlement, des informations détaillées sont demandées concernant le nombre d amplicons testés, les stratégies d analyses adoptées, les études complémentaires à visée diagnostique mises en œuvre (étude de transcrits, modélisation de variants nucléotidiques ), les démarches de qualité engagées (contribution aux bases de données des mutations, contrôles qualité inter-laboratoires et intra-laboratoires ). 86 SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011

ANNEXE 6 COMITÉS D ONCOGÉNÉTIQUE COMITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE DE L INCa Dr Catherine BONAÏTI INSERM, Hôpital Paul Brousse Villejuif Pr Dominique BONNEAU CHU et Centre Paul Papin Angers Pr Thierry FRÉBOURG CHU Rouen Pr Jean-Pierre LEFRANC AP-HP Hôpital Pitié Salpêtrière Paris Dr Catherine NOGUÈS Institut Curie Saint-Cloud Pr Yann PARC AP-HP Hôpital Saint Antoine Paris Pr Jean-Christophe SAURIN CHU Lyon Pr Dominique STOPPA-LYONNET Institut Curie Paris Dr Anne TARDIVON Institut Curie Paris Pascale LEVY Agence de la biomédecine Saint-Denis Pr Michel VIDAUD AP-HP Hôpital Beaujon Clichy COMITÉ TECHNIQUE DE SUIVI DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE DE L INCa Dr Pascaline BERTHET Centre François Baclesse Caen Dr Brigitte BRESSAC-DE PAILLERETS Institut Gustave Roussy Villejuif Dr Catherine DUGAST CHU et Centre Eugène Marquis Rennes Dr Sophie GIRAUD CHU Lyon Dr Sophie GRANDJOUAN AP-HP Hôpital Cochin Paris Pr Rosine GUIMBAUD CHU et Institut Claudius Regaud Toulouse Dr Claude HOUDAYER Institut Curie Paris Pr Philippe JONVEAUX CHU Nancy Dr Christine LASSET Centre Léon Bérard Lyon Dr Catherine NOGUÈS Institut Curie Saint-Cloud Pr Pascal PUJOL CHU et Centre Val d Aurelle Montpellier Pr Hagay SOBOL Institut Paoli Calmettes Marseille Pr Florent SOUBRIER AP-HP Hôpital Pitié Salpêtrière Paris SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ D ONCOGÉNÉTIQUE 2011 Bilan 2011 et évolution 2003-2011 87

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