Dossier réglementaire - E

LS 6-8 Dossier réglementaire - E Viviane ANTONIETTI CTD Efficacité (module 5) Detailed Organisation of Clinical Study Reports and Related Information in Module 5 This guideline recommends a specific organization for the placement of clinical study reports and related information to simplify preparation and review of dossiers and to ensure completeness. The placement of a report should be determined by the primary objective of the study. Each study report should appear in only one section. Where there are multiple objectives, the study should be cross-referenced in the various sections. An explanation such as not applicable or no study conducted should be provided when no report or information is available for a section or subsection. 5.1 Table of Contents of Module 5 A Table of Contents for study reports should be provided. 5.1 Table of Contents of Module 5 5.2 Tabular Listing of All Clinical Studies 5.3 Clinical Study Reports 5.3.1 Reports of Biopharmaceutic Studies 5.3.1.1 Bioavailability (BA) Study Reports (biodisponibilité) 5.3.1.2 Comparative BA and Bioequivalence (BE) Study Reports 5.3.1.3 In vitro-in vivo Correlation Study Reports 5.3.1.4 Reports of Bioanalytical and Analytical Methods for Human Studies 2 1

CTD Efficacité (module 5) 5.3.2 Reports of Studies Pertinent to Pharmacokinetics using Human Biomaterials 5.3.2.1 Plasma Protein Binding Study Reports 5.3.2.2 Reports of Hepatic Metabolism and Drug Interaction Studies 5.3.2.3 Reports of Studies Using Other Human Biomaterials 5.3.3 Reports of Human Pharmacokinetic (PK) Studies 5.3.3.1 Healthy Subject PK and Initial Tolerability Study Reports 5.3.3.2 Patient PK and Initial Tolerability Study Reports 5.3.3.3 Intrinsic Factor PK Study Reports 5.3.3.4 Extrinsic Factor PK Study Reports 5.3.3.5 Population PK Study Reports 5.3.4 Reports of Human Pharmacodynamic (PD) Studies 5.3.4.1 Healthy Subject PD and PK/PD Study Reports 5.3.4.2 Patient PD and PK/PD Study Reports 5.3.5 Reports of Efficacy and Safety Studies 5.3.5.1 Study Reports of Controlled Clinical Studies Pertinent to the Claimed Indication 5.3.5.2 Study Reports of Uncontrolled Clinical Studies 5.3.5.3 Reports of Analyses of Data from More Than One Study 5.3.5.4 Other Clinical Study Reports 5.3.6 Reports of Post-Marketing Experience 5.3.7 Case Report Forms and Individual Patient Listings 5.4 Literature References 3 E1 - Degré d'exposition de la population pour l'évaluation de l'innocuité des médicaments destinés au traitement à long terme d'états ne menaçant pas la vie Présente les principes d'évaluation de l'innocuité des médicaments destinés à usage chronique ou intermittent de maladies ne menaçant pas la vie L'évaluation devrait permettre de caractériser et de quantifier le profil d'innocuité d'un médicament pendant une période raisonnable Faire la distinction entre les données cliniques sur les effets indésirables des médicaments (EIM) recueillies au cours d'études portant sur l'exposition à plus court terme et celles qui proviennent d'études de plus longue durée 4 2

E1 Évaluation de l'innocuité réalisée au cours du développement du médicament ne permette pas de détecter des effets indésirables rares Permet de déterminer l'importance et la durée du traitement nécessaire à l'élaboration d'une base de données sur l'innocuité des médicaments destinés au traitement à long terme d'états ne menaçant pas la vie Utilisation des données existantes relatives à la survenue et à la détection d'effets indésirables des médicaments 5 E1 La plupart des EIM surviennent au cours des tout premiers mois de la pharmacothérapie Étude de 6 mois devrait être suffisant pour permettre de caractériser le profil des effets indésirables dans le temps Le groupe de sujets exposés doit être suffisamment nombreuse pour déterminer si les effets les plus fréquents augmentent ou diminuent avec le temps, et si des effets tardifs surviennent à une fréquence raisonnable 6 3

E1 Certains EIM peuvent devenir plus fréquents ou plus graves avec le temps En conséquence, certains patients devraient recevoir le médicament pendant au moins 12 mois à des niveaux posologiques correspondant à l'usage clinique prévu Le nombre total de personnes traitées par le médicament à l'essai, y compris les cas d'exposition brève, sera d'environ 1500 7 E2A - Gestion des données cliniques: Définitions et normes relatives à la déclaration rapide Événement indésirable «Tout fait médical fâcheux se manifestant chez un patient ou un sujet participant à un essai clinique qui a reçu un produit pharmaceutique, et ne devant pas nécessairement présenter une relation de cause à effet avec le traitement en cours» 8 4

E2A Effet indésirable du médicament «Toute réaction nocive et non intentionnelle à un produit médicinal, se manifestant à quelque dose que ce soit, doit être considérée comme un effet indésirable du médicament» Effet indésirable imprévisible du médicament «Un effet indésirable dont la nature ou l'intensité n'est pas conforme aux données se rapportant au produit» 9 E2A Événement ou Effet indésirable sérieux du médicament Au cours des essais cliniques, il est possible que surviennent certains effets indésirables qui, s'ils semblent liés au produit administré (EIM), peuvent être suffisamment importants pour entraîner des modifications notables dans le développement du produit médicinal Particulièrement vrai dans le cas des effets qui, dans leur forme la plus sévère, menacent la vie ou les fonctions physiologiques 10 5

E2B E2B(R3) - Gestion des données cliniques de sécurité: éléments de données pour la transmission des rapports de cas individuels de sécurité E2B(R3)/IWG - Mise en œuvre: Transmission électronique des rapports de cas individuels de sécurité prévision: juin 2014 11 E2C(R2) - Rapports périodiques d'évaluation des avantages et des risques Objectif : présenter une analyse complète, concise et critique de la nouvelle information sur les risques d'un produit médicinal et de ses avantages afin de rendre possible une évaluation du profil risques-bénéfice global du produit résumer l'information sur l'innocuité qui pourrait avoir une incidence sur le profil risques-bénéfice du produit résumer toute information nouvelle importante sur l'efficacité potentielle et l'efficacité réelle devenue accessible pendant la période examinée examiner si l'information obtenue pendant la période examinée concorde avec les connaissances antérieures du profil risquesbénéfice du produit 12 6

E2D Approbation ultérieurs de la gestion de données de sécurité: Définitions et normes relatives à la déclaration rapide Harmonisation de la déclaration rapide (E2A) 13 E2E Planification de la pharmacovigilance Pharmacovigilance est définie comme la science et les activités reliées à la détection, l'évaluation, la compréhension et à la prévention des effets indésirables ou de tous autres problèmes relatifs aux médicaments Union européenne et États-Unis ont incorporé officiellement la pharmacovigilance et la gestion des risques dans le processus d'évaluation des soumissions des nouveaux médicaments 14 7

E2F Rapports de mises à jour périodiques sur la sécurité du médicament Rapport annuel et une évaluation des informations de sécurité recueillies pendant la période examinée du médicament à l'étude Examiner si les informations obtenues pendant la période examinée est en accord avec les connaissances antérieures de la sécurité du médicament expérimental Décrire les nouveaux problèmes de sécurité qui pourraient avoir une incidence sur la protection des sujets des essais cliniques Résumer la gestion actuelle des risques et identifiés les risques potentiels 15 E3 Structure et contenu des rapports d'étude clinique Permettre d établir un seul rapport complet et sans ambiguïté des études cliniques qui pourra être accepté par tous les organismes de réglementation des régions de la CIH explication claire du choix des caractéristiques essentielles de la conception de l'étude et suffisamment d'information au sujet du plan, des méthodes et du déroulement de l'étude données sur chaque patient des détails sur les méthodes analytiques toutes les analyses, les tableaux et les figures comportent une identification claire des ensembles de patients d'où ils proviennent 16 8

E4 Données relatives à la relation dose-effet à l'appui de l'enregistrement des médicaments Connaître les relations éventuelles entre la dose, la concentration sanguine et l'effet clinique pour administrer les médicaments aux patients de façon sûre et efficace Faciliter la détermination d'une dose de départ adéquate, de la meilleure façon d'adapter la posologie aux besoins d'un patient Utilisation des données sur les relations doseconcentration, concentration et/ou dose-effet 17 E5(R1) Facteurs ethniques influant sur l'acceptabilité des données cliniques d'origine étrangère Facteurs Ethniques: les facteurs liés aux caractéristiques génétiques et physiologiques ainsi que culturelles et environnementales d'une population 18 9

E5(R1) Faciliter l'homologation des médicaments d'une région à l'autre Décrit le cadre de travail recommandé pour évaluer l'impact que les facteurs ethniques peuvent avoir sur l'effet des médicaments Permet évaluer l'influence des facteurs ethniques tout en limitant au minimum la répétition des études cliniques 19 E5(R1) objectives Décrire les caractéristiques que doivent posséder les données cliniques d'origine étrangère pour se prêter à l'extrapolation et ainsi s'appliquer à des populations différentes de celles auxquelles elles se rapportent Décrire les stratégies de réglementation et de mise au point Expliquer comment les études de transition sont utilisées 20 10

E6(R1) Les bonnes pratiques cliniques (BPC): directives consolidées Norme de qualité éthique et scientifique internationale s'appliquant à la conception et à la réalisation d'essais auxquels participent des sujets humains ainsi qu'à l'enregistrement et à la présentation des données relatives à ces essais Garantit au public que les droits, l'innocuité et le bien-être des sujets participant à l'essai sont protégés, conformément aux principes découlant de la Déclaration d'helsinki, et que les données sur les essais cliniques sont fiables 21 E6(R1) BPC Ces lignes s'inspirent des BPC en vigueur dans les pays de l'union européenne, au Japon, aux États-Unis, en Australie, au Canada et dans les pays nordiques, ainsi que de celles de l'oms Ces lignes directrices doivent être respectées lorsque l'on produit des données sur les essais cliniques qui sont destinées à être présentées à des organismes de réglementation 22 11

Études Cliniques E7-11 E7 Études à l'appui des groupes spéciaux: Gériatrie E8 Considérations générales relatives aux études cliniques E9 Principes statistiques pour les essais cliniques 23 Études Cliniques E7-11 E10 Choix d'un groupe témoin et questions connexes dans le cadre des essais cliniques Décrire les principes généraux sur lesquels se fonde le choix d'un groupe témoin visant à démontrer l'efficacité d'un traitement groupes témoins permettent de distinguer les effets causés par le traitement étudié de ceux causés par d'autres facteurs 24 12

Études Cliniques E7-11 E10 Choix d'un groupe témoin et questions connexes dans le cadre des essais cliniques Classement des groupes témoins Types de traitement témoin un placebo aucun traitement une dose ou une posologie différente de celle du traitement étudié ou un autre traitement actif 25 Études Cliniques E7-11 E11 Recherche clinique sur les produits médicinaux dans la population pédiatrique Encourager et faciliter la mise au point rapide de produits médicinaux d'usage pédiatrique au plan international de façon sûre et efficace, et dans le respect de l'éthique 26 13

Études Cliniques E7-11 E11 Recherche clinique sur les produits médicinaux dans la population pédiatrique Pour déterminer s'il y a lieu de mettre en œuvre un programme pédiatrique il faut prendre en considération de nombreux facteurs la prévalence de l'affection à traiter dans la population pédiatrique la gravité de l'affection à traiter la disponibilité et l'adéquation des autres traitements de l'affection dans la population pédiatrique 27 Études Cliniques E7-11 E11 Recherche clinique sur les produits médicinaux dans la population pédiatrique la nouveauté du produit médicinal ou son appartenance à une classe de composés dont les propriétés sont connues l'existence d'indications pédiatriques particulières pour le produit la nécessité d'élaborer des paramètres propres à la population pédiatrique les plages d'âge des patients pédiatriques susceptibles de recevoir le medicament les problèmes d'innocuité propres à la population pédiatrique associés au produit médicinal, y compris toutes les questions d'innocuité non cliniques la nécessité éventuelle de mettre au point une formulation pédiatrique 28 14

E12 Principes pour l'évaluation clinique des nouveaux médicaments antihypertenseurs La population de patients étudiée doit inclure un large éventail de patients atteints d'hypertension (doux à modérés) Hypertension plus sévère devrait également être étudiée Patients atteints d'une maladie concomitante pertinent (comme le diabète et la maladie coronarienne) doivent être inclus sauf si les médicaments dont ils ont besoin nuirait à l'étude 29 E14 Évaluation clinique de la prolongation de l'intervalle QT/QTc et de l'effet pro-arhythmique des médicaments non antiarythmiques Une des propriétés indésirables de certains médicaments non antiarythmiques est leur capacité de retarder la repolarisation cardiaque Peut être mesuré par l'allongement de l'intervalle QT sur l'électrocardiogramme (ECG) de surface Intervalle QT représente la durée de la dépolarisation ventriculaire et de la repolarisation subséquente 30 15

E14 Évaluation clinique Recommandations concernant la conception, l'exécution, l'analyse et l'interprétation d'études cliniques pour évaluer le risque qu'un médicament retarde la repolarisation cardiaque Évaluation des effets sur la repolarisation cardiaque fait l'objet d'études actives 31 E15 et 16 Pharmacogénomiques E15 Définitions pour les biomarqueurs génomiques, la pharmacogénomique, la pharmacogénétique et les catégories pour le codage des échantillons et des données génomiques E16 Biomarqueurs ou développement des produits biotechnologiques : Contexte, structure et format pour la soumissions décrit les recommandations concernant le contexte, la structure et le format des soumissions réglementaires pour la qualification des biomarqueurs génomiques 32 16

Biomarqueurs génomiques E15 Une caractéristique mesurable de l'adn et/ou de l'arn qui est un indicateur des processus biologiques normaux, des processus pathogènes et/ou de la réponse à des interventions thérapeutiques ou autres Pharmacogénomique L'étude des variations des caractéristiques de l'adn et de l'arn dans la réponse à un médicament Pharmacogénétique Est une subdivision de la pharmacogénomique et désigne l'étude des variations dans la séquence d'adn en réponse à un médicament 33 E15 Catégories pour le codage des échantillons et des données génomiques Données et échantillons identifiés identificateurs personnels il est possible de retracer directement un sujet permet d'exercer une surveillance clinique, de suivre le sujet et d'ajouter de nouvelles données relatives au sujet ne conviennent pas généralement aux essais cliniques pour la mise au point de médicaments 34 17

E15 Catégories pour le codage des échantillons et des données génomiques Données et échantillons codés à codage unique : un seul code spécifique et aucun identificateur personnel. Il est possible, à partir des données ou des échantillons, de remonter jusqu'à un individu précis en utilisant une seule clé de codage. En général, le chercheur clinicien est responsable du maintien de la clé de codage. doublement codés : se voient assigner au départ un code spécifique et ne portent aucun identificateur personnel. Les données et échantillons sont ensuite codés une seconde fois, le second code étant lié au premier par une seconde clé de codage. Il est possible, à partir des données ou des échantillons, de remonter jusqu'au sujet en utilisant les deux clés de codage. Le chercheur clinicien est responsable du maintien de la première clé de codage et n'a pas accès à la seconde clé de codage. 35 E15 Catégories pour le codage des échantillons et des données génomiques Données et échantillons anonymisés reçoivent d'abord un code unique ou un double code, mais le lien entre les identificateurs d'un sujet et le(s) code(s) particulier(s) est par la suite supprimé Il n'est plus possible de retracer des sujets précis à partir des données et des échantillons en utilisant la ou les clés de codage Vise à empêcher la réidentification des sujets Le recours à des données et à des échantillons anonymisés ne permet pas d'exercer une surveillance clinique, de suivre un sujet ni d'ajouter de nouvelles données relatives à un sujet 36 18

E15 Catégories pour le codage des échantillons et des données génomiques Données et échantillons anonymes Les données et échantillons anonymes ne portent jamais d'identificateurs personnels lorsqu'ils sont initialement recueillis Il n'est pas possible de retracer des sujets précis à partir des échantillons et des données génomiques Dans certains cas, seules des données cliniques limitées peuvent être associées à des échantillons anonymes 37 19