La Roche-Posay. L exigence dermatologique. Monographie

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1 La Roche-Posay. L exigence dermatologique. Monographie

2 EAU THERMALE DE LA ROCHE-POSAY Des propriétés thérapeutiques démontrées : > Anti-radicaux libres. > Anti-irritante. > Cicatrisante. > Apaisante et décongestionnante.

3 La Roche-Posay. 1 er Centre Européen 1de dermatologie en milieu thermal. 2Une composition minérale unique. 3Le Sélénium. 4Des propriétés thérapeutiques démontrées. Une utilisation intégrée 5dans la pratique dermatologique. 6Le catalogue produits La Roche-Posay.

4 La Roche-Posay. 1 er Centre Européen 1de dermatologie en milieu thermal. 1.1 Un peu d histoire 1.2 Les indications. 1.3 Les soins thermaux Les soins de base de la cure Les soins complémentaires.

5 1.1 Un peu d histoire... La Roche-Posay est une petite ville située aux confins du Berry, de la Touraine et du Poitou, qui a la particularité d avoir une eau de source très riche en sélénium, possédant de nombreuses vertus thérapeutiques. >1617 : Sa réputation thérapeutique est telle que Pierre Milon, médecin de Louis XIII, est dépêché à La Roche-Posay pour réaliser les premières analyses qu il rapporte dans ses travaux. >1670 : La notoriété de l eau de La Roche-Posay grandissant, l Académie des Sciences, récemment créée, y envoie des observateurs. >Au début du 19 ème siècle, Napoléon, à son retour d Egypte, y fait édifier un hôpital thermal pour traiter les dermatoses de ses soldats. >1869 : La station est reconnue d utilité publique par l Académie de Médecine. >1905 : Le premier Centre Thermal est inauguré. >1913 : L Académie de Médecine déclare officiellement La Roche-Posay Station Hydrothermale. >1998 : La cure thermale de La Roche-Posay est la première station à recevoir la certification ISO 9002 pour la qualité de ses traitements, le suivi thérapeutique de ses patients ainsi que pour la maîtrise de l hygiène de ses établissements. >2002 : Le Centre Thermal de La Roche-Posay est une station spécifiquement destinée aux traitements de pathologies dermatologiques récidivantes et rebelles aux traitements classiques. En France, ce Centre assure près de 50% des cures à visée dermatologique, soit environ curistes par an, dont un tiers d enfants. Poids des centres thermaux français en dermatologie. Autres 20% Saint-Gervais 13% La Roche-Posay 49% Uriage 7% Avène 11% Source : CNETH (Conseil National des Exploitants Thermaux

6 1.2 Indications. Une équipe permanente de 10 dermatologues accueille chaque année plus de curistes, dont un tiers d enfants. Elle garantit la prise en charge de nombreuses pathologies inflammatoires. Eczéma et/ou dermatite atopique. L eczéma et la dermatite atopique représentent plus 50% des motifs de cure. Dermatoses prurigineuses extrêmement fréquentes évoluant par poussées et souvent insomniantes, les eczémas se caractérisent par des lésions érythémato-vésiculeuses, qui sont une forme de réaction cutanée à divers agents irritants ou allergisants. Elles entraînent un risque permanent de surinfection et de lichénification. Un séjour en cure thermale permet : > d assainir la peau ainsi que d apaiser le prurit, > de lutter contre la surinfection et la lichénification, > de retrouver le sommeil. Le psoriasis. 35% des patients traités souffrent de psoriasis. Affection dermatologique chronique, le psoriasis est caractérisé par une éruption érythémato-squameuse prédominant aux coudes, aux genoux et sur le cuir chevelu. Il se manifeste sous forme de plaques rouges recouvertes de squames blanches et épaisses, qui tombent naturellement ou après grattage. Il apparaît durant des périodes de stress, ou suite à des facteurs émotionnels. Son inesthéticité est souvent mal vécue. Un séjour en cure thermale permet : > de blanchir la peau, > d espacer les récidives, > un sevrage lent des corticoïdes. L accompagnement psychologique prodigué aux patients est souvent très utile. Les cicatrices et séquelles de brûlures. Elles représentent 10% des motifs de cures. Elles sont souvent invalidantes sur le plan fonctionnel et psychologiquement très difficiles à accepter. La cure permet : > d accélérer le processus cicatriciel, > d améliorer l aspect de la cicatrice, tant dans sa couleur que dans sa forme, > d assouplir les téguments, > de libérer les brides cicatricielles, > d apaiser le prurit. Les autres dermatoses. > Rosacée, couperose, dermite séborrhéique, > Kératodermies palmo-plantaires, > Affections parodontales et des muqueuses, > Prurits et prurigos, > Ichtyoses, > Lichen-plan. La cure permet : > un traitement de terrain qui permet de diminuer l étendue et l intensité des lésions, > d assainir l épiderme, > d apaiser le prurit, > d espacer les récidives et de retrouver le sommeil, > de donner l occasion d accéder à une meilleure hygiène et qualité de vie. Les affections buccales. Parfois liées à une dermatose, elles interviennent sur un terrain réceptif aux agressions microbiennes. La cure permet : > de décongestionner les tissus, > d assainir et de tonifier les gencives.

7 1.3 Les soins thermaux. Les soins sont dispensés dans deux établissements : les Thermes de Saint-Roch et les Thermes du Connétable. Ces soins, qui durent environ deux heures par jour pendant trois semaines, doivent être suivis chaque jour d une période de repos Les soins de base de la cure : Le premier soin reçu est la douche filiforme, l eau est propulsée à forte pression par une buse à jets strictement parallèles selon une force modulable. Le nombre de ces jets peut être adapté à la localisation et au type de lésion. Ainsi, selon la pression, cette douche peut produire un effleurage léger, une percussion légère tonifiante et rubéfiante, une pression franche rubéfiante tonifiante et revascularisante, voire un vrai décapage des tissus superficiels. Soin essentiel de la cure, elle décape ou supprime les lésions, masse en profondeur le derme et a un effet calmant et antiprurigineux. Elle a lieu chaque matin pendant 2 min environ et permet au dermatologue de constater l évolution du traitement. Viennent ensuite les pulvérisations, fine projection d eau sous pression à travers un tamis. Administrées localement ou sur tout le corps, elles déposent sur l épiderme un pansement silicaté calcique. Ce soin particulièrement agréable et apaisant est émollient et aide à la cicatrisation. Pour terminer ces soins, on administre généralement un bain, qui peut être simple ou aérogazeux, local ou général. Son action est décongestionnante et relaxante. En dehors de ces soins, un élément essentiel du traitement est la cure de boisson quotidienne effectuée à la buvette ou au domicile. Il faut respecter la prescription du médecin Les soins complémentaires : > Des massages pour assouplir les cicatrices et les brides cicatricielles. Ils peuvent être effectués à sec ou sous eau thermale et sont assurés par des masseurs-kinésithérapeutes. Destinés aux personnes atteintes de brûlures ou de séquelles cicatricielles. > Une rééducation fonctionnelle coordonnée par un médecin rééducateur en ville. > L enveloppement dermatologique : Soin hydratant et émollient reposant sur l application de crème Lipikar Baume sous un film occlusif. Pour les personnes souffrant de forte sécheresse cutanée. > Un accompagnement psychothérapeutique souvent essentiel dans le cadre de la prise en charge de la dimension psychologique des dermatoses. > L accueil des enfants non accompagnés, qui peut se faire dès le plus jeune âge chez l une des assistantes maternelles agréées par la station ou à partir de 3 ans à la Maison d enfance de La colline Ensoleillée, gérée par la Caisse Régionale d Assurance Maladie. > Des conseils d hygiène et de soins quotidiens. > Une initiation au maquillage correcteur pour apprendre aux patients à mieux dissimuler leurs cicatrices ou déficits cutanés, pour une meilleure qualité de vie.

8 L Atelier de Maquillage correcteur Le maquillage La Roche-Posay est né en 1992, au sein du centre de dermatologie de La Roche-Posay, lorsqu Alain Barthélémy, maquilleur professionnel, rencontre l association des grands brûlés de France pour fonder le premier Atelier de Maquillage correcteur. En 2005, dans le monde, 32 Ateliers Maquillage sont intégrés dans des hôpitaux et des cliniques. Ces Ateliers permettent aux patients, venus consulter en dermatologie, de bénéficier d un maquillage correcteur. Du maquillage correcteur à l auto-maquillage Dans un premier temps, le patient est maquillé selon des techniques de maquillage professionnel. > Maquillage du teint : neutralisation des imperfections. > Maquillage d accent (yeux, lèvres, joues) pour mettre en valeur l harmonie du visage. Dans un second temps, le patient s approprie la gestuelle et s entraîne pour l intégrer dans son quotidien. Le maquillage correcteur fait ainsi partie intégrante de la démarche de soin globale et améliore considérablement le vécu psychologique du patient.

9 Une composition minérale unique 2L eau thermale de La Roche-Posay se distingue par un exceptionnel équilibre de minéraux et d oligo-éléments, et par sa richesse naturelle en Sélénium. 2.1 Histoire de l eau thermale de La Roche-Posay. 2.2 Analyse de l eau.

10 2.1 Histoire de l eau thermale de La Roche-Posay. Une étude approfondie menée au cours de l année 1997 par le Bureau de Recherches Géologiques et Minières tend à démontrer que l eau de La Roche-Posay serait le résultat d un mélange d eau de pluie percolant lentement à travers les assises crayeuses et séléniées du Turonien et d une eau profonde très ancienne (environ ans) située dans les sables du Cénomanien. Par un phénomène d artésianisme, cette eau profonde remonte à travers les clivages des marnes vertes vers l étage du Turonien. Le résultat de ce processus est une association unique parfaitement harmonieuse et stable en sels minéraux et en oligo-éléments. Caractéristiques physico-chimiques de l eau de la source Mélusine (Laboratoire National de la Santé 16/10/95) 2.2 Analyse de l eau. Les caractères physiques, chimiques et thérapeutiques distinguent une eau thermale des autres. Chaque source possède un débit et une minéralisation caractéristique. L eau thermale de La Roche-Posay est faiblement minéralisée, bicarbonatée, calcique, silicatée. Très pure, elle possède un ph proche de la neutralité. Protégée avec soin contre toute pollution depuis son émergence jusqu aux points d usage thermal, elle ne subit aucun traitement pour conserver tous ses constituants et toutes ses propriétés. L eau thermale de La Roche-Posay est particulièrement riche en sélénium, élément indispensable au métabolisme normal et protecteur de l organisme humain comme le démontrent de nombreuses études détaillées plus loin. Cette présence relativement importante de sélénium est particulièrement exceptionnelle, et constitue la caractéristique essentielle de l eau de La Roche-Posay. L eau thermale de La Roche-Posay se distingue par une teneur en sélénium exceptionnelle. Température en C 13 ph 7,0 Conductivité à 20 en µs/cm 700 Alcalinité en ml N/10 63,4 SiO2 (Silice) en mg/l 31,6 CO2 libre en mg/l 51 Carbone organique total en mg/l 1,6 Résidu sec 180 C en mg/l 595 Résidu sulfaté en mg/l 620 Anions en mg/l - HCO3 Bicarbonates 387,0 -- SO4 Sulfate 56,1 Cl - Chlorures 26,2 - NO3 Nitrates 1,6 - NO2 Nitrites < 0,02 F - Fluorures 0,2 Br - Bromures 0,3 - PO4 Phosphates < 0,1 Cations en mg/l Ca ++ Calcium 149,0 Mg ++ Magnésium 4,4 K + Potassium 1,9 Na + Sodium 8,3 Li + Lithium < 0,1 Fe ++ Fer < 0,005 Mn ++ Manganèse 0,003 Sr ++ Strontium 0,3 NH4 + Ammonium < 0,03 Oligo-éléments en µg/l Se Sélénium 53 Cu Cuivre < 5 Zn Zinc < 5

11 3Le Sélénium L eau thermale de La Roche-Posay est naturellement riche en Sélénium (53 μg/l), ce qui lui confère ses propriétés uniques. 3.1 Nature. 3.2 Propriétés Intrinsèques En interaction. 3.3 Données quantitatives. 3.4 Besoins journaliers Formes Absorption. 3.5 Physiopathologie des déficits Dermatologie et oncologie Pathologies cardiovasculaires Système immunitaire Pathologies inflammatoires. 3.6 Toxicologie.

12 3.1 Nature. Le sélénium est un oligo-élément indispensable à l équilibre biologique humain, partie intégrante de multiples enzymes et protéines, dont : - Cytochrome G5 (myocarde) - Enzymes de la chaîne de transfert d électrons - ARN de transfert Il peut exister sous différents degrés d oxydo-réduction : à l état élémentaire, Se sous une forme cationique suite à une perte d électrons : Se4 + (sélénite - la forme la plus courante) ou Se6 + (sélénate) ; - sous une forme anionique suite à un gain d électrons : Se2 (séléniure). Ses nombreuses fonctions physiologiques sont principalement associées à l activité de la glutathion-peroxydase (GPX)* ce qui lui assure un rôle fondamental dans la protection cellulaire vis-à-vis des radicaux libres et des espèces activées de l oxygène. *Glutathion-peroxydase (GPX). La GPX est une enzyme tétramérique, dont chaque sous-unité renferme un atome de sélénium fixé à une molécule de sélénocystéine au niveau de son site actif. Cette enzyme est présente dans les liquides extracellulaires, dans le cytosol et dans la matrice mitochondriale. Sa synthèse est directement liée à l apport de sélénium (COMBS, 1986) et sa fonction première est de protéger les cellules du stress oxydatif par élimination des peroxydes d hydrogène et peroxydes organiques, ces derniers étant des agents carcinogènes. 3.2 Propriétés Intrinsèques. Les principales propriétés du sélénium sont liées à l élimination de l excès de peroxydes, à une participation dans la modulation de la réponse inflammatoire et à la protection cellulaire. Ainsi, lui sont attribués : > un rôle anti-radicalaire* essentiel dans la prévention du vieillissement cutané, des dommages cellulaires UV-induits et de la carcinogenèse. Mode d action : - Par l effet catalyseur de la GPX, protecteur cellulaire et tissulaire des dommages causés par les radicaux libres (hydrogène et peroxydes) (G. MICHAELSSON, 1989). - Par un effet barrière anti-oxydant durant la phagocytose bactérienne (MUSIK, 1999). > un rôle anti-inflammatoire, la GPX modulant la production des leucotriènes, impliqués dans la signalisation intra et intercellulaire, agissant dans la régulation de l hyperactivité oxydative et dans l expression du TNF alpha de différents macrophages. Mode d action : Inhibition de la migration des cellules de Langerhans, réduction de l expression des antigènes membranaires et autres molécules co-stimulantes de la réponse inflammatoire (MJ. STAQUET, 1997). > un rôle de protection des fibroblastes. Mode d action : Détoxification cellulaire couplée à une action anti-radicalaire précitée (RICHARD MJ, 1990). > un rôle de protection vis-à-vis des métaux lourds (mercure, plomb, cadmium, argent). Mode d action : Modulation de leur toxicité par la formation des séléniures biologiquement inactifs. H2O2 + 2 GSH 2H2O + GS - SG Deux molécules de Glutathion cèdent deux atomes d hydrogène au peroxyde. Les deux glutathions forment une liaison disulfure tandis que le peroxyde d hydrogène se transforme en eau.

13 *Les radicaux libres. Il s agit de molécules oxydantes très instables qui possèdent un électron non-apparié, issues de la déstabilisation des électrons de molécules pré-existantes. Leur haute réactivité est susceptible d initier des modifications chimiques ou structurales des protéines, des acides nucléiques et des lipides entraînant un changement de la morphologie puis des fonctions cellulaires. Ces dommages peuvent devenir irréversibles et induire alors des transformations (mutations) graves voire la mort cellulaire. Les radicaux libres se forment à tout moment dans l organisme. Le système de défense anti-oxydant fait appel aux vitamines, minéraux et oligo-éléments par le biais de métallo-enzymes, dont la glutathion peroxydase fait partie. Quand l équilibre est rompu, lors d une surproduction des radicaux libres ou d une diminution de l activité du système endogène de détoxification cellulaire, le stress oxydatif s installe. L oxygène singulet et l ion superoxyde sont impliqués dans une cascade de réactions oxydatives produisant du peroxyde d hydrogène (eau oxygénée) qui interagit très rapidement avec les molécules voisines, notamment les protéines et les membranes cellulaires, pouvant entraîner des lésions irréversibles. Principales pathologies dans lesquelles les radicaux libres sont impliqués. Classement par ordre décroissant d implication : Cancer Athérosclérose Asthme Arthrite Rhumatoïde Cirrhose Diabète Sclérose Latérale Amyotrophique Emphysème Fibromes pulmonaires Maladie d Alzheimer Maladie de Crohn Maladie de Parkinson Des rôles complémentaires lui sont attribués : > Participation à l activité enzymatique de la synthèse de l hème. Un déficit en sélénium perturbe le métabolisme de l acide arachidonique dont les métabolites inhibent la synthèse de la prostacycline. Conséquence : Réduction de la vasodilatation et augmentation de l agrégation plaquettaire. > Participation à la synthèse de l ubiquinone cardiaque et à la protection du myocarde (KONZ, 1991). > Interaction dans le cycle de Krebs par action sur la perméabilité mitochondriale et dans leurs fonctions physiologiques (ZHU, 2002). > Intervention dans la synthèse et le métabolisme des hormones thyroïdiennes par l intermédiaire de la thioredoxine réductase, récemment identifiée comme étant une séléno-cystéine (BROWN, 2001). > Modulation de la réponse immunitaire modifiant la fonction des neutrophiles (MUSIK,1999) et réduction de la concentration des anticorps dans les thyroïdites auto-immunes (GARTNER, 2002). > Il a aussi été suggéré que le niveau sérique de sélénium pouvait être un facteur significatif du risque relatif de développement de maladies myco-bactériennes (SHOR-POSNER, 2002) En interaction. Dans l organisme, le sélénium interagit principalement avec les vitamines E, A et C (BURK, 1968) (CHEEKE, 1969) (CASTILLO, 1981). > Une synergie d efficacité entre le Se et la vitamine E a été observée chez les sujets atteints d un cancer (sein, colon, prostate), entraînant une diminution du risque relatif de mortalité (SALONEN, 1986). > Une baisse de 13% du taux de mortalité des patients atteints de divers cancers a été décrite lorsqu un mélange de carotène (provitamine A), tocophérol (vitamine E) et sélénium leur était prescrit (BLOT, 1993). > La vitamine C par son activité pro-oxydante génère des lipopéroxydes qui stimulent l expression des ARNm pro-collagéniques. > La vitamine C est un co-facteur de l enzyme qui catalyse la synthèse de hydroxyproline, la prolylhydroxylase.

14 3.3 Données quantitatives. Les concentrations sériques et tissulaires sont corrélées avec celles du sol. Toutefois, en moyenne, le corps humain contient 0.19 mmol soit entre 13 et 21 mg de sélénium. Les muscles squelettiques, les os, le foie et le cortex rénal en renferment une grande quantité tandis que la rate et le pancréas peu, et le tissu adipeux en est dépourvu. > La concentration sanguine fluctue entre 100 et 200 µg/l. Erythrocytes, neutrophiles et thrombocytes en sont particulièrement riches (MICHAELSSON, 1990). La concentration plasmatique subit de rapides variations en fonction des apports, tandis que les variations de concentration à l intérieur des érythrocytes sont beaucoup plus lentes. C est pourquoi les érythrocytes sont des marqueurs très fiables du niveau de sélénium dans l organisme, particulièrement à long terme. > La concentration cutanée, déterminée par analyse d activation des neutrons (MOLOKHIA, 1979), correspond à µg/g de poids sec d épiderme normal et à 0.4 µg/g de poids sec de derme. Principales localisations du sélénium dans le corps humain. 3.4 Besoins journaliers. L apport journalier recommandé varie entre 50 et 200 µg chez l adulte et entre 50 et 100 µg chez l enfant. La richesse des aliments en sélénium dépend de celle des sols dont ils proviennent. Les aliments les plus riches en sélénium sont les viandes et les poissons. L eau thermale de La Roche-Posay apporte 53 µg de sélénium par litre. La consommation d un litre de l eau de La Roche-Posay contribue donc, à elle seule, aux besoins journaliers en sélénium de l adulte et de l enfant. Teneur en sélénium Eau thermale de La Roche-Posay Autres eaux thermales 53 µg /l Traces Tableau comparatif de la teneur en sélénium de l eau thermale de La Roche-Posay par rapport à celle des autres eaux thermales. Os Muscles squelettiques Foie Cortex rénal Formes. A l état naturel, le sélénium se présente sous des formes organiques (sélénocystéïne, sélénométhionine) ou minérales (sélénites et sélénates). Peau Epiderme Derme Hypoderme Absorption. Son absorption s effectue : > par voie intestinale. Compte tenu des diverses formes sous lesquelles il peut se présenter, il est probable que plusieurs mécanismes interviennent dans son absorption (UNGLICK, 1995). Le sélénium est d abord pris en charge par la circulation sanguine avant d être absorbé par les cellules qui le stockent ou l utilisent. > par voie cutanée.

15 3.5 Physiopathologie des déficits. 3.6 Toxicologie Les cas d intoxication aiguë publiés dans la littérature sont très rares. La plupart d entre eux correspondent à des accidents industriels et à des tentatives de suicide. Les intoxications chroniques, moins rares, sont surtout la conséquence d aliments provenant de régions fortement sélénifères Dermatologie et oncologie. Tandis que des déficits en sélénium sont fréquemment décelés chez des patients atteints de mélanome et de dysplasie cutanés, plusieurs études ont montré qu une supplémentation en sélénium peut réduire la fréquence des tumeurs cutanées spontanées ou induites chez l animal (OVERAD, 1985) et diminuer la mortalité par cancer (colon, rectum, sein, ovaires et poumons) (SCHRAUZER, 1977) (JT. SALONEN, 1986) (THOMPSON, 1984). Ces rares phénomènes toxiques s observent pour des doses très supérieures aux doses journalières recommandées : ils surviennent au-delà de 500 à 1000 µg/j (PINEAU, 1988). Lors d une intoxication au sélénium, le malade présente une odeur alliacée et ressent un goût métallique. En cas d intoxication franche, des convulsions peuvent survenir Pathologies cardiovasculaires. Le sélénium est impliqué dans la prévention des coronaropathies, de l hypertension artérielle et de l AVC (SALONEN, 1986) (VIRTAMO,1985). Par conséquent, un tel déficit peut entraîner une cardiomyopathie juvénile sévère (maladie de Keshan) (YANG, 1985). Cette dernière est totalement éradiquée dans des populations auprès de qui le sélénium est artificiellement ajouté au régime alimentaire habituel Système immunitaire. La glutathion-peroxydase agissant sur le système immunitaire, un déficit en sélénium peut entraîner des troubles immunitaires (thyroïdite auto-immune et survenue d infections) (SPALLHOZ, 1973, 1981, 1990) (DHUR, 1990) (GARTNER, 2002) (SHOR-POSNER, 2002) Pathologies inflammatoires. Plusieurs études ont montré que chez l animal un apport en sélénium atténue la réaction inflammatoire tandis qu une carence tend à augmenter l intensité de celle-ci (PERETZ, 1988) (PARHNAM, 1983).

16 En conclusion. > Le sélénium est un oligo-élément essentiel au métabolisme cellulaire, garant de l équilibre biologique humain. > Ses fonctions sont principalement associées à celles de la GPX : anti-radicalaire, il prévient le vieillissement cutané prématuré, la carcinogenèse et aide au traitement de nombreuses dermatoses (eczéma, psoriasis, acné sévère, ). > Un déficit en sélénium peut s avérer être extrêmement grave (conséquences cutanées, cardio-vasculaires, inflammatoires et immunes). > Son absorption s effectuant par voie orale comme cutanée, utiliser des produits à l eau thermale de La Roche-Posay contribue à potentialiser les bienfaits de cet oligo-élément. 4Des propriétés thérapeutiques démontrées. Longtemps connues de façon empirique, les propriétés de l eau thermale de La Roche-Posay ont pu être étudiées in vitro ou in vivo chez l animal et l homme. 4.1 Etudes in vitro Effet antioxydant de l eau thermale de La Roche-Posay sur des fibroblastes cutanés humains Effet anti-inflammatoire in-vitro de l eau thermale de La Roche-Posay. 4.2 Etudes in-vivo Effet protecteur de l application percutanée d eau thermale de La Roche-Posay vis-à-vis de la peroxydation lipidique et de la carcinogénèse cutanée, induites par les UVB Evaluation in vivo de l activité anti-irritante de 2 gels à base d eau sur peau humaine Effet protecteur d une eau thermale riche en sélénium sur les photodommages induits par les UVB chez l homme Efficacité et Tolérance de l eau thermale de La Roche-Posay sur des blépharites non-infectieuses.

17 4.1 Etudes in vitro. Ces études in vitro mettent en évidence les propriétés de l eau de La Roche-Posay sur des cultures cellulaires humaines soumises à une agression. Elles démontrent le rôle protecteur de l eau de La Roche-Posay envers l action des rayonnements ultraviolets et des substances oxydatives responsables de la formation de radicaux libres Effet antioxydant de l eau thermale de La Roche-Posay sur des fibroblastes cutanés humains. Les radicaux libres sont incriminés dans les altérations du métabolisme cellulaire aboutissant à la mort ou la mutation cellulaire. Les vitamines et certains oligo-éléments contenus dans les tissus concourent à éliminer ces radicaux libres et forment ainsi un potentiel antioxydant modulant la durée de vie des cellules. Parmis les moyens de défense, la glutathion peroxydase sélénodépendante est un puissant antioxydant endogène. > Effet antioxydant de l eau thermale séléniée sur des fibroblastes cutanés humains diploïdes. MJ. Richard 1, P. Guiraud 1, J.Arnaud 1, R. Cadi 1,AM. Monjo 1,A. Richard 3, P.Amblard 2,A. Favier 1. 1 CHRUG de Grenoble (Laboratoire de biochimie C) 2 CHRUG de Grenoble (Service de dermatologie) 3 La Roche-Posay Laboratoire pharmaceutique [Richard, 1990] Dans cette étude, les auteurs visent à démontrer le rôle du sélénium contenu dans l eau thermale de La Roche-Posay dans la protection des fibroblastes cutanés humains envers un stress génotoxique induit par le peroxyde d hydrogène et les rayonnements UVB. > Matériels et méthodes. Trois souches de fibroblastes humains issus de biopsies cutanées ont été incubées à 37 C dans une atmosphère enrichie en CO2 (7,5%) avec trois milieux de cultures différents reconstitués à partir d eau distillée et d eau thermale de La Roche-Posay issue de la source Mélusine contenant le sélénium. Le milieu I était obtenu à partir d eau distillée, le milieu III à partir d eau thermale de La Roche-Posay et le milieu II à partir du milieu I enrichi en Se par ajout de sélénite de sodium afin d obtenir une concentration en Se comparable au milieu III. Chaque milieu était ensuite additionné de sérum de veau fœtal (10%) pour obtenir des concentrations finales de Se détaillées dans le tableau I : L analyse a porté sur la teneur en oligoéléments, l activité glutathion peroxydase séléno-dépendante (GPX), superoxyde dismutase et la peroxydation lipidique après lavage et broyage des cultures cellulaires. L induction du stress oxydant a été réalisée d une part par le peroxyde d hydrogène (1.5x10-4 M) et d autre part par un rayonnement ultraviolet de type B (0.12 joules/cm 2, 3 jours de suite). Deux points de mesure ont été effectués pour chaque souche et chaque milieu. Les résultats ont été exprimés en pourcentage par rapport aux cellules témoins non irradiées.

18 Milieux Sélénium (Se) μg/l I Milieu témoin 52 II Milieu sélénié 102 III Milieu Roche-Posay 90 Tableau I : Concentration en Se des différents milieux d incubation. > Résultats. Les résultats montrent que, quel que soit le milieu utilisé, les courbes de croissance cellulaire sont identiques. Les teneurs en oligo-élément des fibroblastes diffèrent selon les milieux de culture utilisés, avec un maximum pour le milieu reconstitué à partir d eau thermale de La Roche-Posay. Souches Milieu I Milieu II Milieu III La Roche Posay Souche A Se 0,088 0,141 0,295 GPX SOD 2,3 2 - Souche B Se 0,073 0,061 0,187 GPX SOD 1,8 2,2 5,8 Souche C Se 0,068 0,063 0,417 GPX SOD 2,1 1,8 3, % APRÈS UVB APRÈS H2O2 Tableau II :Teneur en Se des fibroblastes (en ng/mg de protéines solubles), activité GPX (en GPX/µM/mn/g prot. NADPH oxydé) et superoxyde dismutase (SOD en SOD/µg/mg Prot.) en fonction du milieu d incubation. 90 % de survie + ou - DS I II III I II III Milieu I : Eau déminéralisée (Se = 52 µg/l) Milieu II : Milieu sélénié (Se = 102 µg/l) Milieu III : eau thermale La Roche-Posay (Se = 90 µg/l) Figure 1 : Pourcentage de survie des fibroblastes après action cumulative des UVB (3 irradiations de 0,12 J/cm 2 ) ou adjonction d H2O2 (1,5*10-4 M). L activité comparée de la GPX entre les milieux I et II est proportionnelle à la concentration en Se. Bien que les concentrations en Se soient comparables entre les milieux II et III, les activités GPX diffèrent. L activité superoxyde dismutase fibroblastique est supérieure pour le milieu III de l eau thermale de La Roche-Posay comme le montre le tableau II. Après le stress radicalaire, induit par le peroxyde d hydrogène ou le rayonnement UVB, l effet cellulaire létal était significativement moindre pour les fibroblastes issus du milieu III contenant l eau thermale de La Roche-Posay. Le vieillissement cellulaire est probablement le résultat d une accumulation progressive de dégradations causées par les radicaux libres résultant de nombreuses réactions intracellulaires (oxygène singulet, radical superoxyde et hydroxyle et peroxydes). Comme le démontre ce travail, les mécanismes de réparations et en particulier ceux faisant appel aux oligo-éléments permettent de retarder l effet létal. Les fibroblastes humains incubés dans un milieu composé de l eau thermale de La Roche-Posay survivent de façon significativement plus importante après exposition aux UVB ou au peroxyde d hydrogène. Les auteurs exposent en premier lieu l hypothèse du rôle majeur du Se. En effet, il est démontré que la production de GPX est proportionnelle à l apport en Se [COMBS, 1986]. Or la GPX prévient la formation de radicaux libres [URSINI, 1987]. La supplémentation en Se dans le milieu II augmente l activité GPX mais pas la survie des cellules face au stress oxydant. La GPX ne serait alors qu un maillon de la chaîne antiradicalaire aux côtés de la superoxyde dismutase, des vitamines A et E, des aminoacides soufrés. Les auteurs confirment dans cette étude la présence d un métabolisme du Se complexe en fonction de la forme organique ou minérale [FAVIER, 1988]. En effet si les teneurs en Se des milieux II et III sont comparables, il n en est pas de même pour les teneurs intracellulaires, sans augmentation toutefois de l activité GPX, suggérant une autre forme organique de stockage du Se. Ce travail démontre in vitro le rôle protecteur antiradicalaire de l eau thermale de La Roche-Posay sur des fibroblastes humains soumis à un stress oxydant producteur de radicaux libres responsables du vieillissement et de la dégradation cellulaire prématurés.

19 > Effets du sélénium sur la peroxydation lipidique induite par les UVA sur une culture de fibroblastes cutanés humains. A. Moysan 1, P. Morlière 1, I. Marquis 1,A. Richard 3, L. Dubertret 1, 2. 1 Laboratoire de dermatologie, INSERM U-312, Hôpital Henri Mondor 2 Service de dermatologie, INSERM U-312, Hôpital Saint Louis, Paris 3 La Roche-Posay Laboratoire pharmaceutique [Moysan, 1995] Cette deuxième étude in vitro, reprenant la notion de protection antioxydante de la glutathion peroxydase séléno-dépendante, étudie le potentiel antioxydant du sélénium et de l eau thermale de La Roche-Posay dans le contrôle de la peroxydation lipidique et des effets létaux induits par les UVA. > Matériels et méthodes. Les fibroblastes cutanés humains provenant de plusieurs donneurs ont été incubés dans différents milieux de cultures reconstitués à partir d un milieu de base contenant des acides aminés, des vitamines et une solution tampon saline (EMEM) et une concentration variable de sang de veau foetal contenant du Se : > EMEM + 10% de sérum de veau fœtal (SVF) = S10 > EMEM + 10% de sérum de veau fœtal + sélénite de sodium (56µg/l) = S10 + Se > EMEM + 10% de sérum de veau fœtal + eau thermale de La Roche-Posay = S10 + LRP > EMEM + 2% de sérum de veau fœtal = S2 > EMEM + 2% de sérum de veau fœtal + sélénite de sodium (56µg/l) = S2 + Se > EMEM + 2% de sérum de veau fœtal + eau thermale de La Roche-Posay = S2 + LRP Tous les milieux enrichis contenaient au total 320 nm de sélénium. L irradiation par les UVA a consisté en une exposition d intensité de 360KJ/m 2. Les tests de viabilité cellulaire ont été effectués trois jours après l exposition. Pendant ce laps de temps les cellules étaient incubées dans leurs milieux de culture respectifs à 37 C. Les activités de la glutathion peroxydase (GPX), de la superoxyde dismutase (SOD), des catalases ainsi que le TBARS (Thiobarbituric acid reactive substances) comme index de la peroxydation lipidique [MORLIÈRE, 1991] étaient mesurées avant et après l exposition aux UVA. > Résultats. Après exposition aux UVA les taux de survie des fibroblastes en division, l activité GPX et TBARS sont donnés en fonction des différents milieux dans la figure 2a et 2b. Survie cellulaire (%) GPX (mµ/mg) S2 S2 + Se S2 + LRP Figure 2a : Effets protecteurs du sélénium et de l eau thermale de La Roche-Posay sur la survie de fibroblastes humains en culture soumis à une irradiation UVA (moy ± DS) 0 S2 S2 + Se S2 + LRP S2 S2 + Se S2 + LRP Figure 2b : Effets du sélénium et de l eau thermale de La Roche-Posay sur la péroxydation lipidique (TBARS) et l activité glutathion peroxydase (GPX) (moy ± DS) TBARS (mmol/mg.prots) 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 Les résultats montrent une plus grande sensibilité des fibroblastes humains aux effets létaux de l exposition aux UVA lorsqu ils sont incubés dans un milieu pauvre en sélénium. Cet effet est plus marqué pour les cellules en division que pour les cellules quiescentes. Ces effets délétères sont significativement corrigés par l adjonction de Se ou d eau thermale de La Roche-Posay. L activité de la GPX des cellules quiescentes est plus importante dans le milieu SFV 10% que dans le SFV 2%, différence corrigée par l adjonction de Se ou d eau de La Roche-Posay. Il existe donc un effet protecteur du Se contre les effets délétères des UVA sur les fibroblastes cutanés. Cet effet est corrélé à la teneur en Se du milieu et donc des cellules étudiées, comme le démontre l adjonction de sélénite et d eau thermale de la Roche-Posay. De plus il augmente l activité GPX des cellules quiescentes, les rendant moins sensibles à la peroxydation lipidique. Cette sensibilité accrue des fibroblastes cutanés lorsque l activité GPX est faible, constitue un fait important en raison de l application clinique et thérapeutique de l eau thermale de La Roche-Posay dans le traitement des dermatoses en relation avec une GPX déficiente, ou comme protecteur anti-uv. L eau thermale de La Roche-Posay de par sa teneur exceptionnelle en sélénium exerce un effet protecteur sur les fibroblastes soumis à un rayonnement UVA.

20 4.1.2 Effet anti-inflammatoire in-vitro de l eau thermale de La Roche-Posay. En plus de ses propriétés anti-radicalaires, l eau thermale de La Roche-Posay exerce une activité anti-inflammatoire dont les mécanismes sont démontrés in vitro dans les études suivantes. > Effets in vitro de l eau thermale de La Roche-Posay sur les capacités de stimulation des cellules cutanées de Langerhans. A.Wollenberg 1,A. Richard 2,T. Bieber 1. 1 Département de dermatologie, Université Ludwig-Maximilian, Université de Munich,Allemagne 2 La Roche-Posay Laboratoire pharmaceutique [Wollenberg, 1992] > Les auteurs ont étudié l effet in vitro de l eau thermale de La Roche-Posay sur la prolifération spontanée ou provoquée par un mitogène, de cellules sanguines mononuclées périphériques (CMSP) et sur la capacité de stimulation des cellules de Langerhans épidermiques (CL), dans des réactions mixtes lymphocytes - cellules cutanées. > Matériels et méthodes. Trois milieux de culture ont été comparés : > Le milieu DMEM lyophilisé reconstitué avec l eau thermale de La Roche-Posay, > Le milieu DMEM lyophilisé reconstitué avec de l eau distillée Millipore, > Le milieu DMEM liquide normal. Les capacités de prolifération spontanée des cellules sanguines mononuclées et provoquée par le phorbol 12-myristate 13-acétate avec et sans la présence de cellules allogéniques épidermiques, ont ensuite été observées. > Résultats. Il n existe pas de différence de l indice de prolifération des CMSP en fonction des milieux d incubation. La réponse au phorbol n a pas non plus été différente selon le milieu. > Par contre, en présence de cellules allogéniques épidermiques, une forte inhibition de la réponse proliférative des CMSP a été observée dans le milieu contenant l eau thermale de La Roche-Posay. La capacité de stimulation des cellules de Langerhans étant régulée par différentes cytokines comme l interleukine-1, le GM-CSF ou le TNFα libérées par les kératinocytes au cours des différents stades de l activation, l effet suppressif montré dans ce travail peut être provoqué par : > un effet direct de un ou plusieurs composants de l eau thermale de La Roche-Posay sur la maturation fonctionnelle des CL, > un effet indirect par l induction de sécrétion de TNFα par les kératinocytes qui bloque l activité stimulante des CL [KOCH, 1990], > l inhibition de la sécrétion des cytokines par les kératinocytes responsables de la maturation fonctionnelle des CL in vitro comme IL-1α et/ou GM-CSF [WITMER-PACK, 1987] [HEUFLER, 1988], > un effet combiné de tous ces mécanismes. Ces résultats démontrent clairement l action suppressive de l eau thermale de La Roche-Posay sur l activité stimulante des cellules de Langerhans in vitro. > Effets modulants des sels de sélénium et de strontium sur les cytokines inflammatoires des kératinocytes. P. Celerier 1,A. Richard 2, P. Litoux 1,B.Dreno 1. 1 Département de dermatologie, CHU Nantes 2 La Roche-Posay Laboratoire pharmaceutique [Celerier, 1995] > Ce travail in vitro avait pour but de déterminer le rôle du sélénium et du strontium contenus dans l eau thermale de La Roche-Posay sur la modulation de la production des cytokines kératinocytaires de l inflammation (IL-1α, IL-6 et TNFα). > Matériels et méthodes. Le modèle des peaux reconstituées a été utilisé. Des biopsies obtenues à partir de lésions de dermatite atopique et des biopsies de peau saine ont été incubées dans trois milieux de culture différents sans hydrocortisone : > un milieu de base EMEM avec de l eau distillée Millipore (milieu contrôle), > le même milieu supplémenté en strontium (chlorure ou nitrate 260 µg/l) ou en sélénium (sélénate, sélénite et chlorure 60 µg/l), > un milieu de base EMEM dont l eau distillée était remplacée par de l eau thermale de La Roche-Posay. A J14 de l incubation, les cultures ont été stoppées et les peaux reconstituées ont été traitées avec des anticorps marqués anti IL-1α, IL-6 et TNFα. Les marquages obtenus ont été cotés en négatif, faible, modéré et fort. La production intracellulaire d IL-1α, IL-6 et TNFα a été étudiée par une méthode immuno-histochimique sur coupe congelée. La production extracellulaire dans le milieu de culture de ces cytokines a été étudiée par méthode ELISA. > Résultats. Dans le cas de la peau normale incubée dans le milieu contrôle, la production intracellulaire est faible pour l IL-1α et négative pour l IL-6 et le TNFα. L adjonction dans le milieu de culture d eau thermale ou supplémenté en sélénium ou strontium n induit pas de production d IL-6 ou TNFα, mais inhibe la production d IL-1α. Dans le cas de la peau inflammatoire incubée avec le milieu contrôle, la production intracellulaire de cytokines est modérée pour IL-1α, et forte pour l IL-6 et le TNFα. La production des différentes cytokines varie selon le sel de sélénium ou le strontium ajouté, ainsi qu avec l eau thermale de La Roche-Posay (figure 3). Il existe notamment une nette inhibition de la production d IL-6 avec l eau de La Roche-Posay et les sels de sélénium (Se NaO3) et de strontium (Sr NO3). Une inhibition plus faible est retrouvée avec le TNFα. Toutes les concentrations de cytokines, et en particulier IL6, étaient diminuées dans le surnageant aussi bien pour la peau normale que pour les peaux inflammatoires après 10 jours d incubation dans un milieu contenant des sels de strontium, des sels de sélénium et de l eau thermale de La Roche-Posay. Milieu contrôle Milieu riche en sels de Sélénium

21 Les auteurs ont envisagé deux explications à cette activité anti-inflammatoire : > l augmentation de l activité bactéricide et phagocytaire des granulocytes par les sels de sélénium, comme cela a été démontré in vitro chez l animal, > la catalyse de la décomposition des peroxydes par la GPX séléno-dépendante et donc un effet protecteur cellulaire contre les réactions inflammatoires in situ. Cette étude menée sur peaux reconstituées à partir de kératinocytes issus de dermatite atopique démontre la capacité de l eau thermale de La Roche-Posay à moduler la production de cytokines pro-inflammatoires, mécanisme pouvant expliquer les résultats obtenus dans le traitement des dermatoses inflammatoires. Figure 3 : Evolution des marquages sur peau inflammatoire des différentes cytokines en fonction des milieux d incubation in vitro. 2 3 > Effets in vitro d une eau thermale sur les capacités de migration et de stimulation des cellules épidermiques humaines de Langerhans. MJ. Staquet 1, J. Peguet-Navarro 1, F. Latourre 1,A. Richard 2, A. Rougier 2, D. Schmitt 1. 1 INSERM U-346 affilié CNRS, Hôpital E. Herriot Lyon 2 La Roche-Posay Laboratoire pharmaceutique [Staquet, 1997] Le but de cette étude a été d observer les effets de l eau thermale de La Roche-Posay in vitro sur la modulation du phénotype des cellules de Langerhans et leurs capacités de migration et de stimulation. > Matériels et méthodes. Des cultures de cellules de Langerhans humaines ont été incubées dans un milieu de base (RPMI) et dans le même milieu enrichi en eau thermale de La Roche-Posay. Celles-ci ont été sensibilisées par exposition à un haptène (TNBS) puis lavées plusieurs fois avant d être soumises aux tests de migration, de prolifération des lymphocytes T avec mesure de l expression des antigènes HLA-DR, B7-2 et ICAM-I. > Résultats. Le traitement préalable par un haptène type TNBS a induit la migration des cellules de Langerhans. Les propriétés migratrices des cellules de Langerhans sont significativement diminuées après incubation dans le milieu enrichi en eau thermale de La Roche-Posay (p < 0,028). Concernant l expression des antigènes de surface HLA DR, B7-2 et ICAM-I qui jouent un rôle dans la stimulation et l initiation de la réponse proliférative des lymphocytes T. Il existe une diminution significative de l expression de HLA DR (25% - p < 0,023), de ICAM-I (25% - p < 0,001) et de B7-2 (35% - p < 0,014). TNF α IL6 0 SrCl2 1 Comme il est décrit dans une autre publication, les cellules de Langerhans en présence de TNBS induisent une réponse primaire des lymphocytes T [KOBAYASHI, 1994]. Par contre dans cette étude, la présence d eau thermale de La Roche-Posay ne modifie pas cette stimulation. SrNO3 La Roche-Posay IL1 α SeCl2 SeNaO3 SeNaO4 Contrôle 0 = pas de marquage 1 = faible 2 = modéré 3 = fort

22 Il est donc démontré dans cette étude : > une inhibition significative de la migration des cellules cutanées de Langerhans sensibilisées par un haptène en présence d un milieu contenant de l eau thermale de La Roche-Posay. Ce fait est essentiel puisque la migration des cellules de Langerhans vers les ganglions lymphatiques est la première étape de la réponse immunitaire cutanée ; > une réduction significative de l expression des antigènes HLA-DR et des autres molécules co-stimulantes (B7-2 et ICMA-1) après incubation dans l eau thermale de La Roche-Posay. L eau thermale de La Roche-Posay inhibe la migration des cellules de Langerhans sensibilisées et réduit l expression des molécules d activation HLA-DR, B7-2 et ICAM-1 contribuant ainsi à ses propriétés anti-inflammatoires. 4.2 Etudes in vivo. D autres études menées chez le rongeur dans le cadre d essais contrôlés chez l homme ont confirmé les propriétés de l eau thermale de La Roche-Posay décrites in vitro Effet protecteur de l application percutanée de l eau thermale de La Roche-Posay vis-à-vis de la peroxydation lipidique et de la carcinogénèse cutanée, induites par les UVB. R. Cadi 2, JC. Béani 2, S. Belanger 1, MJ. Richard 1,A. Richard 3, A. Favier 2, P.Amblard 2. 1 CHRUG de Grenoble (Laboratoire de biochimie C). 2 CHRUG de Grenoble (Service de dermatologie). 3 La Roche-Posay Laboratoire pharmaceutique (Cadi,1991). Reprenant les notions déjà exposées du rôle protecteur du sélénium par le biais de la glutathion peroxydase vis-à-vis du peroxyde d hydrogène, les auteurs ont étudié l effet protecteur de l application percutanée d une crème à base d eau thermale de La Roche-Posay, sur la peroxydation lipidique et la carcinogenèse cutanée induites par les UVB chez les souris hairless HRO. > Matériels et méthodes. Deux groupes de 15 à 16 rongeurs hairless HRO traités soit par une crème à base d eau thermale de La Roche-Posay, soit par la même crème témoin à l eau déminéralisée, ont été exposés à une quantité connue d UVB pendant 25 semaines (3 fois / semaine à raison de 0.2J/cm 2 d UVB). Par ailleurs, ces rongeurs ont été comparés à un groupe contrôle constitué de rongeurs irradiés et/ou non traités par ces crèmes. Les crèmes sont appliquées 30 minutes avant et 5 minutes après chaque irradiation. Le développement de tumeur a été évalué une fois par semaine et le temps de latence T50 déterminé (nombre de semaines d exposition pour que la moitié des rongeurs exprime au moins une tumeur photo-induite) ainsi que la T100 (nombre de semaines pour que tous les rongeurs expriment une tumeur photo-induite). Par ailleurs, la peroxydation lipidique, par mesure du taux de malondialdéhyde (MDA) et l activité de la glutathion peroxydase (GPX), ont été mesurées à partir de biopsies.

23 > Résultats. Les trois groupes témoins non irradiés n ont pas développé de tumeur. Les trois groupes témoins irradiés ont développé des tumeurs (Tableau III) : Le taux de MDA témoins de la peroxydation lipidique augmentait de façon significative avec l âge des rongeurs témoins ; doublait après 11 semaines d irradiation. Par contre, il restait stable durant les 25 semaines d irradiation chez les souris traitées avec la crème à l eau thermale de La Roche-Posay. Incidence des tumeurs 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 L activité GPX restait stable chez les rongeurs témoins et les rongeurs irradiés non traitées par la crème à l eau thermale de La Roche-Posay alors que dans le groupe traité par celle-ci, l activité GPX augmentait significativement au cours du traitement UVB UVB + crème à l eau déminéralisée UVB + crème à l Eau Thermale Temps (semaines) Figure 4 : Incidence des tumeurs après exposition aux UVB en fonction du traitement appliqué. Groupes Temps d apparition T50 T100 de la première tumeur (semaine) (semaine) (semaine) Irradié non traité Irradié, traité par crème témoin Irradié, traité par crème La Roche-Posay Tableau III : Effet protecteur de l eau thermale de La Roche-Posay vis-à-vis des tumeurs photo-induites par les UVB chez les souris Hairless. L application de crème à base d eau thermale de La Roche-Posay avant et après chaque exposition, si elle n a pas modifié l incidence des tumeurs (type carcinome spinocellulaire), a retardé de 6 semaines leurs apparitions par rapport aux groupes témoins (Figure 4). Cet effet pourrait être dû à la diminution de la peroxydation lipidique par une augmentation de l activité GPX séléno-dépendante, confirmant des résultats obtenus in vitro. La peroxydation lipidique est objectivée par le taux de MDA qui est par ailleurs un agent cytotoxique et mutagène. Ce travail confirme les résultats d autres travaux expérimentaux lesquels démontrant que le Se inhibe la phase d initiation mais aussi de promotion de la carcinogenèse[temple, 1987]. Il a aussi été démontré un effet inhibiteur réversible sur la croissance des cellules transformées [Medina, 1986]. Enfin l administration concomitante de Se avec la vitamine E inhibe la photocarcinogenèse [Perchellet, 1987]. Pour certains auteurs, le rôle anticarcinogène du Se pourrait être relié à un contrôle direct sur la synthèse de l ADN [Medina, 1983]. L application percutanée de l eau thermale de La Roche-Posay inhibe la peroxydation lipidique et retarde la carcinogenèse induite par les UVB.

24 Inhibition de l erythène Evaluation in vivo de l activité anti-inflammatoire de 2 gels à base d eau sur peau humaine. V. Pornet, MC. Poelman. Faculté de pharmacie, Paris. Le but de cette étude était de démontrer les effets anti-inflammatoires de l eau thermale de la Roche-Posay chez le volontaire sain soumis à une irritation cutanée. > Matériels et méthodes. Chez 10 adultes volontaires sains a été appliqué 2 fois par jour pendant 4 jours, soit un gel à base d eau thermale Roche-Posay soit un gel à base d eau distillée. Une réaction inflammatoire a ensuite été provoquée par application de laurylsulfate de sodium (0,75% dans de l eau déminéralisée) sous occlusion pendant 24 heures. Le flux sanguin cutané, proportionnel à l inflammation locale, a ensuite été mesuré par vélocimétrie laser doppler Gel à eau déminéralisée Gel à Eau Thermale Figure 6 : Effet de l eau thermale de La Roche-Posay sur l inflammation cutanée. > Matériels et méthodes. Deux préparations : > une crème à l eau déminéralisée (82%), > une crème à l eau thermale de La Roche-Posay (82%) ont été étudiées chez 10 volontaires des deux sexes, de phototype II et III, n ayant pas reçu au niveau du dos de rayonnement ultraviolet, solaire ou artificiel, dans les 6 semaines précédant l essai. Les 2 crèmes ont été appliquées 1 fois par jour sur des zones randomisées sous les omoplates, à raison de 2 mg/cm 2, 7 jours de suite, sur une surface de 10 x 10 cm. Le 8 ème jour, une irradiation a été effectuée pour déterminer la DEM et le 9 ème jour la DEM était interprétée. Le 10 ème jour, une irradiation de l ensemble des zones de 0,76 DEM à 1,69 DEM en progression de 1,25 a été faite. Le 11 ème jour, l évaluation visuelle et colorimétrique et le choix des zones pour prélèvement épidermique superficiel ont été effectués. Les biopsies sur la zone érythémale ont été pratiquées à isodose et à isoérythème par rapport à une troisième zone témoin non traitée. Après fixation au formol tamponné, les biopsies étaient traitées classiquement et les coupes en séries colorées en HES. Les lectures ont été effectuées par 2 lecteurs indépendamment (objectif x 40, oculaire x 10).Au moins 2 cm linéaires étaient examinés (15 sections alternées 2 à 2). > Résultats. > En moyenne, sur les 10 sujets, aucun des produits n apporte de protection significative vis-à-vis de l érythème. L analyse des sunburn cells fait ressortir les résultats suivants (figure 7). > Résultats. Il existe une inhibition de 46% de l inflammation induite par le laurylsulfate de sodium lorsque la peau est pré-traitée par l application de gel à l eau thermale de La Roche-Posay, alors qu elle n est que de 16% avec un gel à l eau distillée. L eau thermale de La Roche-Posay diminue significativement la réponse inflammatoire induite par le laurylsulfate de sodium chez l homme sain Effet protecteur d une eau thermale riche en sélénium sur les photodommages induits par les UVB chez l homme. A. Richard 1,D.Moyal 2,A. Rougier 1, JP. Césarini 3. 1 La Roche-Posay Laboratoire pharmaceutique. 2 Laboratoire de Recherche Appliquée de l Oréal, Clichy. 3 INSERM et Département de Dermatologie, Fondation A. de Rothschild, Paris. Le but de cette étude randomisée en double insu est d évaluer l effet protecteur d une formulation à l eau thermale de La Roche-Posay sur les désordres cellulaires engendrés par les ultraviolets B. Nombre CPds / cm Sujet n Formule eau déminéralisée Formule eau thermale de La Roche-Posay Figure 7 : Etude comparative d un prétraitement à une émulsion contenant soit de l eau déminéralisée, soit de l eau thermale de La Roche-Posay sur le nombre de sunburn cells/cm linéaire d épiderme, après irradiation à isodose d UVB chez l homme.

25 > Le nombre de sunburn cells ne suit pas une loi normale, mais celle-ci devient normale si l on applique une transformation logarithmique. Le test t en valeurs appariées fait ressortir les résultats suivants : > Pour la préparation contenant de l eau déminéralisée, il n y a pas de différence avec le témoin, que ce soit à isodose ou à isoérythème (p = 0,36). > Pour la préparation contenant de l eau thermale de La Roche-Posay, il n y a pas de différence avec le témoin, que ce soit à isodose ou à isoérythème (p = 0,13). En comparant les deux préparations, on n observe pas d effet significatif à isoérythème (p = 0,18) mais il y a, à isodose, une différence significative (p = 0,04) en faveur d une réduction du nombre de sunburn cells par la préparation contenant de l eau thermale de La Roche-Posay. Avant traitement De cette expérience, on peut conclure que pour les doses UVB voisines de la DEM, un effet protecteur est exercé par le traitement de la peau pendant une semaine avec une préparation à base d eau thermale de La Roche-Posay Efficacité et tolérance de l eau thermale de La Roche-Posay sur des blépharites non-infectieuses. G. Sore 1,A. Richard 1,A. Rougier 1, M. Pericoi 2. 1 Laboratoires pharmaceutiques La Roche-Posay,Asnières, France. 2 Laboratoire PERITESCO, Paris, France. Le but de cette étude est d évaluer l efficacité et la tolérance de l eau thermale de La Roche-Posay, lorsqu elle est appliquée sur des pathologies péri-oculaires. > Matériels et méthodes. 29 volontaires (27 femmes et 2 hommes) qui présentaient, soit une blépharite séborrhéique, soit une blépharite antérieure, soit une blépharite postérieure avec irritation conjonctivale, ont été inclus dans l étude. Deux fois par jour, une compresse imprégnée d eau thermale de la Roche-Posay fut appliquée sur l œil, pendant 4 semaines consécutives. Aucun maquillage n a été autorisé durant toute l étude. La tolérance oculaire a été évaluée à partir d un examen clinique réalisé avant l inclusion, puis 10 mm après la 1ère application, ainsi qu à la fin de l étude, et10 mm après la dernière application. Après traitement à l eau thermale > Résultats. L eau thermale de la Roche-Posay : > n a pas entraîné l apparition de signe fonctionnel d irritation ni de signe physique, > est non toxique sur l épithélium cornéen, la conjonctive bulbaire, l épithélium conjonctival et le bord palpébral. D autre part, l eau thermale de La Roche-Posay : > ne modifie pas le taux d albumine lacrymale, > n induit pas la libération d Interleukine 8 dans les larmes, après 1 mois d utilisation, > n augmente pas le ph lacrymal, > diminue la sécrétion lipidique du bord palpébral (de sujets à bord palpébral gras), mais ne la modifie pas chez ceux qui ont un bord palpébral sec, > diminue significativement le diamètre de glandes de Meibomius et en diminue la sécrétion chez 88 % des volontaires, > diminue significativement la présence de staphylocoques dorés sur la conjonctive. > Evaluation objective. > Examen cutané péri-oculaire. > Examen au bio-microscope des structures oculaires. > Examens colorimétriques de la cornée et de la conjonctive. > Examen du film lacrymal au Tearscope. > Détermination de la concentration d albumine dans les larmes. > Détermination du ph lacrymal. > Dosage d IL 8. > Prélèvement micro-biologique au niveau du bord palpébral. > Photographies du bord palpébral. > Sébumétrie.

26 Synthèse des propriétés de l eau thermale de La Roche-Posay. Des propriétés essentielles ont été mises en évidence dans l eau thermale de La Roche-Posay par des études in vivo et in vitro. > Un effet antioxydant et protecteur sur des fibroblastes cutanés humains soumis aux irradiations UVA et UVB, avec une augmentation de la concentration intracellulaire de zinc et de sélénium. > Un retard de la carcinogenèse suite à l application percutanée d eau thermale de La Roche-Posay chez la souris, vis-à-vis des UVB, associé à une diminution de la peroxydation lipidique. > Un effet immunomodulateur se caractérisant par une action inhibitrice de l eau de La Roche-Posay sur la capacité de stimulation des lymphocytes T par les cellules de Langerhans et sur la mobilité des cellules de Langerhans. > L eau thermale de La Roche-Posay présente une très bonne tolérance chez les sujets présentant des pathologies inflammatoires du bord palpébral. > Cette bonne tolérance est confirmée par le dosage des marqueurs de l inflammation cornéens et conjonctivaux. > L eau thermale de La Roche-Posay diminue la sécrétion des glandes de Meibomius et présente une action de la délipidation du bord palpébral chez les sujets présentant un bord palpébral gras. > Elle a une action bénéfique sur la flore micro-biologique. > Un effet anti-inflammatoire se traduisant par la diminution in vitro de la production de trois cytokines kératinocytaires (IL1α, IL-6 et TNFα) à la fois en peau normale et en peau inflammatoire et sous l effet d un stress UV. Deux composants de l eau thermale de La Roche-Posay joueraient ici un rôle majeur : le sélénium et le strontium. > Un effet anti-irritant mis en évidence in vivo par l application d un gel à l eau thermale de La Roche-Posay sur la peau de volontaires sains soumise à une solution irritante de laurylsulfate de sodium appliqué sous occlusion pendant 24 heures.

27 Des études de haut niveau scientifique. La démonstration de l ensemble des propriétés de l eau thermale de La Roche-Posay a été effectuée en collaboration avec des équipes indépendantes en France et à l étranger : > Unité INSERM 312 de l Hôpital Saint-Louis (Paris), > Service de Dermatologie et laboratoire de Biochimie C du CHU de Grenoble, > Département de Dermatologie de la Fondation A. de Rothschild (Paris), > Service de Chirurgie maxillo-faciale et Plastique de l Hôpital Trousseau (Paris), > Laboratoire d Immuno-Dermatologie (Nantes), > Unité INSERM U346 de l hôpital E. Herriot (Lyon), > Département de Dermatologie de l Université de Munich (Allemagne), > Université d Umea (Suède) et de Munich (Allemagne). Les travaux ont donné lieu à de nombreuses publications internationales dans des revues de haut niveau : Skin Pharmacology, European Journal of Dermatology, Archives of Dermatological Research, British Journal of Dermatology, Les Nouvelles Dermatologiques. Ces travaux ont été présentés lors de congrès français, européens et nord-américains, ainsi qu aux congrès mondiaux de dermatologie de Sydney et Paris, attestant de leur haut niveau scientifique. Une utilisation intégrée dans la pratique dermatologique. 5En complément des études in vitro et in vivo chez l animal ou le volontaire sain, l eau thermale de La Roche-Posay a démontré ses effets thérapeutiques chez l homme atteint de dermatose inflammatoire. 5.1 Le traitement du psoriasis. 5.2 Le soin des cicatrices. 5.3 Le traitement de l eczéma et de la dermatite atopique. La recherche fondamentale et clinique sur l eau thermale de La Roche-Posay se veut d un même niveau que celle menée sur les thérapeutiques dermatologiques dignes de ce nom.

28 5.1 Traitement du psoriasis. Utilisée depuis très longtemps de façon empirique, l eau de La Roche-Posay permet le blanchiment des lésions de psoriasis, espace les récidives et offre la possibilité d une fenêtre thérapeutique. Une étude récente réalisée en collaboration avec des équipes française, allemande et suédoise vient de démontrer le bien-fondé de cette indication. > Etude pilote sur les effets cliniques et biologiques de la balnéothérapie avec une Eau Thermale riche en sélénium. J. Pinton 1, H. Friden 2, N. Kettaneh-Wold 3, B. Dreno 4, A. Richard 5,T. Bieber 6 1 Clinique dermatologique, Université de Tours 2 UMETRI 3 Institut de chimie, Université d Umea, Suède 4 Service de dermatologie, CHU Nantes 5 Laboratoires La Roche-Posay 6 Clinique et policlinique dermatologique, Université Ludwig-Maximilian, Munich, Allemagne Le but de cette étude était d évaluer objectivement les effets cliniques et biologiques de la balnéothérapie avec l eau séléniée de La Roche-Posay dans le traitement du psoriasis. > Matériels et méthodes. 92 patients traités au centre de Cure Thermale de La Roche-Posay ont été inclus. Les critères d inclusion comprenaient, 4 semaines avant et pendant la cure, l absence de traitement réputé actif sur le psoriasis (PUVA, antibiotiques, rétinoïdes ou corticoïdes). La balnéothérapie, d une durée de trois semaines, comprenait des séances journalières avec douche filiforme à haute pression (15 bars) généralisée et basse pression si nécessaire (pulvérisation de 5 minutes) et bains à 35 C pendant 20 minutes. En outre, les patients devaient boire 1 litre de l Eau Thermale La Roche-Posay, chaque jour. L état clinique était évalué à l aide du score PASI (Psoriasis Area and Severity Index) prenant en compte les degrés d érythème, d infiltration et de desquamation ainsi que de l étendue des lésions, et le taux de sélénium plasmatique était mesuré et comparé à un groupe témoin d une précédente observation, non atteint de psoriasis.

29 > Résultats Le score PASI établi avant le début de la cure est de 5,5 ± 0,5. Il est plus élevé chez les hommes que chez les femmes (p<0,01). Il est significativement amélioré en fin de traitement et mesuré à 2,9 (p<0,001). La desquamation diminue de 42%, l œdème de 37% et l érythème de 32%. Près de 9 patients sur 10 répondent aux traitements et 45% ont vu une diminution de plus de 50 % de leur score PASI. Dans 7 cas (7,5%), les lésions ont totalement disparu. Par rapport au groupe témoin, le taux de sélénium plasmique est significativement plus bas dans le groupe de patients atteints de psoriasis (77,1 µg/l ± 2,1 µg/1versus 100 ± 4 µg/l, p<0,001). Sous l effet du traitement, les taux de sélénium plasmique des patients absorbant l eau thermale augmentent de 17% pour atteindre 90,4 µg/l ± 2,7 µ/l (p<0,001). Cette élévation est significativement plus importante chez les hommes que chez les femmes (17,3% versus 14,3%, p<0,05 - Figure 1). Il est à noter qu il existe chez les patients ayant enregistré une amélioration clinique, une corrélation inverse statistiquement significative entre la réduction du PASI et l élévation du taux plasmique de sélénium (r=0,31, p<0,01). A contrario, aucune augmentation significative du taux plasmique n a été constatée chez les patients sans amélioration clinique (réduction du PASI de moins de 10% - Figure 2). PASI Score p<0,05 p<0,01 p<0, Tous patients Hommes Femmes Figure 1 : Score PASI à l'inclusion (jour 0) et après 21 jours de traitement. Cette étude confirme les effets bénéfiques sur le psoriasis constatés au cours de la cure à la station thermale de La Roche-Posay. Elle met en évidence une corrélation inverse entre l amélioration clinique et le déficit en sélénium, noté chez les sujets atteints de psoriasis. Ces effets thérapeutiques pourraient être liés aux propriétés anti-inflammatoires et immuno-modulatrices de l Eau Thermale de La Roche-Posay. µg/l p<0, répondants n.s non répondants Figure 2 : Niveau plasmatique en sélénium chez les répondants et non répondants à l inclusion et après 21 jours de traitement (jour 21). 5.2 Le soin des cicatrices. C est une indication reconnue du traitement thermal de La Roche-Posay, celui-ci accélérant la cicatrisation, assouplissant les téguments et diminuant le prurit et les douleurs vasomotrices. Dans ce domaine, il faut mentionner l expérience acquise en chirurgie plastique pédiatrique, chirurgie dans laquelle les soins postopératoires des cicatrices sont essentiels pour obtenir le résultat le plus parfait possible. Observations : L utilisation du brumisateur d Eau Thermale de La Roche-Posay dans les soins des cicatrices en chirurgie plastique pédiatrique. > V. Soupre,T. Nguyen, MP.Vasquez. Service de Chirurgie Maxillo-Faciale et Plastique, Hôpital d enfants Armand Tousseau, Paris [Soupre, 1995] Le but de ces observations était d évaluer les propriétés du spray d Eau Thermale de La Roche-Posay dans le traitement postopératoire des cicatrices cutanées en chirurgie plastique pédiatrique. Matériels et méthodes Observation 1 Soins de cicatrices chez un enfant de 4 mois après une chirurgie plastique pour fente labiale (chéiloplastie). Soins débutés dès le lendemain de l opération qui ont consisté, après chaque repas, à vaporiser l ensemble de la cicatrice avec le brumisateur d Eau Thermale de La Roche-Posay, puis à appliquer de l éosine aqueuse sur la muqueuse labiale. Les soins ont été poursuivis jusqu à la chute des fils de suture. Observation 2 Soins de cicatrice chez un enfant de 21 mois après exérèse d un naevus du cuir chevelu. Soins débutés dès le lendemain de l opération qui ont consisté à vaporiser l ensemble de la cicatrice avec le brumisateur d Eau Thermale de La Roche-Posay, 4 fois par jour jusqu à la chute des fils. Résultats Dans ces 2 observations, le traitement des cicatrices postopératoires par le brumisateur d Eau Thermale de La Roche-Posay a démontré de nombreux avantages: > Atténuation de l aspect inflammatoire des cicatrices contribuant à une meilleure cicatrisation > Atténuation du prurit, avec son rôle apaisant, rendant les suites plus simples > Prévention de la formation des croûtes de cicatrisation > Facilité d élimination des croûtes formées > Nettoyage soigneux non traumatique des cicatrices > Prévention de l infection par lavage fréquent.

30 5.3 Le traitement de l eczéma et de la dermatite atopique. L eczéma et la dermatite atopique touchent de plus en plus d enfants et de nourrissons et représentent des indications classiques du traitement thermal de La Roche-Posay. De nombreux travaux montrent que celui-ci est un complément utile du traitement des poussées inflammatoires permettant en particulier de lutter contre la lichénifaction. Par ailleurs, l Eau Thermale permet d apaiser le prurit, perturbateur de sommeil. Parmi les nombreuses autres indications dermatologiques de l Eau Thermale de La Roche-Posay on peut citer : les acnés sévères, le prurigo, la rosacée, les kératodermies, les xéroses, les ichtyoses. Synthèse des propriétés thérapeutiques de l Eau Thermale de La Roche-Posay. Des propriétés thérapeutiques qui bénéficient à plus de curistes chaque année. «La chirurgie plastique pédiatrique intéresse des enfants d âge très varié, depuis le tout petit nourrisson jusqu à l adolescent. L utilisation simple, non douloureuse, du brumisateur d Eau Thermale de La Roche-Posay contribue de façon importante à l amélioration des soins». Le succès de la station thermale La Roche-Posay a conduit le laboratoire phamaceutique La Roche-Posay à engager des travaux de recherche clinique dans différentes affections traitées par l Eau Thermale, notamment le psoriasis: maladie fréquente et invalidante qui se traduit par des plaques inflammatoires, prurigineuse, desquamantes. Pour les malades atteints de psoriasis, la cure améliore significativement ces différentes anomalies. Le bénéfice clinique noté est corrélé à l augmentation du taux sanguin de sélénium, ce dernier étant un élément spécifique à l Eau Thermale de La Roche-Posay. L Eau Thermale de la Roche-Posay, par ses propriétés reconnues, adoucissante, apaisante et décongestionnante semble rassembler toutes les conditions nécessaires pour une bonne cicatrisation et ce, avec une grande facilité d utilisation rendant les soins non douloureux. L efficacité de l Eau Thermale de La Roche-Posay dans le traitement des cicatrices après chirurgie plastique, dans l eczéma, dans les acnés sévères et dans les nombreuses autres maladies de peau est une réalité. Ces résultats thérapeutiques évidents expliquent la fidélité des dermatologues à l Eau Thermale de La Roche-Posay.

31 6 Le catalogue produits La Roche-Posay.

32 L eau thermale de La Roche-Posay Une composition unique. L eau thermale de La Roche-Posay est la seule eau thermale naturellement riche en sélénium anti radicalaire aux propriétés apaisantes, anti-irritantes, adoucissantes et décongestionnantes. L eau thermale est l ingrédient fondamental des soins La Roche-Posay. Le 1 er actif des soins La Roche-Posay. L eau thermale entre dans la composition de toutes les formules pour en maximiser l efficacité. L exigence dermatologique. C est mettre à disposition des dermatologues les produits et services nécessaires à une prise en charge quotidienne des problèmes de peau pour traiter efficacement leurs patients jour après jour. C est aussi capitaliser sur l expérience thérapeutique du premier Centre Européen de Dermatologie en milieu thermal.

33 Mémento dermatologique Vécu dermatologique Solutions La Roche-Posay Vécu dermatologique Solutions La Roche-Posay Sécheresses chroniques ou passagères de l enfant et de l adulte. Tiraillements, inconforts, desquamation. LIPIKAR HYDRANORME Des produits d hygiène et de soin, relipidants corporels, pour restaurer le confort des peaux sèches, même les plus irritées. Un soin quotidien pour protéger les peaux très sèches ou fragilisées par des traitements médicamenteux desséchants. Taches pigmentaires. Lentigos, teint irrégulier. MELA D Soin de jour Réuniformisant anti-tâches. Corrige les taches et homogénéise la pigmentation de la peau grâce à l association exclusive de l acide kojique et du système filtrant Mexoryl XL pour limiter la production de mélanine et au LHA pour améliorer la répartition de la mélanine dans l épiderme. Peaux grasses à imperfections. Excès de sébum, points noirs, boutons. CERALIP EFFACLAR Une crème sans parfum pour réparer les lèvres desséchées, fendillées ou crevassées. Des produits d hygiène et de soins conçus pour corriger chacun des états de la peau grasse et lui redonner finesse, pureté et éclat. Cicatrisation. Réparation épidermique, suites d interventions. CICAPLAST Accélérateur de réparation épidermique. Accélère la réparation des épidermes irrités, gercés et post petites interventions grâce au Madécassoside, molécule sélectionnée pour ses propriétés réparatrices et à sa texture isolante à effet pansement. Déshydratation intense du visage. Manque de souplesse, inconforts, stries de déshydratation. Peaux intolérantes. Irritations, allergies cutanées, picotements. Peaux fines et réactives. Rougeurs, échauffements, flushs, picotements. HYDRAPHASE TOLERIANE ROSALIAC Des produits d hygiène et de soin quotidiens pour une réhydratation intense, ciblée et durable des peaux deshydratées. Existe avec une protection UVA renforcée (Hydraphase XL). Existe aussi pour le contour de l oeil. Des produits d hygiène et de soin haute tolérance formulés avec 100% d eau thermale, sans parfum, sans conservateur, sans alcool, sans tensio-actif pour apaiser et protéger les peaux intolérantes. Des produits d hygiène et de soin pour neutraliser les rougeurs des peaux fines et réactives. L association de 2 vitamines (B3 et CG) complémentaires pour désamorcer le processus d apparition des rougeurs. Photoprotection. Intolérances solaires, protection des enfants, des sportifs et des peaux claires. Etats pelliculaires sévères. Prurit, squames, démangeaisons. ANTHELIOS KERIUM Gamme de protecteurs solaires intégrant la plus forte protection UVA photostable grâce au système filtrant exclusif au Mexoryl SX et Mexoryl XL (18 études cliniques) contre les réactions cutanées photo-induites. Large choix de textures adaptées à chaque type de peau et chaque comportement au soleil. Shampooing Antipelliculaire Intensif. Formulé au LHA pour désincruster les pellicules par micro-exfoliation à la racine et retrouver un cuir chevelu assaini en profondeur. Existe aussi en shampoing usage fréquent pour pellicules sèches ou pellicules grasses en traitement relais. Vieillissement cutané. Rides, ridules. ACTIVE C Correcteurs dermatologiques des rides, formulés à 5% de vitamine C pure, stabilisée et active, pour lutter efficacement contre les signes du vieillissement cutané. Existe aussi pour le contour de l œil. Rides profondes, perte de fermeté. REDERMIC Soin de Comblement anti-rides fermeté, associant le Madécassoside, actif purifié à plus de 95%, à la Vitamine C pure dosée à 5% pour intensifier la synthèse des fibres de remplissage et de soutien cutané. Redermic agit pour consolider l architecture cutanée et combler les rides profondes.

34 Bibliographie Blot WJ, Li JY,Taylor PR, Guo W, Dawsey S, Wang GQ,Yang CS, Zheg SF, Cail M, Li Gy. Nutrition intervention trials in Linxian, China: supplementation with specific vitamin/mineral combinations, cancer incidence, and disease-specific mortality in general population. J. Nalt. Inst. Cancer Inst., 1993, 85: Brown KM, Arthur JR. Selenium, selenoproteins and human health: a review. Public Health Nutr, 2001, 4: Burk RF,Whitney R, Frank H, Pearson WN. Tissue selenium level during the development of dietary liver necrosis in rats fed torula yeast diet. J. Nutr. 1968, Cadi R, Beani JC, Belanger S. Protective effect of percutaneous application of thermal water Roche-Posay on the lipid peroxidation and the cutaneous carcinogenesis induced through UVB rays. Nouv. Dermatol., 1991, 10: Castillo R. Selenium and vitamin E status in cystic fibrosis. J. Ped., 1981: Celerier P, Richard A, Litoux P. Modulatory effects of selenium and strontium salts on keratinocyte-derived inflammatory cytokines. Arch. Dermatol. Res., 1995, 287: Chalvignac B, Clavel JP. Sélénium un oligo-élément essentiel d actualité. Actualités pharmaceutiques françaises,1983, 200: Cheeke PR, Oldfield JE. Influence of selenium on the absorption excretion and plasma level of tritium labelled vitamin E in the rat. Can. J. Anim Sci., 1969, 49: Combs GF, Combs SB. The role of selenium in nutrition. Comb & Combs, Ed., Academic Press Inc. London, 1986, Dhur A, Galan P, Hercberg, S. Relationship between selenium immunity and resistance against infection. Comparative Pharmacology & Toxicology, 1990, 96: Fairris GM, Perkins PJ, Lloyd B, Hinks L, Clayton BE. The effect on atopic dermatitis of supplementation with selenium and vitamin E. Acta Dermatol.Venereol., 1989, 69: Favier A. Selenium metabolism. In : Selenium in medicin and biology. Walter de Gruyter Eds, Berlin, 1988, Gartner R, Gasnier DC, Dietrich JW, Krebs B, Angstwurn MW. Selenium supplementation in patients with autoimmune thyroid peroxidase antibodies concentrations. J. Clin. Endocrinal Metab., 2002, 87: Glover JR. Selenium and its industrial toxicology. Industrial Medecine & Surgery, 1970, 39: Heufler C, Koch F, Schuler G. Granulocyte/macrophage colony-stimulating factor and interleukin 1 mediate the maturation of murine epidermal Langerhans cells into potent immunostimulatory dendritic cells. J. Exp. Med., 1988, 167: Hinks LJ,Young S, Clayton B. Trace element status in eczema and psoriasis. Clin. Exp. Dermatol., 1987, 12: Jain VK, Bansal RK, Aggarwal SK, Chaudhary SD, Saini AS. Erythrocyte glutathione peroxidase activity and plasma vitamin E status in patients with psoriasis. J. Dermatol., 1988, 15: Kobayashi Y, Staquet MJ, Dezutter-Dambuyant C, Schmitt D. Development of mobility of Langerhans cells through extracellular matrix by in vitro hapten contact. Eur. J. Immunol., 1994, 24:

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