On forme des énolates, par action d'une base sur une cétone, un ester, un cyanure ou un nitrate. Ces réactions sont équilibrées.

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1 Alkylation des énolates Et dérivés apparentés I_ Formation des énolates A. Équilibres de formation 1) Différents dérivés énolisables n forme des énolates, par action d'une base sur une cétone, un ester, un cyanure ou un nitrate. Ces réactions sont équilibrées. ' ' ' ' ' ' C C C 2 2) s Les différentes bases que l'on peut utiliser sont : q Des amidures (pk A ) peu encombrés : K 2, a 2 encombrés (non nucléophiles) : LDA, LMPS, LTMP (C 3 ) 3 Si LDA (C 3 ) 3 Si LMPS LTMP

2 q Des hydrures : a, K q Un dérivé du DMS : le dimsylsodium q Des alcoolates (pk A 15-20) : tertiobutanoate, méthanoate a S 2 C C 3 Dimsylsodium 3) Déplacement de l'équilibre La nature de la base utilisée et la forme du composé énolisable influencent l'équilibre d'énolisation. L'acidité du proton dépend de l'effet attracteur de la fonction en α. Plus cet hydrogène est acide, moins la base utilisée aura besoin d'être puissante. B pk A C Effet inducteur attractif itro Cétone Ester Cyanure ényl ydrogène Alkyle Fonction 2 C C C C 3 pk A Lorsqu'un composé possède deux groupements attracteurs, la réaction fonctionne encore mieux. n dit que la composé est bis-activé. De même si l'énolate est stabilisé par résonance, la réaction se fait aussi plus facilement. De la même manière, plus la base utilisée est puissante, plus l'équilibre est déplacé vers la formation de l'énolate (marche mieux avec un amidure). B. égiosélectivité Lorsque deux hydrogènes peuvent servir à former un énolate, la forme privilégiée dépendra des conditions opératoires. Dans des conditions cinétiques, on forme l'énolate le plus facile à former (E a la plus faible). C'est généralement l'énolate le moins encombré. n utilise alors une base très forte et encombrée (ex : LDA), à faible température et pendant un temps de réaction court. Dans des conditions thermodynamiques, on forme l'énolate le plus stable ( G le plus faible). C'est généralement l'énolate le plus encombré. n utilise alors une base faible (ex : hydrure, alcoolate), sous chauffage et pendant un temps de réaction long. l Cas des α-énones Énolate thermodynamique plus encombré plus stable, plus difficile à former Énolate cinétique moins encombré plus facile à former E t

3 Énolate cinétique le plus acide plus près de la cétone Énolate thermodynamique le plus stable délocalisation plus grande C. Stéréosélectivité En les énolates peuvent acquérir deux conformations différentes : Z ou E. Lorsqu'un des deux groupements présente un fort encombrement (ex : tertiobutyle), on forme presque toujours la forme Z. Z E Dans un cycle, on ne peut former que la configuration E. Z Moins d'encombrement stérique II_ Autres méthodes de formation d'énolates A. Clivage d'éthers d'énols silylés E Si(C 3 ) 3 C 3 Si(C 3 ) 4 TMS TetraMéthylSilane F Affinité très forte entre le Fluor et le Silicium FSi(C 3 )

4 B. Clivage d'acétate d'énol Très nucléophile Très électrophile C 3 Addition - Élimination C 3 C. éduction des énones a 0 a e - e - 3 liq éaction radicalaire éaction acide/base 3 liq III_ Alkylation des énolates A. Influence sur la vitesse En fonction du solvant utilisé, la vitesse d'alkylation variera. 1) Solvant aprotique dipolaire Ce type de solvant solvate fortement les cations et peu les anions. De plus il dissocie fortement les ions. L'alcoolate se trouve alors fortement dissocié de son cation et peu solvaté, il est très réactif. S P DMS DMF MPT 2) Solvant protique polaire Ce type de solvant solvate fortement les anions et les cations par des liaisons hydrogènes et dissocie fortement les ions. L'alcoolate est fortement solvaté, il est peu réactif. 3) Solvant aprotique apolaire

5 Ce type de solvant ne dissocie pas les paires d'ions. L'alcoolate est peu dissocié de son cation, il est peu réactif. DME TF Acétone n peut cependant obtenir une réactivité comparable à un solvant dipolaire, en ajoutant une molécule capable de piéger le cation. Éther-couronne TMEDA L'efficacité du piégeur de cation sur la vitesse en fonction de sa taille sera par contre inverse à l'effet d'un solvant dipolaire : _ Dans un solvant dipolaire, plus le cation est petit, plus l'alcoolate est réactif car il est plus facilement dissocié _ Dans un solvant apolaire avec un piégeur de cation, plus le cation est gros, plus l'alcoolate est réactif. B. C et alkylation L'énolate peut être alkylé sur deux sites différents. X ou La différence de réactivité peut être expliquée par la théorie SAB dans la plupart des cas. La alkylation est une réaction dure, tandis que la C alkylation est une réaction molle. 1) Influence du solvant Type de solvant Effet du solvant éaction majoritaire Aprotique dipolaire Solvate et dissocie le cation énolate dur alkylation Protique polaire Solvate l'anion énolate mou C alkylation Aprotique apolaire e dissocie pas les ions énolate mou C alkylation

6 2) Influence du groupe partant Groupe partant Force du groupe partant éaction majoritaire Ts Excellent groupe partant électrophile dur alkylation Cl électrophile mou Mauvais groupes partants Br C alkylation I Groupe partant moyen électrophile mou C alkylation 3) Influence du contre-ion Selon le solvant utilisé, le contre-ion aura une influence différente : q Dans un solvant aprotique dipolaire, plus le cation est petit, plus il est solvaté alkylation avec et C alkylation avec K q Dans un solvant aprotique apolaire, plus la cation est petit, plus il reste lié à l'énolate C alkylation avec et alkylation avec K Ainsi de manière générale, pour favoriser une alkylation, on emploiera un solvant aprotique dipolaire sur un électrophile portant un bon groupe partant (sulfonates), et pour favoriser une C alkylation, on utilisera un solvant aprotique apolaire sur un électrophile portant un mauvais groupe partant (halogéné). l Cas des réactions intramoléculaires Pour que la réaction ait lieu, les orbitales considérées doivent être parallèles entre elles. Ainsi lorsqu'une réaction intramoléculaire a lieu, on fait presque toujours une C alkylation pour un cycle à 6 (bon recouvrement orbitalaire), et une alkylation pour un cycle à 5 (mauvais recouvrement). IV_ Exemples d'alkylation des énolates A. Alkylation des énolates bisactivés Les atomes d'hydrogènes portés par le carbone entre les deux fonctions électroattractrices sont beaucoup plus acides. Cette alkylation s'appelle une alkylation indirecte. n utilise toujours la même séquence : Très acide 1) forte non nucléophile Formation de l'énolate 2) Électrophile avec groupe partant Alkylation par S 2 Ex : a 2 C 3 I S 2 Très acide forte non nucléophile Formation de l'énolate Électrophile avec groupe partant C 3

7 Cette méthode d'alkylation peut aussi être utilisée pour remplacer un groupement halogéné par un groupement acide carboxylique avec l'ajout d'un carbone. X Et S 2 Et Et a 2 eq Saponification / 2 éaction acide/base a Et ucléophile et électrophile Décarboxylation éarrangement C 2 Gaz stable tire la réaction B. Alkylation directe Ce sont surtout des alkylations de cétones, en général plus efficaces. 1) Alkylation des cétones et des aldéhydes Les aldéhydes étant très réactifs, la forme énolate peut parfois réagir avec l'aldéhyde, c'est une autocondensation. forte encombrée LMDS - 78 C C 2 Br Conditions cinétiques 2) Alkylation des esters Il faut utiliser une base forte, car avec un alcoolate, on peut obtenir une autocondensation de Claisen. C 3 C 3 C 3 LDA TF C 3 I 3 C L'asymétrie d'un des carbones de départ impose une asymétrie au carbone alkylé. C'est une induction asymétrique. Les deux faces ne sont alors plus équivalentes. n peut former deux diastéréoisomères différents, on dit qu'elles sont diastéréotopiques.

8 l Induction asymétrique et produits formés Induction asymétrique (lk) le carbone S impose une ke attaque par la face si u le carbone impose une attaque par la face ré (ul) le carbone S impose une Unlike attaque par la face ré u le carbone impose une attaque par la face si Produits formés (l) les produits sont deux diastéréoisomères (,S ; S,) (u) les produits sont deux énantiomères (, ; S,S) 3) Alkylation des acides carboxyliques Il faut utiliser deux équivalents de base, ainsi qu'une base très forte. LDA 2 eq C 3 I / 2 S 4) Alkylation asymétrique des dérivés d'acide n l'appelle aussi la méthode de Evans. C 2 C LDA 5) Alkylation des nitriles a 2 TF S C C ' X Induction asymétrique Carbone S impose une attaque sur la face si induction like (lk) Cl C S ' / 2 ' Face si 6) Alkylation des dianions Cl

9 Le plus acide K 2 K 2 Doublet moins résonant C 3 I / 2 7) Déconjugaison de cétone α,β-éthylénique K 2 / 2 Le plus acide cinétique Le plus résonant thermodynamique Conditions thermodynamiques éaction acide/base éarrangement C. Alkylation des énolates par addition conjuguée 1) Addition de Mickaël C'est l'addition d'un énolate sur une cétone conjuguée. ' '' ' u arrachement d'un proton par énolisation d'un composé du milieu '' / 2 Le rendement de ces réactions est souvent moyen. n l'utilise plutôt sur des énolates bisactivés. 2) Sur des silanes Il est possible d'appliquer la même réaction à des silanes, en utilisant du fluorure. Les conditions sont alors beaucoup plus douces, et le rendement excellent. '' '

10 Excellente affinité entre le Fluor et le Silicium Si(C 3 ) 3 F / 2 3) égiosélectivité Puis / 2 Conditions cinétiques - 78 C Conditions thermodynamiques 25 C 5 % 88 % 83 % 7 % D. Alkylation des énamines 1) Formation des énamines l Entre une amine et une cétone 2 l Entre un dérivé silylé et un aldéhyde C'est une méthode beaucoup plus douce. Si(C 3 ) 3 n forme l'énamine la moins substituée. n utilise généralement la morpholine, peu chère et encombrée. Si(C 3 ) 3 2) Mécanisme Morpholine

11 Les énamines se comportent comme des énols, mais elles sont plus nucléophiles. X / 2 E. Alkylation des imines Un "énolate d'énamine" s'appelle une métalloimine. 2 B Énamine n peut se servir d'une métalloimine pour alkyler un aldéhyde. Métalloimine 2 Et MgBr forte BrMg Br 2 2 Aldéhyde alkylé en α

12 Autre exemple : Iono-covalent Bu X X forte éduction 1) ab 4 Donneur d'hydrure 2) 2 2 / 2 ydrolyse acide a Électrophile