Innovations thérapeutiques en transplantation

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1 Innovations thérapeutiques en transplantation 3èmes Assises de transplantation pulmonaire de la région Est Le 16 octobre 2010 Dr Armelle Schuller CHU Strasbourg

2 Etat des lieux en transplantation : 2010 Amélioration des résultats à court terme Progrès chirurgicaux et de l immunosuppression Problèmes à long terme: survie, qualité de vie Toxicité: Insuffisance rénale, diabète, pathologies cardio-vasculaires, Infection et cancer Immunosuppresseur s Inefficacité à prévenir ou traiter le rejet chronique

3 Problématique en transplantation L idéal: une greffe sans immunosuppression au long cours ou une immuno-modulation menant à la tolérance Eviter les rejets aigus Doses d immunosuppresseurs - Limiter les complications infectieuses, rénales, HTA, dyslipidémie, tumeurs - Sans signe de rejet chronique

4 Définition Bon fonctionnement du greffon, Sans signe de rejet histologique, En l absence de traitement immunosuppresseur, Chez un hôte immunocompétent Un rêve?

5 Une réalité! -1956: 1 ère transplantation rénale, 2 jumeaux pas d immunosuppresseurs (IS)Merrill JAMA 1956 Pour élargir la greffe aux «non jumeaux» IS introduits débuts années : 11 transplantations hépatiques Starzl Hepatol 1993 Patients non-observants Patients avec pathologies lymphoprolifératives PTLPD Succès de la transplantation malgré l arrêt des immunosuppresseurs

6 d organe solide La quête de la tolérance? Induire une tolérance Greffe de moelle. Protocoles d induction médicamenteux Observation Etude de cas spontanés Recherche de marqueurs cliniques, biologiques..

7 Quelle procédure? 1) Greffe de moelle osseuse pré-greffe d organe Protocole myelo-ablatif lourd: Fehr Transpl Immun 2004 ( Foie) Irradiation corporelle, chimiothérapie Risque infectieux et GVH liés à l immuno-ablation 2 Greffons même donneur>donneurs différents Efficace chimérisme complet Donneur vivant ++ greffe d organe post GVH Protocole lourds en l absence d hémopathie

8 Quelle procédure? 2) Induction cellulaire: Protocole non myélo-ablatif: Sachs NEJM 2008 (Rein) Cyclophosphamide j-5, anti-cd52 et irradiation thymus j-1 Transplantaion de CSH J0 OU Rapamycine, anti-thymocyte globuline, corticostéroïdes.. Et greffe de cellules souches CD34+, à J7 post greffe Efficace, chimérisme partiel ou mixte Procédures lourdes ++ Donneur vivant

9 Quelle procédure? 3) Induction médicamenteuse: Kirk Transpl 2003 Organe greffé = source de cellules tolérogènes Déplétion leucocytaire J0 par: Alemtuzumab ou anti-thymoglobulline But: Elimine clones de cellules immunitaires responsable de rejets, avant le contact avec les antigènes du donneur Simple mais pas de réelle tolérance, maintien d IS

10 Quelle procédure? 4) Diminution ou arrêt simple des IS Etude de cas isolés, Inobservance, toxicité, PTLD Elaboration d essais prospectifs avec arrêt IS Procédure la plus simple Mais Difficile éthiquement d élaborer des protocoles

11 La littérature: 168 cas de tolérance en greffe hépatique 50 cas de tolérance en greffe rénale 1 cas de tolérance en greffe pulmonaire Aucun cas de tolérance décrit en greffe: pancréatique, intestinale cardiaque

12 Le foie (168 cas) un organe particulier en greffe: Le Foie un organe «bien accepté» Interruption rapide des corticoïdes en post greffe Résistance des greffons aux Acps anti-hla Effet tolérogène +++si transplantation combinée foierein Simpson N, Transpl 2006 Récupération totale du foie post rejet aigu Foie=candidat idéal du point de vue éthique pour tenter des protocoles de tolérance

13 Le foie: études prospectives Orlando Trans Proc 2009 Procédure: simple arrêt des IS++ (toxicité) Traitements immunosuppresseurs Variés, non homogène Arrêt tardif en moyenne à 40 mois post greffe Durée de la procédure d arrêt Mal renseignée 1 mois à 10 mois Taux de réussite d arrêt des IS 27 à 38 % Durée de suivi de 20 à 180 mois

14 Le foie: études prospectives (2) Orlando Trans Proc 2009 Conclusions: Procédure d arrêt des IS peut être tentée Chez certains patients greffés hépatiques Sans pathologie auto-immune L absence d acquisition de tolérance ou la survenue d un RA n expose Ni à la perte du greffon Ni au décès du patient

15 Le rein (1) Cas sporadiques ou anecdotiques +++ Procédures : inobservance>transfusion CSH 1 protocole tolérogène cellulaire Sachs NEJM 2008 Greffe CSH+rein du même donneur: 5 patients Protocole non myeloablatif Stop des IS entre 9 et 14 mois chez 4/5 Fonction rénale stable à 5 ans sans rejet mais altérée: Pas considéré comme tolérance

16 Le rein (2) 1 étude rétrospective Roussey-Kesler 2006 Am J of Transpl 10 patients stop IS à 7 ans post greffe Inobservance (7/10) ou PTLD Pas de protocole IS spécifique et induction 6/10 Interruption longue sur 1,5 ans difficile à préciser Donneur jeune ( 25 ans moyenne) HLA classe II anti-donneur chez 2/10 Durée de la tolérance 9 ans +/- 5,2

17 Le poumon 1 seul cas dans la littérature Svendsen 1995 ERJ Procédure avec greffe de moelle osseuse Fille 11 ans greffée d un lobe pulmonaire, 6 ans post 1 greffe de moelle pour déficit immunitaire Donneur lobe pulmonaire et moelle: sa mère Chimère complète avec Ag de classe II de la mère Corticoïdes seuls durant 4 mois puis stop IS Evolution à 14 mois OK

18 Les hypothèses physiopathologiques (1): Beaucoup d hypothèses: Tolérance centrale? Absence de molécule de co-stimulation? Déletion de réaction thymique versus Ag greffon? Tolérance périphérique? Rôle des lymphocytes T régulateurs? Peu de certitudes.

19 Les hypothèses physiopathologiques (2): A partir d 1 cas: Tx Hépatique Alexander SI, NEJM 2008 Receveur 9 ans hépatite fulminante, O Rh D- Donneur 12 ans, O Rh D + J2 FK506, stop Aza/ lymphop Aza, CS // 14mois Stop FK506 et CS JO= Greffe 6 semaines maladie CMV 9 mois O Rh + 10 mois Anémie 15 mois Plus d anémie 5 ans post greffe pas d IS et pas d anémie

20 Les hypothèses physiopathologiques(3): Age du D: Organe riche en cellules hématopoïétiques Lymphopénie R: Favorise la migration-greffe des cellules dans la moelle du receveur Pour induire effets tolérogènes Immuno-modulation par CMV infection? Identique à greffe combinée foie et CSH! Anémie= signe de GHV suggérant un chimérisme partiel

21 Conclusions: Etudes réalisées Tx hépatique/rein montrent: Que la tolérance existe Spontanée ou/ induction tolérance cellulaire? Immuno-modulation>>immuno-suppression Qu on ne sait ni pourquoi, ni comment Plusieurs interrogations subsistent:

22 Les clés de la tolérance: Receveur type? Profil génétique pour identifier un receveur type? Donneur type? Jeune, décès «immunologique»? Greffe type? Mismatch HLA/D-R minime? Organe type? Vraiment que le foie >> rein?

23 Les clés de la tolérance: Protocole type? Induction médicamenteuse, cellulaire? FK506 << Rapamycine Différentiation LT CD4 et CD25+ Timing: moment clé pour l arrêt des IS Durée de la décroissance avant arrêt Marqueurs biologiques de tolérance? IL-2 hapto, transthyr et α-1at HsLW Transp Imm 2007

24 Les questions futures: Maladie du greffon contre l hôte (GVH) Problème de la Tx? Tolérance aquise Définitivement? Réversible si immuno-stimulation?