INTÉGRATION UNITÉ MOBILE DE PRODUCTION PHARMACEUTIQUE GUIDE DE L ENSEIGNANT Mise à jour Janvier 2016
PRÉAMBULE L unité mobile offre la possibilité aux étudiants de la première année du deuxième cycle du secondaire de manipuler des instruments de haute technologie utilisés en laboratoire pour fabriquer et contrôler la qualité de comprimés pharmaceutiques d acide ascorbique. L activité proposée intervient comme un enrichissement des étapes précédentes de la trousse pédagogique en approche orientante en biopharmaceutique. Elle permet également de faire un parallèle avec différents secteurs industriels qui présentent une diversité de métiers et de professions. L activité présentée ici, d une durée de 70 minutes se déroule en classe. Elle valorise quelques défis que relèvent les scientifiques du secteur biopharmaceutique. L unité mobile est issue de la 5 e étape du jeu Apotic@rium.City. Elle reproduit les tests de contrôle de la qualité proposés dans l aventure. Le scénario pédagogique proposé a été conçu par le CLSM, en collaboration avec le Comité sectoriel de main-d œuvre Pharmabio Développement et le Cégep Gérald-Godin. Voici les différentes sections de ce document : Préparation de l enseignant (p. 2) Déroulement de l activité (p. 2) Protocoles (p. 3 à 19) Feuille de route des équipes (p. 20) Lexique (p. 21 à 24) Références aux programmes du MELS (p. 25 à 27) 1
PRÉPARATION DE L ENSEIGNANT Voici quelques conseils et recommandations à l attention des enseignants pour une bonne préparation à l animation de l unité mobile. Réserver une salle (si possible une classe de laboratoire de science avec accès à l eau et à l électricité) disponible pendant au moins 3h30 pour l animation d un groupe. Cette période tient compte du temps d installation et de rangement. Prévoir si possible un ordinateur et un projecteur pour la présentation en groupe de certains appareils. Prendre connaissance du guide pour épauler les élèves pendant leurs manipulations. Demander aux élèves d apporter uniquement un crayon et une calculatrice (pas de sac ni de livre). DÉROULEMENT DE L ACTIVITÉ Chaque équipe de 3 participants reçoit son mandat : Fabriquer plusieurs comprimés ou gélules. Contrôler la qualité de comprimés grâce aux différents tests de contrôle. Présenter un rapport de conformité des comprimés. Onze stations d expériences (fabrication et test) sont installées en classe. Chaque équipe réalise 5 stations, à raison de 8 minutes par station. Les équipes reçoivent un guide sur lequel sont indiquées les stations à réaliser et les protocoles relatifs à ces stations. Le guide contient des rapports à compléter et, parfois, des questionnaires. Un support visuel (aide au protocole) est disponible à chaque station, près de l appareil à manipuler. 2
STATIONS 1 ET 2 : PESÉE DES INGRÉDIENTS Protocole 1. Allumer la balance numérique. Liste des ingrédients Comprimés de vitamine C Note : Le bouton «Tare» permet de remettre la balance à 0. 2. Peser 37,5 g d acide ascorbique dans une nacelle en plastique. Acide ascorbique : Amidon : Méthyle cellulose micronisé : Acide stéarique : 37,5 g 5,0 g 7,0 g 0,5 g 3. Verser l ingrédient pesé dans la nacelle identifiée «Acide ascorbique». 4. Recommencer avec les autres ingrédients. 5. Verser les 4 ingrédients dans le contenant identifié «Mélange des ingrédients». Bien fermer le couvercle du contenant. 6. Déposer le contenant au centre du mélangeur. Combler l espace vide avec du papier bulle. Bien fermer le couvercle du mélangeur. 7. Tourner la manivelle du mélangeur 50 fois à vitesse constante. 8. Retirer le papier bulle et le contenant du mélangeur. NOTES SUPPLÉMENTAIRES À la fin de l activité, remettre les ingrédients dans les contenants. La partie sur le mélange des ingrédients est un ajout et n est pas détaillée sur la vidéo de formation. Préciser aux élèves de ne pas tourner la manivelle du mélangeur plus de 50 fois ; cela brise l homogénéité des ingrédients. 3
Rapport Date : Heure : h Ingrédients Quantité (grammes) Pesé par : Vérifié par : Acide ascorbique 37,5 g Amidon 5 g Méthyle cellulose micronisé 7 g Acide stéarique 0,5 g CORRIGÉ QUESTIONNAIRE LES INGRÉDIENTS ET LEURS FONCTIONS Relie chaque ingrédient à sa fonction dans le comprimé. Ingrédients Amidon (excipient) Méthyle cellulose micronisé (excipient) Acide ascorbique (substance active) Acide stéarique (excipient) Fonctions Substances médicamenteuses Il est censé produire un effet pour guérir, atténuer, traiter ou prévenir une affection. Il peut aussi modifier la structure et les fonctions de l organisme. Agent liant Il permet l agglomération des ingrédients, augmente la dureté des comprimés et retarde la relâche du principe actif. Agent de désintégration Il contrecarre les effets des agents liants et lubrifiants, contrôle la relâche du principe actif et améliore la solubilité des principes actifs en milieu aqueux (salive, sucs gastrique et intestinal). Agent lubrifiant Il empêche ou limite l adhérence des ingrédients aux pièces d équipement. 4
STATIONS 1 ET 2 : PESÉE DES INGRÉDIENTS Tare Mise en marche Couvercle du mélangeur Manivelle 5
STATIONS 3 ET 4 : FABRICATION DE COMPRIMÉS Protocole 1. Insérer le cylindre A dans la partie compression du cylindre B. Note : Positionner le cercle intérieur biseauté du cylindre A vers le haut pour faciliter l utilisation de la presse à main. 2. À l aide d une spatule, mettre 1 g du mélange d ingrédients (préalablement pesé à l aide d une balance) dans le cylindre A. 3. Positionner les cylindres A et B sur le cylindre fixe de la presse à main. Note : Ajuster le cylindre fixe le plus haut possible en le tournant vers la gauche ou vers la droite pour obtenir une compression maximale. 4. Presser plusieurs fois afin de comprimer le mélange d ingrédients. 5. Positionner le cylindre A (rempli d ingrédients compressés) dans la partie éjection du cylindre B puis presser doucement pour faire sortir le comprimé. Rapport Date : Heure : h NOMBRE DE COMPRIMÉS FABRIQUÉS : Fait par : Vérifié par : 6
STATIONS 3 ET 4 : FABRICATION DE COMPRIMÉS Cylindre A Cylindre exerçant la pression Cylindre B (compression) Cylindre A Cylindre B (éjection) Cylindre B Rapport au verso Cylindre fixe de la presse à main 7
STATIONS 5 ET 6 : FABRICATION DE GÉLULES Protocole 1. Tourner les séparateurs vers le centre de la base. Placer le support à gélules sur les 4 coins de la base, de façon à ce qu il repose sur les séparateurs. 2. Ouvrir 5 gélules. Placer le corps des gélules (la plus longue partie) dans les trous du support à gélules. 3. Étaler le mélange d ingrédients sur le support à gélules afin de remplir les gélules. 4. Tourner les séparateurs afin que le support à gélules repose sur la base. 5. Placer la tête des gélules (la plus petite partie) sur les gélules remplies d ingrédients. Exercer une pression supplémentaire pour sceller les gélules (il faut entendre un léger «clic». Rapport Date : Heure : h NOMBRE DE GÉLULES FABRIQUÉES : Fait par : Vérifié par : 8
STATIONS 5 ET 6 : FABRICATION DE GÉLULES Support à gélules Séparateur Base Séparateur Grattoir pour étaler le mélange d ingrédients Séparateurs tournés pour permettre de fermer les gélules et de les récupérer 9
Protocole : épaisseur STATION 7 : TESTS POUR CONTRÔLER L ÉPAISSEUR ET LA MASSE 1. Placer un comprimé entre les 2 pistons du micromètre électronique digital. 2. Serrer légèrement la vis du piston afin de mesurer l épaisseur du comprimé (l échelle de mesure du micromètre utilisé se situe entre 0 et 25 mm). 3. Recommencer les manipulations pour chaque comprimé. Conserver les comprimés pour le deuxième protocole. Note : Le résultat est invalide si le comprimé est écrasé lors de la manipulation. Protocole : masse 1. À l aide de la balance (au centième de gramme), peser un comprimé. 2. Recommencer les manipulations pour chaque comprimé. Note : Le bouton «Tare» permet de remettre la balance à 0. Rapport Comprimés Apoticarium.City Comprimé 1 (C1) Comprimé 2 (C2) Comprimé 3 (C3) Comprimé 4 (C4) Comprimé 5 (C5) Moyenne : (C1 + C2 + C3 + C4 + C5) / 5 Norme : 4,50 mm (± 0,50 mm) Épaisseur (en mm) Comprimés Apoticarium.City Comprimé 1 (C1) Comprimé 2 (C2) Comprimé 3 (C3) Comprimé 4 (C4) Comprimé 5 (C5) Moyenne : (C1 + C2 + C3 + C4 + C5) / 5 Norme : 0,355 g (± 0,05 g) Masse (en g) Conclusion C = conforme N/C = non-conforme Conclusion C = conforme N/C = non-conforme 10
STATION 7 : TESTS POUR CONTRÔLER L ÉPAISSEUR ET LA MASSE Protocole : épaisseur Pistons Vis du piston Protocole : masse Tare Mise en marche 11
STATION 8 : TEST POUR CONTRÔLER LA FRIABILITÉ Protocole 1. Peser 6,5 g de comprimés entiers, avec le plus d exactitude possible. 2. Placer les comprimés dans l appareil de friabilité, puis démarrer l appareil (100 tours à une vitesse de 25 tours/min). Pendant l'attente de 4 minutes, répondre au questionnaire. 3. Récupérer seulement les comprimés entiers, puis les peser à nouveau. Rapport Comprimés Apoticarium.City Résultats Pesée initiale (Pi) g Pesée finale (Pf) g Différence (Pd) : Pi - Pf = Pd g Calcul du % de perte : Pd / Pi x 100 % Norme : < 1% Conclusion C = conforme N/C = non-conforme CORRIGÉ QUESTIONNAIRE LA FRIABILITÉ Répond à la question suivante. Qu arrive-t-il si les comprimés sont trop friables? Coche les trois affirmations qui sont vraies. x x x Modification de la quantité de l actif. Mauvais goût. Diminution de l effet thérapeutique. Augmentation des coûts de production. Diminution du prix du médicament. Modification de la qualité du médicament. 12
STATION 8 : TEST POUR CONTRÔLER LA FRIABILITÉ Se dévisse pour permettre l insertion des comprimés Affichage du nombre de rotation Affichage de la vitesse Mise en marche 13
STATION 9 : TEST DE DURETÉ Protocole 1. Tourner la molette afin d agrandir l'ouverture. 2. Placer le comprimé dans l'ouverture et tourner légèrement la molette afin de faire tenir le comprimé. 3. Replacer la languette de métal afin de s'assurer que la flèche pointe 0. Au besoin, resserrer les 2 vis. 4. En plaçant la main autour de l'ouverture et du comprimé, tourner légèrement la molette jusqu'à la rupture du comprimé. Cesser l opération lorsque le comprimé se fissure. 5. Lire la mesure pointée par la flèche de l appareil. Recommencer les manipulations pour chaque comprimé. Rapport Comprimés Apoticarium.City Comprimé 1 (C1) Comprimé 2 (C2) Comprimé 3 (C3) Comprimé 4 (C4) Moyenne : (C1 + C2 + C3 + C4) / 4 Norme : 10 N (± 5 N) Conclusion C = conforme N/C = non-conforme Dureté en kilogramme (valeur lue sur l'appareil de dureté) --- Dureté en newton (valeur lue sur l appareil de dureté x 9,8) 14
STATION 9 : TEST DE DURETÉ Ouverture Molette Comprimé Flèche 15
STATION 10 : TEST DE RAPIDITÉ DE DÉSINTÉGRATION Protocole 1. S'assurer que le bécher est rempli avec 900 ml d eau claire (sans résidu). 2. À l extérieur du bassin d eau, placer 6 comprimés dans les tubes du support à comprimés (un par tube). 3. Insérer le support à comprimés dans le bécher et appuyer sur le bouton «STR». Démarrer le chronomètre. Attention, il faut démarrer le chronomètre dès que les comprimés touchent l eau. 4. Après 30 secondes, retirer le support à comprimés du bécher et observer si la désintégration est complète. Rapport Comprimés Apoticarium.City Résultats Nombre de comprimés qui se sont désintégrés complètement Nombre de comprimés qui se sont désintégrés partiellement Nombre de comprimés qui ne se sont pas désintégrés Norme : désintégration totale en moins de 30 secondes Conclusion C = conforme N/C = non-conforme 16
STATION 10 : TEST DE RAPIDITÉ DE DÉSINTÉGRATION Bécher Support à comprimés Pastilles en plastique servant à empêcher les comprimés de sortir des tubes. Bouton «STR» Support à comprimés Bécher Cube réservoir 17
STATION 11 : TEST DE DISSOLUTION Protocole 1. Remplir le récipient en verre avec 300 ml d eau. 2. Placer le récipient en verre dans le cube réservoir et le fixer à l aide des 2 stabilisateurs en plastique blanc. 3. Placer le mélangeur de l appareil (tige métallique) dans le récipient en verre. Celui-ci doit être plongé dans le récipient en verre sans en toucher les parois. Pour effectuer cette manipulation, vous devez relever la tête de l appareil et ajuster la hauteur de la tige. 4. Mesurer le ph de l eau distillée à l aide du ph-mètre. 5. Mettre un comprimé dans le récipient en verre. 6. Appuyer sur le bouton «RUN». Démarrer le chronomètre. 7. Après 3 minutes, arrêter l appareil. Mesurer le ph de la solution à l aide du ph-mètre. 8. Changer l eau et refaire l expérience en utilisant un autre comprimé. Rapport Comprimé 1 Comprimé 2 ph de l eau distillé ph de la solution après 3 minutes Norme : ph plus acide après 3 minutes Conclusion C = conforme N/C = non-conforme 18
STATION 11 : TEST DE DISSOLUTION Bouton «STR» Mélangeur Récipient en verre Cube réservoir Stabilisateurs 19
Feuille de route des équipes Stations Équipes 8 min 8 min 8 min 8 min 8 min A 1 3 5 7 9 B 2 4 6 8 10 C 3 5 7 9 11 D 4 6 8 10 1 E 5 7 9 11 2 F 6 8 10 1 3 G 7 9 11 2 4 H 8 10 1 3 5 I 9 11 2 4 6 J 10 1 3 5 7 K 11 2 4 6 8 20
LEXIQUE Les formes galéniques Le terme «galénique» provient du nom d un médecin grec de l Antiquité, Claude Galien (Claudius Galenus), qui, au 2 e siècle après J.-C., fut considéré comme l un des pères de la pharmacie. Une forme galénique est la forme pharmaceutique sous laquelle se présente un médicament : Sirop Comprimé Crème Injectable Etc. Au vu du nombre impressionnant de médicaments existants, de toutes sortes et de toutes formes, il a été rapidement nécessaire d élaborer une classification permettant aux professionnels de la santé de posséder des guides d utilisation adéquats à leur secteur d activité, et de fournir des informations pertinentes à ceux auxquels les médicaments sont destinés. 21
Les ingrédients et leurs fonctions Il y a deux grandes classes de matières premières : Les principes actifs (ou substances médicamenteuses) Définition : Toute substance ou mélange de substances devant entrer dans la fabrication d'un produit pharmaceutique et censé produire l'effet pharmacologique ou tout autre effet directement recherché dans le diagnostic, la guérison, l'atténuation, le traitement ou la prévention d'une affection, ou encore, modifier la structure et les fonctions de l'organisme. Les excipients Définition : Toute composante, autre que le principe actif, présente dans un médicament ou utilisée pour sa fabrication. La fonction d un excipient est de servir de vecteur aux principes actifs, ou d entrer dans la composition du vecteur, contribuant ainsi à certaines propriétés du produit telles que : profil biopharmaceutique, stabilité, aspect et acceptabilité pour le patient, facilité de fabrication, etc. 22
Fonction des excipients Agents liants Leur rôle est de permettre l agglomération des ingrédients dans la fabrication de comprimés, de granules, pastilles, etc., d accroître la résistance des parois des gélules, d accroître la dureté d un comprimé, et de retarder la relâche des principes actifs. Agents de remplissage ou diluants Ils sont utilisés pour occuper le volume non comblé par les autres ingrédients. D origine naturelle ou synthétique, leur rôle est de : donner aux comprimés les dimensions recherchées ; donner aux capsules l apparence recherchée ; permettre une meilleure répartition du principe actif dans le mélange ; éviter certaines interactions entre les substances présentes dans la formulation. Agents de désintégration Ils sont utilisés pour faciliter la désintégration du comprimé en milieux aqueux (salive, suc gastrique, suc intestinal), pour améliorer la solubilité des principes actifs ou des enrobages, contrôler la relâche des principes actifs et contrecarrer les effets des agents liants et lubrifiants. Agents lubrifiants Ils sont ajoutés à une formulation dans le but d empêcher ou de limiter l adhérence des ingrédients aux pièces d équipement. Leur rôle est donc de : réduire la friction entre les parois du moule à compression et la surface du comprimé ; éviter les problèmes d adhérence entre les têtes des poinçons et la surface du comprimé ; prolonger la vie utile des outils de compression ; augmenter les volumes de production en limitant l usure et le réchauffement des outils de production. 23
Fabrication des comprimés Quel que soit le procédé de fabrication, les comprimés doivent posséder un certain nombre de caractéristiques physiques, chimiques et pharmacologiques : 1. ils doivent être suffisamment solides et robustes pour résister au stress physique des étapes de fabrication, d emballage et de transport (chocs et abrasion) ; 2. ils doivent avoir un poids et un dosage uniforme ; 3. les principes actifs doivent être biodisponibles ; 4. ils doivent posséder les attributs nécessaires à leur ingestion (forme, dimensions, saveur, friabilité, division) ; 5. ils doivent posséder les attributs nécessaires à leur identification (forme, couleur, impression). Fabrication des capsules dures Les capsules doivent posséder les caractéristiques suivantes : elles doivent avoir un poids et un volume uniformes ; elles doivent posséder les attributs nécessaires à leur ingestion (forme, dimensions, saveur) ; elles doivent posséder les attributs nécessaires à leur identification (forme, couleur, impression) ; elles doivent conserver leurs propriétés physiques pendant toute leur durée de vie. Les capsules dures peuvent être directement remplies avec le mélange, ou alors le mélange peut être granulé, à sec de préférence. 24
RÉFÉRENCES AU PROGRAMME DU MELS Stations Intentions pédagogiques Objectifs Références aux programmes du MELS Concepts prescrits Techniques Démarches exploitées 1 et 2 Amener l élève de troisième secondaire à réviser la démarche expérimentale acquise au premier cycle du secondaire. Établir les étapes de manipulation Utiliser adéquatement une balance Concevoir correctement des tableaux de résultats Communiquer adéquatement des unités de mesure de masse Utilisation sécuritaire du matériel de laboratoire Utilisation d instruments de mesure Démarche expérimentale 3 et 4 Amener l élève de troisième secondaire à appliquer un protocole expérimental de laboratoire en utilisant l outillage et le guide nécessaire à sa réalisation. Lire un protocole Exécuter les étapes de manipulation Utiliser adéquatement une presse à main pour fabriquer des comprimés pharmaceutiques Univers technologique Ingénierie mécanique Fonctions types Fabrication Façonnage (Machines et outillage) Utilisation sécuritaire des machines et des outils Utilisation sécuritaire du matériel de laboratoire Collecte d échantillons Démarche de production 5 et 6 Amener l élève de troisième secondaire à appliquer un protocole expérimental de laboratoire en utilisant l outillage et le guide nécessaire à sa réalisation. Lire un protocole Exécuter les étapes de manipulation Utiliser adéquatement un appareil de fabrication de gélules pharmaceutiques Univers technologique Ingénierie mécanique Fonctions types Fabrication Façonnage (Machines et outillage) Utilisation sécuritaire des machines et des outils Utilisation sécuritaire du matériel de laboratoire Collecte d échantillons Démarche de production 25
Stations Intentions pédagogiques Objectifs Références aux programmes du MELS Concepts prescrits Techniques Démarches exploitées 7 Offrir la possibilité à l élève de manipuler un instrument de haute technologie utilisé en laboratoire pour contrôler l épaisseur de comprimés pharmaceutiques. Suivre un protocole Exécuter les étapes de manipulation Utiliser adéquatement un micromètre électronique digital Effectuer des moyennes et rapporter les résultats dans un tableau Communiquer adéquatement les unités de mesure Univers technologique Ingénierie mécanique Fonctions types Utilisation d instruments de mesure Démarche expérimentale 8 Offrir la possibilité à l élève de manipuler un instrument de haute technologie utilisé en laboratoire pour contrôler la friabilité de comprimés pharmaceutiques. Suivre un protocole Exécuter les étapes de manipulation Utiliser adéquatement un appareil de test de friabilité Communiquer adéquatement les unités de mesure Utiliser adéquatement une balance Univers technologique Ingénierie mécanique Fonctions types Utilisation d instruments de mesure Démarche expérimentale 9 Offrir la possibilité à l élève de manipuler un instrument de haute technologie utilisé en laboratoire pour contrôler la dureté de comprimés pharmaceutiques. Suivre un protocole Exécuter les étapes de manipulation Utiliser adéquatement un appareil de test de dureté Effectuer des moyennes et rapporter les résultats dans un tableau Communiquer adéquatement les unités de mesure Univers technologique Ingénierie mécanique Fonctions types Utilisation d instruments de mesure Démarche expérimentale 26
Stations Intentions pédagogiques Objectifs Références aux programmes du MELS Concepts prescrits Techniques Démarches exploitées 10 Offrir la possibilité à l élève de manipuler un instrument de haute technologie utilisé en laboratoire pour contrôler la désintégration de comprimés pharmaceutiques. Suivre un protocole Exécuter les étapes de manipulation Utiliser adéquatement un appareil de test de désintégration Univers matériel Propriétés de la matière Propriétés des solutions Utilisation d instruments d observation Utilisation sécuritaire du matériel de laboratoire Démarche d observation 11 Offrir la possibilité à l élève de manipuler un instrument de haute technologie utilisé en laboratoire pour contrôler la dissolution de comprimés pharmaceutiques. Suivre un protocole Exécuter les étapes de manipulation Utiliser adéquatement un appareil de test de dissolution Univers matériel Propriétés de la matière Propriétés des solutions Transformations de la matière Transformations physiques (Dissolution) Utilisation d instruments de mesure Utilisation sécuritaire du matériel de laboratoire Démarche expérimentale 27