Ingénierie, Développement et Production de protéines thérapeutiques Dr Tristan Rousselle co fondateur & PDG 13 Février 2009
La révolution des biomédicaments dans l industrie pharmaceutique Les biotechnologies dans les années 80 bouleversent le marché pharmaceutique Avancées considérables en génie génétique et en biologie moléculaire Possibilité de produire de nouvelles molécules à usage médicale: nouveaux traitements La majorité des médicaments issus des biotechnologies = protéines recombinantes Le développement et la fabrication des protéines recombinantes font appel à une expertise très importante Modélisation et ingénierie des protéines. Biologie moléculaire. Microbiologie et culture cellulaire. Purification et formulation des protéines. Caractérisation et contrôle qualité des protéines : importance des interfaces entre les différentes spécialités Les protéines thérapeutiques sont devenues incontournables en médecine Quelques succès Insuline (Diabète) Régulation du glucose dans le sang Etanercept (Arthrite rhumatoïde, Psoriasis) Fusion dimèrique entre le récepteur TNF soluble et la partie FC de IgG1 Vaccin Recombinant (Papillomavirus) Prévention du cancer du col de l utérus 2
Les biomédicaments : un segment en forte croissance Des atouts très importants à la source du succès Gamme complexe de fonctions, grande spécificité et peu d effets secondaires Bonne tolérance et traitement de remplacement efficace (pour les maladies génétiques) Un taux de croissance deux fois plus élevé que le marché pharmaceutique global Espoirs de traitement pour les cancers, les maladies neuro-dégénératives ou les auto-immunes 130 proteines thérapeutiques d ores et déjà approuvés par la FDA 40% des produits en développement (en 1995, 9%) Ventes mondiales en MM$ +38,3% 81 5 89 7 96 8 101 106 10 12 112 13 Wagner A. PDB ID: 2VJZ 378 388 397 411 418 394 L insuline humaine recombinante a été approuvée par la FDA en 1982 2007 2008 2009 2010 2011 2012 Ventes mondiales hors produits biopharmaceutiques Ventes mondiales Vaccins Ventes mondiales Protéines thérapeutiques et anticorps monoclonaux Source Datamoniitor - sociétés 3
Notre métier : développer et produire des protéines thérapeutiques Comprendre le projet thérapeutique pour développer le procédé de fabrication 1 2 3 4 5 Analyse des données et modélisation de la protéine à produire Construction du système d expression: Vecteur contenant le gène codant pour la protéine + Cellule hôte (bactéries, levures, cellules mammifères) Production en fermenteur ou en bioréacteur de la protéine d intérêt Purification de la protéine et formulation dans un tampon spécifique Caractérisation et contrôle qualité du lot produit 4
Une forte capacité d innovation et une expertise pointue Un savoir-faire spécifique, capitalisé depuis des années Bases de données propres, outils de modélisation Compétences très larges rarement réunies car souvent spécialisées sur des systèmes de production Un objectif : optimiser les délais et les coûts de développement des projets clients En intégrant très tôt les problématiques de production Une optimisation des phases «amont» considérées comme stratégiques Une forte exigence de qualité Fournir aux clients des produits aptes à être testés sur l Homme Certification ISO 9000 (niveau organisationnel) Accréditation de l AFSAAPS en 2005 pour la production et la libération de protéines thérapeutiques. Song L. et al. Science 1996 274:1859 5
Un positionnement sur les étapes amont de la découverte du médicament PX THERAPEUTICS est présent sur tous les segments essentiels du marché Depuis les phases les plus en amont (R&D) jusqu à la production de protéines en quantités destinées aux essais cliniques Le développement d une protéine thérapeutique peut durer 10 ans et coûter 800 M à 1MM. Recherche Essais pré-cliniques Développement clinique Phase I Phase II Phase III Phase IV 6 Essais sur des échantillons sur Etude de l innocuité et du des volontaires sains et malades Essais thérapeutiques sur des échantillons étendus Pharmaco vigilance comportement du candidat médicament par des tests réalisés sur des animaux Identification des protéines thérapeutiques et preuves du concept
Maîtrise de la propriété industrielle Conserver la maîtrise des technologies et des procédés développés Le principe : la protection du savoir-faire (identifié, capitalisé et tenu secret) La protection des procédés fait rarement l objet de brevets chez PX T L accès au produit libre de droits est un avantage considérable pour le client PX Therapeutics gagne en rapidité dans le processus de développement Breveter un procédé implique de divulguer de l information confidentielle L innovation sur les produits est validée par les clients au travers de dépots de brevets dont les chercheurs de PX T sont co-auteurs 7
Une montée progressive dans la chaine de valeur 2000-2003 : Prestations de services de R&D Production de protéines recombinantes Production Protéines ❷ Anticorps ❹ 2004-2008 : Site de fabrication normes BPF Bioproduction de protéines (à partir de levures et de bactéries) Filiale agréée AFSSAPS (Etablissement pharmaceutique) Ingénierie ❶ ❸ 2008 - : Accélération de la stratégie Lancement des Anticorps Thérapeutiques Ouverture d un bureau commercial aux Etats-Unis Mise en place progressive d un nouveau site de production Positionnement sur de nouveaux types de collaboration (projets en co-développement) Evolution des effectifs 3 19 2005 3 10 5 3 31 33 24 2006 2007 2008 Px Monoclonals Px Pharma Protein Expert 8
Une expertise intégrée de la R&D à la production clinique Une source de valeur ajoutée : plus de probabilité de succès pour les projets des clients Le modèle économique repose sur un engagement de moyens sur une thématique définie Mise en place d une équipe opérationnelle sur une période de temps (1 à 36 mois généralement) Facturation FTE ingénieurs et techniciens et exploitation des plateformes Prestations pouvant aller de 15 K mensuel à 1M d euros annuel en fonction du type de projet Entrée client Entrée client Entrée client Ingénierie Etude de faisabilité Développement du process Production Optimiser les propriétés des protéines Mise en place du protocole de développement Design et Validation du process de production Industriel Banque d échantillon Production pré clinique et clinique Libération de produits 3 6 mois 3 mois 3 mois 3 mois 9
Une offre unique permettant de répondre aux besoins des clients Depuis la Recherche & Développement jusqu à la Bioproduction Optimisation du gène Biology Moléculaire Ingénierie Protéique Faisabilité Développement fermentation Développement des process (USP/DSP) Un savoir-faire unique NEW 2008 Immunisation de la souris (comprenant l immunisation de l ADN ou les approches soustractive) Génération d hybridomes Production d anticorps monoclonaux Chimérisation / humanisation (ingénierie moléculaire et techniques d humanisation de la souris) Banque de cellules Production pré-clinique et BPF clinique Développement analytique Assistance réglementaire & assurance qualité Libération de lots cliniques Lots pour études cliniques Phase I et II Production d un anticorps monoclonal Source GNIS 10
Les atouts de PX T sur son marché Une forte expertise sur un métier complexe : la production de protéines recombinantes. Les systèmes d expression et les procédés de production sont difficiles à mettre au point Atout lié à la diversité des systèmes d expression utilisés (bactérie, levure, mammifère ) Une capacité de production de protéines sur des échelles de quantités très larges De 100 microgrammes à 100 grammes Solutions originales pour pallier les contraintes liées aux changements d échelle de production Une forte réactivité liée à l intégration de l amont jusqu à la production de lots cliniques Intégration au plus tôt de certaines contraintes de mises à l échelle Adaptation des protocoles de production tout au long du développement Gains de temps et de coûts pour les clients Une plateforme ouverte avec des technologies libres de droits Une expertise permettant d obtenir la meilleure productivité 11
Jeu concurrentiel : peu d acteurs disposent d une offre intégrée Les entreprises pharmaceutiques sont à la fois concurrentes et clientes Compétences internes mais sont aussi «intégrateurs» de compétences externes Roche (anticorps monoclonaux), Sanofi-Aventis avec accord Regeneron, BMS Les CMOs généralement positionnés sur les phases avales des projets Lonza, Henogen (accord avec GSK), Synco Biopartners, Biovitrum. Les sociétés de services sur une partie de l expertise de PX T GTP Technology,Genecust, Tebu-Bio pour la France, Eurogentec, Introgen en Europe Recherche Essais pré-cliniques Développement clinique Phase I Phase II Phase III Phase IV Sté de services de recherche Ingénierie / faisabilité Faisabilité / process dévelop. CMO «contract manufacturing organisation» 12
Plus de 120 clients et partenaires, 500 projets LABORATOIRES / BIG PHARMA BIOTECHS (Clients non confidentiels) INSTITUTIONNELS PARTENAIRES SCIENTIFIQUES RÉSEAU INSTITUTIONNEL IGS, Marseille CRSSA (Ministry of Defense) 13
4 axes de développement Donner les moyens à PX T d accélérer la croissance en contribuant à : ❶ renforcer sa position concurrentielle notamment à travers, dès 2009, un module de production utilisant un système d expression mammifère ❷ accroître les positions aux Etats-Unis ❸ développer des services thématiques et prendre position sur des projets à fort potentiel. ❹ développer des partenariats intégrés à forte valeur ajoutée, couvrant l intégralité du spectre de ses expertises, de l amont à la production pour les phases cliniques I et II. 14
Construction d une nouvelle plateforme de production Module «BPF» de production utilisant un système d expression mammifère Optimisation des investissements et mise en place rapide : intégré à PX Pharma dès 2009 Objectif : production de lots cliniques d anticorps monoclonaux Poursuite de la montée dans la chaîne de valeur des anticorps monoclonaux 15
Accroître les positions aux Etats-Unis PX Therapeutics entend ouvrir une filiale de représentation commerciale Les Etats-Unis représentent plus de 70% du marché mondial 25% du chiffre d affaires du groupe en 2007 et 39% au 1 er semestre 2008. La société possède aujourd hui un bureau commercial à Boston animé par l équipe commerciale française recrutement d un représentant local en 2009. Accord commercial en juillet 2008 avec la société Althea Technologies Acteur de premier plan des services à l industrie pharmaceutique basé à San Diego, Fabrication BPF des phases I à IV de protéines recomb. et vaccins, jusqu aux phases de fill & finish. Implantation nord-américaine qui pourrait s appuyer sur de la croissance externe ciblée Évaluation à venir 16
Les services thématiques : une nouvelle source de revenus Des offres proposées sur une thématique définie, à partir de la R&D interne Des offres construites à partir du catalogue produits interne et de résultats préliminaires Une forte récurrence et un apport de services à plus forte valeur ajoutée Des projets menés sur la durée Une valorisation de la R&D interne de PX T Programme européen coordonné par la société MtM 2003-2006 Maladie infections pulmonaires bactériennes Programme européen coordonné par la société MtM 2008-2010 Grippe, grippe aviaire 17
Poursuivre et développer davantage les projets de co-développement 4 partenariats à forte valeur ajoutée lancés en parallèle Des projets très complémentaires, tous dotés de potentiels importants Consortium européen coordonné par Sanofi Pasteur Becton Dickinson Institut Pasteur de Lille CEA-LETI Alizé Pharma Institut Necker 2008-2010 Vaccin HIV ingénierie sur domaine antigènes Production BPF 2008-2010 Tuberculose (diagnostique et vaccin) 2008-2010 Enzyme thérapeutique anticancéreuse 2008-2010 Développement et valorisation d outils en thérapie cellulaire Validation initiale Co Financement Validation technique Process Pré clinique Clinique Validation initiale Co Financement Validation technique Process Pré clinique Clinique Validation initiale Financement Validation technique Process Pré clinique Clinique Validation initiale Co Financement Validation technique Process Pré clinique Clinique 18
Un modèle de croissance incrémental Une dynamique de croissance à plusieurs niveaux de revenus Un réinvestissement systématique dans de nouveaux domaines Renforcement de l expertise R&D (techno et produits), Domaine Anticorps monoclonaux Projets de recherche permettant de monter dans la chaîne de valeur du candidat médicament Extension du savoir-faire pour étendre l offre dans la chaîne de valeur de services Cessions d actifs (protéines) Redevances ou licences d exploitation commerciales issues des partenariats Dévelop. des synergies Groupe PX T / PX P / PX M Redevances ou Nouveaux services licences basés sur des Développement d exploitation innovations dans les anticorps commerciales technologiques Monoclonaux issues des Phase de production Ingénierie et Ingénierie partenariats clinique I et II production proteique 2000 2004-2006 2008-2009 2011 19
Conclusion Un équipe Impliquée et Dynamique 8 Techniciens et Agents de Maîtrise 18 Ingénieurs, Ingénieurs experts et Pharmaciens 6 Directeurs de Projets et Responsable projets stratégiques 9 Responsables administratifs, «Business Developement» et Direction Financière 6 Directeurs de processus, membre du comité de direction (+1Pharmacien Responsable) Total 47 Salariés dont 3-4 à Lyon Contact BHT 3 ème étage / tel 04 38 02 36 50 MERCI 20