La dynamique de la recherche

La dynamique de la recherche Rapport d activité 200

Sommaire Introduction P.4 Temps forts 200-20 P.6 Quelques chiffres P.7 Les départements de recherche d Oniris P.8 -- Création -- Mission des départements... --...dans la formation à et par la recherche -- Fonctionnement des départements Départements et unités de recherche P.9 Département Santé humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Développement et Pathologie du Tissu Musculaire (DPTM) P.0 Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire (IECM) P.4 Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire (LIOAD) P.8 Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale (BBTOCex) P.22 Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle (PAPF) P.26 Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction (SSBR) P.0 Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée (AMaROC) P.4 Département Santé animale BIOagression, EPidémiologie et Analyse du Risque (BIOEPAR) P.6 Département ALIM-SCAN SEcurité des ALIments et Microbiologie P.40 LABoratoire d Etude des Résidus et Contaminants dans les Aliments (LABERCA) P.44 Sensométrie et Chimiométrie (USC) P.48 Nutrition et Endocrinologie (N&E) P.52 Département Procédés alimentaires, management et développement durable Procédés alimentaires (GEPEA) P.56 Gestion et Management (LARGECIA) P.60 Les moyens liés à la recherche P.62 -- Les acteurs P.62 -- Les sources de financement de la recherche P.6 La production scientifique P.64 La valorisation de la recherche en 200 P.65 -- Jeunes entreprises innovantes à Oniris P.65 -- Protection de la propriété intellectuelle et dépôt de brevet P.65 Une politique ambitieuse de plates-formes de recherche et de service P.66 -- La plate-forme de biothérapie et de physiopathologie animale P.66 -- Le Centre de Recherche et d Investigation Préclinique (CRIP) P.66 -- La plate-forme de chimie analytique P.67 -- La halle de technologie alimentaire et la connexion aux industries P.67 -- La plate-forme environnementale vétérinaire P.68 -- Le Centre Hospitalier Universitaire Vétérinaire et le développement de la «recherche P.68 clinique» La formation à et par la recherche P.70 -- Le «passeport recherche» du cursus Oniris P.7 -- Les études doctorales à Oniris P.72 Les écoles doctorales régionales intégrées au Pôle de Recherche et de l Enseignement P.7 Supérieur (PRES) l UNAM -- Ecole doctorale Biologie Santé (Biologie, Médecine et Santé...) à Oniris P.74 -- Ecole doctorale VENAM (Végétal, Environnement, Nutrition, Agro-alimentaire, Mer) à P.75 Oniris -- Ecole doctorale SPIGA (Sciences pour l Ingénieur, Géosciences, Architecture) à Oniris P.75 -- Quelques chiffres concernant la formation doctorale à Oniris P.76 Membres du Conseil d Administration d Oniris (janvier 200) P.78 Membres du Conseil Scientifique d Oniris (mai 200) P.80

Introduction Oniris, l Ecole Nationale Vétérinaire, Agroalimentaire et de l Alimentation Nantes-Atlantique, est un établissement public à caractère scientifique, culturel et professionnel, sous tutelle du Ministère chargé de l agriculture et de l alimentation, créé le er janvier 200 par fusion de l ENVN et de l ENITIAA. C est donc un établissement jeune, porteur d une volonté d innovation dans les champs d action illustrés par sa signature : «santé et alimentation au cœur de la vie». Dans les champs thématiques de la santé animale et humaine et de l alimentation, les choix d orientation et de structuration des activités de recherche et de développement prennent en compte des enjeux sociétaux, dans un cadre d ouverture et de compétitivité internationales. Ces choix sont aussi adaptés aux réalités socio-économiques de la région des Pays de la Loire et de la communauté urbaine de Nantes. A cet égard, en complément des stratégies nationales, les activités de recherche d Oniris se structurent autour de sa contribution, comme membre fondateur, au PRES régional L UNAM et au pôle STASAA Ouest. Les choix scientifiques d Oniris s expriment au travers d une double dynamique de structuration, décrite dans ce rapport, qui résulte de la création en 200 : de 4 départements de recherche, constitués de 4 UMR et unités propres. Cette structuration a été pilotée en fédérant ou en fusionnant des unités, de façon à augmenter les masses critiques. Ce souci de densification a toutefois été complété par une volonté de promouvoir une «émergence ciblée» ; la création d une unité de recherche nouvelle dans le domaine biomédical vient notamment d être soutenue, de 5 plateformes de recherche et de développement en lien avec des acteurs économiques. Cette double structuration se développe avec une volonté de diversification de la mixité avec les EPST (INRA, INSERM et CNRS) et l Université, de partenariats renforcés avec l Anses et d interactions très fortes avec des acteurs de la recherche privée et du secteur économique. Ce dispositif de recherche constitue l un des supports à une stratégie d enrichissement des missions de formation d Oniris, avec une intensification dès 200 de la formation des étudiants vétérinaires et ingénieurs par et à la recherche. Cette stratégie comporte deux niveaux successifs au service d objectifs complémentaires: la création du «passeport recherche». Celui-ci valide en fin d études des compétences acquises grâce à des actions réparties tout au long du cursus. L acquisition de ce «passeport recherche», supplément au diplôme, a pour objectif de renforcer une formation obligatoire par la recherche pour chaque étudiant. Partie intégrante des cursus, il devient donc l une des valeurs ajoutées des diplômes d Oniris sur le marché de l emploi des vétérinaires et des ingénieurs. Cet ancrage de la formation par la recherche dans les cursus poursuit aussi un deuxième objectif : motiver un nombre croissant d étudiants à entreprendre une formation doctorale. L objectif de tripler le nombre de doctorants d Oniris en 5 ans, donc d accroître sensiblement le nombre de dipômés visant des métiers liés à la recherche publique ou privée, s appuie sur l acquisition, par Oniris, d une co-accréditation à délivrer le doctorat dans trois écoles doctorales. La fin de l année 200 a été marquée par la préparation des unités de recherche d Oniris à leur première évaluation par l AERES. A l heure ou ces lignes sont écrites, les résultats de cette évaluation commencent à être connus et seront détaillés dans le rapport 20. Il est d ores et déjà significatif d indiquer que 2 de nos unités ont été évaluées A+ et 4 ont obtenu la note A. En 200, Oniris s est activement mobilisé autour de la dynamique structurante des investissements d avenir. Certaines de nos participations à des dossiers retenus lors de la première vague sont rapportées ici. D autres contributions à cet élan seront probablement apportées en 20. Au regard de ces éléments stratégiques, le bilan factuel et chiffré des activités de recherche d Oniris s avère d ores et déjà positif. Compte tenu de la jeunesse d Oniris, ce rapport recherche 200 doit être compris comme la description du socle, riche, structuré et dynamique, permettant d envisager avec ambition la contribution de notre établissement aux enjeux d avenir auxquels il est confronté. Professeur Pierre Saï Directeur Général 4 Oniris - Rapport Recherche 200 5

TEMPS FORTS 200-20 Création d Oniris, l Ecole Vétérinaire, Agroalimentaire et de l Alimentation Nantes-Atlantique QUELQUES CHIFFRES 0 Janvier 200 Fusion de l Ecole Nationale Vétérinaire de Nantes et de l Ecole Nationale d Ingénieurs des Techniques et des Industries Agricoles et Alimentaires. 2 sites nantais : la Chantrerie et la Géraudière Janvier 200 Mise en place du nouveau Conseil d Administration d Oniris Nombre de personnels dédiés recherche (200) 266 67 Nombre de contrats de recherche en cours en 200 Mai 200 Mise en place du conseil scientifique d Oniris Août 200 Mobilisation d Oniris autour de la dynamique «Investissements d avenir» Nombre de publications (2006-200) 686 Septembre 200 Création de 4 départements de recherche : Santé humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Maîtrise de la santé des animaux et santé publique Sécurité et qualité de l aliment Procédés alimentaires, management et développement Décembre 200 78 Nombre de thèses en cours en 200 Début de l évaluation AERES des unités de recherche d Oniris - Vague B Juin 20 ère thèse de doctorat de ème cycle délivrée par Oniris Septembre 20 Lancement du «Passeport Recherche» des étudiants 6 Oniris - Rapport Recherche 200 7

LES DEPARTEMENTS DE RECHERCHE D ONIRIS Création En complément de sa structuration en départements d enseignement, Oniris a adopté une structuration en départements de recherche, centrés sur 4 grandes thématiques de recherche. Lors du CA du 29 avril 200, 4 départements correspondant aux domaines thématiques d Oniris ont donc été constitués (ci-contre). Missions des départements Les départements de recherche assurent des missions complémentaires à celles des unités de recherche qui les constituent. Ils concourrent, de façon subsidiaire aux unités, à la politique de recherche et de formation à et par la recherche de l établissement. Un département de recherche porte un domaine thématique avec une masse critique suffisante. Il peut assurer dans l établissement une interface avec les EPST (INRA, INSERM, CNRS) ou l Université. Les départements favorisent les transversalités entre les unités constitutives, entre les départements de recherche, avec les département de formation ainsi qu avec le Centre Hospitalier Vétérinaire, la Halle de développement agroalimentaire et les plateformes de recherche. Les départements coordonnent les réponses aux appels d offres du Conseil Scientifique de l établissement et proposent un classement des dossiers dans le cadre des demandes d emplois, des projets de recherche, des allocations doctorales et post-doctorales Ils peuvent porter un projet scientifique en réponse à un appel d offre.... dans la formation à et par la recherche De façon complémentaire aux départements de formation, les départements de recherche participent à la formation par la recherche prévue dans les cursus vétérinaire et ingénieur, notamment à certaines actions visées dans le «passeport recherche» (décrit page 7). Les département de recherche proposent et assurent les enseignements réalisés dans le cadre des masters pour lesquels l établissement est co-habilité, ainsi que dans le cadre des écoles doctorales pour lesquelles l établissement est co-accrédité. Ils participent à l animation scientifique pour les doctorants de l établissement ainsi qu à la diffusion de l information scientifique et technique ; celles-ci sont organisées par la direction de la recherche et des études doctorales. Fonctionnement des départements Chaque département de recherche est dirigé par un responsable nommé par le directeur général d Oniris. Ce responsable élabore son programme d action, rend compte de ses résultats à la direction générale et représente le département dans les conseils et comités de l établissement en liaison avec ses missions. Un bureau du département est constitué des directeurs d unité et de représentants des unités constituant le département. DEPARTEMENTS ET UNITES DE RECHERCHE Département Santé humaine, recherche biomédicale et modèles animaux - Responsable JM Bach Il s agit de développer des recherches sur la compréhension de la pathogénie des maladies animales et humaines et sur l évaluation de stratégies thérapeutiques, notamment cellulaires et géniques. A partir de modèles animaux, les équipes de recherche d Oniris contribuent à des enjeux de compréhension et de traitement innovant de maladies de l Homme, avec un objectif de partenariat structuré avec l Inserm et dans le cadre d interactions fortes avec les équipes de recherche du pôle Santé du PRES UNAM dont Oniris est membre fondateur. UMR Oniris/INRA DPTM : Développement et Pathologie du Tissu Musculaire - Responsable MA Colle UMR Oniris/Université de Nantes et USC INRA IECM : Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire - Responsable JM Bach UMR Inserm/Université de Nantes/Oniris LIOAD : Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire - Responsable P Weiss UMR Inserm/Université d Angers/Oniris BBTOCex : Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale - Responsable E Aguado UP PAPF : Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle - Responsable JC Desfontis UP SSBR : Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction - Responsable F Fieni UP AMaROC (partenariat renforcé avec l Inserm) : Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée - Responsable J Abadie Département Santé animale - Responsable H Seegers En développant des recherches sur la biologie des agents pathogènes des animaux d élevage, l épidémiologie des maladies animales et les stratégies d aide à la décision en santé animale, les équipes de recherche contribuent, en lien étroit avec l INRA, à des enjeux de suffisance alimentaire, par la prévention et la gestion de crise de santé animale, et à la santé de l Homme par la prévention de risques biologiques ou chimiques entrant dans la chaîne alimentaire. UMR Oniris/INRA BIOEPAR : BIOagression, EPidémiologie et Analyse du Risque - Responsable H Seegers Département ALIM-SCAN - Responsable M Federighi Développant des recherches sur la sécurité chimique et microbiologique de l aliment, la qualité organoleptique des aliments et la nutrition humaine, les équipes de recherche d Oniris contribuent à produire les connaissances et méthodes permettant d assurer la production d aliments de bonne qualité sanitaire, nutritionnelle et sensorielle. UMR Oniris/INRA SECALIM : SEcurité des ALIments et Microbiologie - Responsable M Federighi UP sous contrat avec l INRA LABERCA : LABoratoire d Etude des Résidus et Contaminants dans les Aliments - Responsable B Le Bizec UP sous contrat avec l INRA Unité USC : Sensométrie et Chimiométrie - Responsable EM Qannari UP N&E : Nutrition et Endocrinologie - Responsable P Nguyen Département Procédés alimentaires, management et développement durable - Responsable A Le Bail Développant des recherches sur les procédés agroalimentaires et l économie des industries agroalimentaires, les équipes de recherche d Oniris contribuent à la conception et l évaluation de procédés agro-alimentaires innovants et durables pour produire des aliments répondant à la fois aux stratégies industrielles et aux attentes du consommateur. UMR CNRS/Université de Nantes/Ecole des Mines/Oniris GEPEA : Procédés alimentaires - Responsable J Legrand UP LARGECIA : Gestion et Management - Responsable JM Ferrandi 8 Oniris - Rapport Recherche 200 9

I Développement et Pathologie du Tissu Musculaire - Responsable MA Colle / Adjoint K Rouger Dépt. Santé Humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Unité DPTM : Développement et Pathologie du Tissu Musculaire Unité IECM : Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire Unité LIOAD : Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire Unité BBTOCex : Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale Unité PAPF : Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle Unité SSBR : Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction Unité AMaROC : Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée Présentation de l unité L UMR 70 est une unité mixte de recherche INRA/Oniris. Elle appartient au département de Santé Animale de l INRA. Elle centre ses activités de recherche sur le développement de stratégies thérapeutiques pour lutter contre des maladies génétiques affectant le muscle (Dystrophie Musculaire de Duchenne) ou le système nerveux (leucodystrophie métachromatique, glycogénose de type II). Nos travaux de thérapie génique ou cellulaire sont développés sur des modèles animaux de grande taille (primates non-humains, chiens dystrophinopathes ) et ont pour objet de déterminer l efficacité et l innocuité de nos approches. Cette démarche globale de recherche translationnelle a pour finalité de démontrer la pertinence des stratégies envisagées et de mettre en place des études pré-cliniques essentielles au développement de thérapies innovantes chez l Homme. D autre part, sous l impulsion du Département Santé Animale de l INRA, l UMR a développé une cellule d expertise en Anatomie Pathologique, APEX, dont la mission principale a été d évaluer la physiopathologie d agents infectieux ou toxiques préalable au développement de stratégie préventive ou thérapeutique des maladies émergentes. COMPETENCES MULTIDISCIPLINAIRES : l UMR 70 est composée d une équipe associant biologiste cellulaire, microscopiste confocal, biochimiste, vétérinaire clinicien et pathologistes, qui lui permet de mener une recherche translationnelle de la démonstration de l efficacité et de l innocuité de la stratégie à la genèse des résultats nécessaires à la rédaction des documents réglementaires. DOMAINES D EXPERTISE Modèles animaux (chien, primate non humain, poisson zèbre...). Muscle et système nerveux. Analyse des tissus génétiquement modifiés. Administration et évaluation du transfert de cellules et de gènes médiés par des virus recombinants chez le gros animal (chien myopathe, primate non humain ). Evaluation phénotypique chez des animaux de grande taille. Conception de dossiers réglementaires précliniques préalables aux essais de phase I. Etudes toxipathologiques réglementaires. TEMPS FORTS DU QUADRIENNAT Depuis 2008, l unité est labellisée par le GIS IBiSA en association structurelle à l unité de production de vecteurs viraux recombinants de l UMR 649 INSERM et au Centre de Boisbonne sous la forme d une plateforme «biothérapies et physiopathologie animale». Deux HDR ont été soutenues en 2009 (Marie-Anne Colle et Jack-Yves Deschamps). TEMPS FORTS Faits marquants scientifiques : Nos travaux ont fait la démonstration de la pertinence de l utilisation d une population de cellules souches adultes chez le chien myopathe pour la thérapie cellulaire de la Dystrophie Musculaire de Duchenne. Ils représentent une avancée scientifique de er ordre en recherche transitionnelle et ouvrent des perspectives de traitement de la maladie génétique humaine la plus fréquente. Nos travaux ont démontrés l efficacité et l innocuité d une stratégie thérapeutique par transfert de gène intracérébral chez le chien MPSI, le chien MPSIIIB et chez le primate non humain en collaboration avec J-M. Heard de l Unité 622 INSERM, Institut Pasteur, Paris et P. Aubourg, UMR 745 IN- SERM, Hôpital Saint-Vincent de Paul, Paris. Deux essais cliniques de phase I/II chez les patients atteints de mucopolysaccharidose de type I et de type IIIB, ou de leucodystrophie métachromatique devraient être mis en place d ici 202. Nos travaux sur le chikungunya ont permis d identifier les macrophages comme jouant un rôle clé dans la pathogénie de cette maladie ré-émergente. Les résultats originaux parus dans JCI pourraient mener au développement de nouvelles stratégies prophylactiques ou thérapeutiques pour répondre à ce problème de santé publique. L unité a débuté une étude pré-clinique associant le Généthon (Evry), l Institut de Myologie (Paris) et l Inserm UMR 649 (Nantes) et dont le but est de développer un produit de thérapie génique par saut d exon de la Dystrophie Musculaire de Duchenne. L efficacité de l administration loco-régionale d une séquence U7 snrna portée par un AAV a été prouvée chez le chien myopathe et a permis de définir les conditions thérapeutiques applicables à l enfant. Résumé du quadriennat 2006-200 Au cours des 4 dernières années, les activités de recherche de l unité ont été centrées sur des stratégies de thérapies génique et cellulaire mises en place dans des modèles animaux de maladies génétiques humaines. Elles concernent trois maladies : la dystrophie musculaire de Duchenne et 2 maladies de surcharge lysosomiale neurodégénératives (la mucopolysaccharidose de type I et la leucodystrophie métachromatique). Les problématiques soulevées par l unité sur les stratégies thérapeutiques de maladies génétiques ont évolué: i) scientifiquement les résultats obtenus en thérapie génique sur les maladies du système nerveux central ont permis de proposer une application thérapeutique directe chez l homme tandis que l isolement et la caractérisation d une population de cellules souches résidentes du muscle ouvre sur une perspective thérapeutique pour la plus fréquente des maladies musculaires humaines d origine génétique, la myopathie de Duchenne; A. Démonstration d une capacité de prolifération en suspension des cellules MuStem. B. Détection de dystrophine (marron) après injection intramusculaire de cellules MuStem codant la béta-galactosidase (bleu) chez le chien myopathe. C. Démonstration d une amélioration de l état clinique des chiens myopathes plusieurs mois après l administration de cellules MuStem par voie générale. L UMR a été renforcée par les recrutements d une ingénieure d étude, Candice Babarit en septembre 2009 et d un agent administratif mi-temps, Juliette Bordot en septembre 200 Représentation schématique de la diffusion du vecteur dans l hémisphère injecté du primate (A). Le gène thérapeutique (fluorescence verte) est détecté dans les lysosomes (fluorescence rouge; B) et s exprime principalement dans les neurones (immunoperoxydase; C). 0 Oniris - Rapport Recherche 200

II Dépt. Santé Humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Unité DPTM : Développement et Pathologie du Tissu Musculaire Unité IECM : Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire Unité LIOAD : Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire Unité BBTOCex : Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale Unité PAPF : Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle Unité SSBR : Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction Unité AMaROC : Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée ii) conceptuellement, l unité s est donnée comme objectif de générer des données précliniques qui sont requises par l AFSSAPS et l EMEA pour l accréditation d essai clinique. A cette fin l unité a progressivement amélioré la démarche d assurance qualité dans ses activités de recherche. Sous l impulsion du département de Santé Animale et afin d être réactifs face aux maladies émergentes, l unité a structuré et développé une cellules d expertise en anatomie pathologique qui développe des collaborations avec de nombreuses équipes scientifiques françaises et étrangères dans le domaine des modèles animaux autres que la souris, de la physiopathologie des maladies émergentes (Chikungunya, grippe aviaire notamment) ou des maladies environnementales (toxiques). Basé sur l expertise de vétérinaires pathologistes certifiés par le Collège Européen des Pathologistes Vétérinaires APEX propose des études de toxicologie pathologique réglementaires. COLLABORATIONS MAJEURES Ph. Moullier, INSERM UMR 649 (Nantes) P. Aubourg, INSERM UMR 745/service de neuropédiatrie et centre de référence des leucodystrophies Hôpital Bicêtre (Kremlin-Bicêtre) Y. Péréon, INSERM U95/service des explorations fonctionnelles et centre de référence des maladies neuromusculaires rares (Nantes) Y. Fromes et T. Voit, INSERM UMR S974-CNRS UMR s725, Institut de Myologie (Paris) B. Delorme, MacoPharma (Touvaux) P. Roques et R. Legrand, Institut des maladies émergentes et thérapies innovantes, CEA (Fontenay-aux-Roses) A. Suhrbier, laboratoire d Immunovirologie (Queensland Institute of Medical Research, Brisbane, Australia) N. Naffakh, CNRS URA 966, Institut Pasteur (Paris) D. Marc, P. Quéré, and F. Meurens, IASP, INRA (Tours) X. Cousin, IFREMER (L Houmeau) GENETHON (Evry) CHIFFRES CLES DU QUADRIENNAT 54 ACL dont 20 avec un membre de l UMR en er ou dernier nom Rate d un macaque infecté par le virus du Chikungunya. Quelques cellules montrent un marquage positif pour les antigènes du virus du Chikungunya (panel de gauche, marquage rouge), le double marquage immunofluorescent observé en microscopie confocale permet d identifier ces cellules (tête de flèche) comme étant des macrophages (panel de droite, marquage vert). Par hybridation in situ (encart), l identification de génomes viraux (marquage bleu) confirme la capacité réplicative du virus. Organisations de cours européens sur la pathologie des animaux de laboratoires (EuroPOLA 2006 et 2009) et pathologie toxicologique (EuroTOXPATH 2007) 7 Publications dans des revues à impact factor supérieur à 5 telles que Annals of Neurol, Mol Ther, JCI, Human molecular genetics, J Virol H-index de l unité en 200. Il était de 4 en 2006 20 2,6 = nombre moyen de publications par an et par équivalent temps Expression de Dystrophine tronquée après saut d exon (AAV8-U7 injecté par voie intraveineuse sous pression) ; plus de 80 % des fibres musculaires sont positives. Le projet d IHU de Nantes, impliquant Oniris parmi les institutions fondatrices, dans le cadre des Investissements d Avenir, sera financé partiellement par l ANR, dans la catégorie «Projets prometteurs», ce qui contribuera au renforcement et au développement d un Centre Européen de premier plan dans les Sciences de la Transplantation et de l Immunothérapie sur Nantes. Le projet «Strategies for improving or curing Duchenne Muscular Dystrophy (DMD): joint program to go to the clinic» porté par l unité DPTM (PI : Karl Rouger / Yan Chérel) fait partie des projets retenus dans le nouveau périmètre. 2 Oniris - Rapport Recherche 200

I Immuno-Endocrinologie Cellulaire et Moléculaire - Responsable JM Bach Dépt. Santé Humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Unité DPTM : Développement et Pathologie du Tissu Musculaire Unité IECM : Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire Unité LIOAD : Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire Unité BBTOCex : Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale Unité PAPF : Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle Unité SSBR : Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction Unité AMaROC : Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée Présentation de l unité L Unité d Immuno-Endocrinologie Cellulaire et Moléculaire (IECM) est une unité mixte de recherche (UMR_A 707, 2006-200) INRA (Département Santé Animale)/ Université (Faculté de Médecine)/Oniris (Département de Recherche Biomédicale). Depuis plus de 20 ans, l unité IECM développe des projets de recherche dans le domaine du diabète de type comprenant la production de connaissances des mécanismes physiopathologiques pertinents à l origine de la maladie, l identification de biomarqueurs cellulaires et moléculaires de sa progression et le développement d approches innovantes d immuno-interventions. Les projets de recherche de l unité s articulent autour de plusieurs axes : () Lymphocytes T CD8+ autoréactifs et leur immunomodulations, (2) Cellules dendritiques et tolérance immunitaire, () Modulation de la réponse auto-immune par le système nerveux sympathique et (4) Xénotransplantation d îlots pancréatiques. Aujourd hui, en parallèle de l étude de l implication des lymphocytes T CD8+ autoréactifs dans le diabète de type, l unité s intéresse aux rôles de l immunité innée et des micro ARN (mirna) de cellules bêta pancréatiques dans la maladie. Outre des compétences en immunologie, biotechnologie, tests fonctionnels et approches intégratives, l intégration de chercheurs, vétérinaires et de cliniciens en médecine humaine au sein de l unité permet le transfert de nouveaux concepts vers la recherche clinique. Résumé du quadriennat 2006-200 Périmètre et stratégie récente L UMR_A 707 IECM développe des projets d avant-garde à l interface entre la recherche fondamentale et la recherche clinique dans le diabète de type, comprenant des études cliniques chez l Homme, sa participation au réseau GOFEDI dans l Ouest de la France, ainsi que des études précliniques. L enseignement et la formation d étudiants vétérinaires, de master et de doctorants sont fermement associés aux activités de recherche de notre groupe. L unité IECM est composée en 20 de 24 membres permanents (5,4 ETP). En 2008, faisant suite au recrutement d un enseignant-chercheur en anatomie pathologique (Oniris), l unité a débuté un nouveau travail collaboratif donnant lieu en 202 à l émergence d une nouvelle unité de recherche d Oniris sur l oncologie comparée et les cancers chez les animaux de compagnie (AMaROC). Cette nouvelle activité inclut personnels permanents de l unité IECM et vise plus particulièrement l étude des tumeurs mammaires, des mastocytomes et des lymphomes en partenariat avec le CHU vétérinaire d Oniris et l INSERM. Après de nombreux travaux menés par notre unité dans ce domaine dans les années 990, et dans le cadre du projet d Institut Hospitalo-Universitaire qui a été déposé par Nantes, l unité prend une part active dans le développement de programmes de recherche sur la xénotransplantation d îlots de porc dans le diabète de type et visant une application clinique dans les années à venir. Dans ce contexte, de nouveaux liens avec des centres européens ont été tissés (ITUN Nantes, France (JP Soulillou, G. Blancho, I. Anegon, S. Brouard) ; UCL, Louvain, Belgique (P. Gianello, D. Dufrane) ; Hôpital Universitaire de Padoue, Italie (E. Cozzi)). Pour la période 202-205, notre groupe de recherche devient une UMR_MA (ONIRIS, Université) USC INRA comptant 2,05 ETP ( HDR). TEMPS FORTS Modification de l organisation interne de l unité : concrétisation de l émergence du groupe «AMaROC». Nouveaux travaux de recherche : ITUN-INSERM U64 ; Institut du Thorax - INSERM U95. Collaborations ou partenariats importants : Interface système bêta 2 adrénergique et immunité ; Micro-ARN et diabète de type. Un chercheur post-doctorant recruté. Emergence collective d une nouvelle thématique : xénotransplantation dans le diabète de type (soutenue par la région Pays de la Loire). Programmes principaux de recherche L Unité IECM étudie les paramètres contrôlant l agression auto-immune complexe qui cible les cellules bêta sécrétant l insuline dans le pancréas. La destruction de ces cellules mène au diabète de type ou diabète auto-immun. Tout d abord, dans les modèles de diabète auto-immun (la souris non obese diabetic (NOD) ou des modèles murins transgéniques), ou chez l Homme, notre groupe examine le rôle des cellules T CD8+ autoréactives. Récemment, l unité a identifié chez la souris NOD, le premier épitope «diabétogène» de l auto-antigène GAD (Glutamic Acid Decarboxylase de 65 kda) et, chez l Homme, en collaboration avec l INSERM U580 (R. Mallone, P. van Endert) et l Institut Pasteur de Paris (Dr F. Lemonnier), plusieurs épitopes T CD8 dérivés des principaux auto-antigènes de cellule bêta (pré-proinsuline, GAD, IA-2). L utilisation d une approche originale utilisant l immunisation ADN de souris «humanisées» HLA-A*020 et testée pour la première fois en auto-immunité, a permis de prédire des épitopes candidats testés ensuite chez l Homme avec succès. Aujourd hui, en parallèle de l étude de l implication des lymphocytes T CD8+ autoréactifs dans le diabète auto-immun, l unité s intéresse aux mécanismes de régulation de ces réponses T CD8+ agressives, en particulier le rôle de l immunité innée et des micro ARN (mirna) de cellules bêta pancréatiques dans les phases précoces de l agression des cellules insulinosécrétrices. L étude des profils périphériques et du rôle de mirna impliqués dans l induction ou la régulation de l auto-immunité devrait aider à identifier de nouvelles cibles thérapeutiques et de nouveaux biomarqueurs de la maladie. L unité étudie également le rôle de certaines cellules immunitaires dans le contrôle de tolérance immunitaire contribuant ainsi à élucider les fonctions immunorégulatrices de cellules dendritiques, des granulocytes neutrophiles et des précurseurs de monocytes. Dans ce contexte, en collaboration avec l INSERM U64 (I. Anegon), nous avons montré récemment que l hème oxygenase- (HO-) et le monoxyde de carbone (CO) pourraient jouer un rôle central dans le contrôle de l inflammation menant au diabète de type, en inhibant l immunogénicité des cellules dendritiques. En 2009, le recrutement d un enseignant-chercheur en physiologie (Oniris) dans le cadre du remplacement d un collègue promu à l Ecole Vétérinaire de Lyon, a mené au développement d un projet innovateur à l interface du système nerveux autonome et du système immunitaire. Ce projet étudie le rôle des récepteurs bêta 2 adrénergiques dans le contrôle du diabète de type. 4 Oniris - Rapport Recherche 200 5

II Dépt. Santé Humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Unité DPTM : Développement et Pathologie du Tissu Musculaire Unité IECM : Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire Unité LIOAD : Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire Unité BBTOCex : Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale Unité PAPF : Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle Unité SSBR : Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction Unité AMaROC : Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée Jusqu en 2008, l Unité IECM a aussi visé des approches de thérapie cellulaire notamment en étudiant la possibilité de dériver des cellules produisant de l insuline à partir de cellules souches hématopoïétiques ou de progéniteurs hépatiques. Mise en oeuvre Tous les programmes de recherche mentionnés ci-dessus impliquent des collaborations actives avec l INRA et des unités INSERM (Nantes, Paris, France), le réseau régional de recherche ImBio et un ancrage régional solide avec le Service d Endocrinologie du CHU de Nantes, l Université de Nantes et le PRES L UNAM, le Pôle de Compétence Ouest du Ministère de l Agriculture, et le pôle de compétitivité «Atlanpole Biothérapies». Pendant la période 2006-200, l unité IECM a produit 2 articles publiés dans des revues internationales avec comités de lecture (Impact Factor moyen (JCR 2009, Thomson Reuter) 6,29 (2008), 5,65 (2009)) et 5 communications dans des congrès nationaux ou internationaux avec actes. Les membres de l unité IECM ont aussi signé productions scientifiques supplémentaires sous d autres affiliations. À côté de ses budgets institutionnels récurrents, les travaux de l unité IECM ont été soutenus par 7 subventions ou contrats de recherche (plus de 500 000 euros entre 2006-200) obtenus auprès d organisations françaises ou américaines publiques ou privées et de l Industrie pharmaceutique. Sur le site d Oniris, l unité IECM prend activement part à la structuration et aux activités de plate-formes (animalerie «rongeurs», plateau fédératif de biologie moléculaire, centre de recherche et d investigations précliniques (CRIP)) et développe actuellement une nouvelle structure d immunomonitoring vétérinaire et préclinique étudiant le contrôle de réactions immunitaires chez l animal (plate-forme AnImMO au sein du CRIP). CHIFFRES CLES DU QUADRIENNAT Doctorants présents en 200 Soutenances de thèses 6 2 6 Masters accueillis 2 ACL 9 Communications =h-index de l unité 9 Contrats privés/publics (4 privés/5 publics) Enseignement et formation à et par la recherche De manière très complémentaire aux activités de recherche, les personnels de l Unité IECM sont responsables de la formation en biologie moléculaire et en physiologie des étudiants vétérinaires d ONIRIS et sont fortement impliqués dans le développement d une nouvelle spécialité d Ingénieur en biotechnologie de la santé. Ils s investissent vivement dans le master M2R BBRT co-accrédité par ONIRIS et l Université de Nantes (responsabilité d un des 2 modules obligatoires, jurys ) et dans les formations doctorales (responsabilité d module doctoral, responsabilité de la commission «formations» ). Enfin, entre 2006 et 200, nous avons dirigé plus de 2 stages de formation (M, M2R, vétérinaires ) et 4 membres de l Unité possédant leur HDR ont dirigés 6 doctorants. 2 Colloques : modérateur et co-organisateur Inserm- ateliers collèges vétérinaires (cardiologie, néphrologie, maladies métaboliques en 2007 et recherches sur le cancer en 2009) Pourcentage de réussite aux appels à projets Le projet d IHU de Nantes, impliquant Oniris parmi les institutions fondatrices, dans le cadre des Investissements d Avenir, sera financé partiellement par l ANR, dans la catégorie «Projets prometteurs», ce qui contribuera au renforcement et au développement d un Centre Européen de premier plan dans les Sciences de la Transplantation et de l Immunothérapie sur Nantes. Le projet «Xénotransplantation préclinique d îlots immunoprotégés dans le diabète de type I» porté par l unité IECM (PI : Jean-Marie Bach) et l unité INSERM U64 fait partie des projets retenus dans le nouveau périmètre. 6 Oniris - Rapport Recherche 200 7

I Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire - Responsable P Weiss Dépt. Santé Humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Unité DPTM : Développement et Pathologie du Tissu Musculaire Unité IECM : Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire Unité LIOAD : Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire Unité BBTOCex : Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale Unité PAPF : Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle Unité SSBR : Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction Unité AMaROC : Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée Présentation de l unité L Unité mixte Inserm-Université UMR_S 79 ou Laboratoire d Ingénierie Ostéo- Articulaire et Dentaire (LIOAD), dirigée par le Pr Pierre WEISS, développe différents axes de recherche sur les biomatériaux et l ingénierie tissulaire dans l UFR Odontologie de Nantes. Cette Unité d environ 60 personnes, développe des stratégies d ingénierie tissulaire pour la régénération ostéo-articulaire. Une expertise historique, reconnue internationalement, se situe dans le domaine des biomatériaux de substitution osseuse (céramiques, ciments phosphocalciques et hydrogels). Ces biomatériaux développés au LIOAD, permettent, en association avec des substances actives (antibiotique, bisphosphonate, protéines), de régénérer des pertes osseuses dans le cadre notamment de l ostéoporose, en limitant la résorption osseuse. Depuis 2006, date de la création de l UMRS 79, un recentrage thématique a été opéré vers l ingénierie tissulaire et la thérapie cellulaire. Afin d alimenter les stratégies de médecine régénérative, une thématique fondamentale a également été développée visant à mieux comprendre le rôle du phosphate et de ses transporteurs dans la biologie du squelette. Des cellules ostéochondrogéniques (cellules souches mésenchymateuses adultes de la moelle osseuse et du tissu adipeux) plus ou moins différenciées ont été associées à des matrices synthétiques pour réaliser des greffes osseuses et cartilagineuses. Les indications cliniques sont, principalement, la régénération osseuse, lorsque les biomatériaux seuls ne sont pas suffisants. Cette stratégie est indiquée après extractions dentaires ou dans le cas des patients irradiés suite à un cancer des voies aérodigestives supérieures (VADS). L unité s est également intéressée à la régénération des atteintes cartilagineuses (traumatologie, arthrose). Un nouvel intérêt s est porté en outre depuis peu sur la régénération du disque intervertébral dont l atteinte peut être à l origine de lombalgies. L unité monothématique s organise actuellement autour de 5 axes scientifiques : les matériaux d intérêts biologiques, le relargage de principes actifs, la physiopathologie des tissus squelettiques, l ingénierie tissulaire osseuse, l ingénierie tissulaire du cartilage. Ces axes permettent de cultiver une multidisciplinarité et la recherche translationnelle, depuis la conception de matériaux et la physiopathologie du squelette jusqu à la recherche clinique. Et axes thématiques : l axe BIOMAT qui a une forte activité de conception de biomatériaux pour la libération contrôlée de principes actifs en site osseux. L axe STEP qui s articule autour de deux thématiques : une thématique fondamentale qui concerne la physiopathologie des tissus squelettiques et une thématique translationnelle qui vise à développer l ingénierie tissulaire des cartilages. L axe ITO qui concerne l ingénierie tissulaire osseuse. TEMPS FORTS Projet région : Coordination du Projet BIOREGOS I et II (P. Weiss). PHRC entre le CHU de Nantes et de Rennes sur le traitement de l Ostéo-radio-nécrose par Ingénierie tissulaire. Intégration au réseau scientifique local et régional avec une participation active dans l Institut Fédératif de Recherche Thérapeutique (IFR26). Intégration dans le Centre d Investigation clinique (CIC) du CHU de Nantes. Participation active au pôle Atlanpole Biothérapie. Première équipe mondiale dans le domaine des biomatériaux phosphocalciques en termes de publications. Première équipe française sur les biomatériaux et l ingénierie tissulaire en termes de publications. Nombre de citations doublé depuis 2006 passant de 600 à 00 publications. Prix de thèse : en 2008 : Claire Vinatier (prix thèse de la Ville de Nantes) en 2009 : Serge Baroth (thèse remarquable de l école doctorale Biologie Santé) en 200 : Verena Schnitzler (pris EADS 200) Organisation de «Annual Scientific Meeting of the European Society for Biomaterials (ESB) 27/09-0/0 2006. Organisation de Bioceramics International Symposium for Bioceramic in Medicine : 2-26/0 2007. Organisation de l atelier INSERM en 2009, consacré à l ingénierie tissulaire et aux interactions cellules/tissus et biomatériaux. Membres de commissions Jérôme Guicheux est membre du Comité de rédaction de la revue consacrée à la Physiopathologies des tissus minéralisés : Journal of Bone and Mineral Research. Guy Daculsi est le secrétaire permanent de «International Ceramic Federation». Olivier Gauthier, résident de l European Veterinary Dental Society - OVDS - (2006-200) Résumé du quadriennat 2006-200 Dans le domaine des Matériaux d intérêt biologique, les principaux temps forts scientifiques de ces dernières années sont de plusieurs ordres. D un point de vue chimie des matériaux, l unité a pu progresser dans la fonctionnalisation des matériaux phosphocalciques (PCa) en améliorant les possibilités de dopage ionique de ces matériaux, notamment en incorporant des ions Na à l intérieur de la matrice phosphocalcique de façon à moduler le comportement in vivo de ces matériaux, notamment leur dégradabilité au contact des fluides biologiques, et leur résistance mécanique. D un point de vue structural, l organisation de ces matrices phosphocalciques, et en particulier leur degré d interconnection des pores qui les constituent est un facteur clé de leur réactivité in vivo. Dans ce domaine, ont été développés différents outils de modélisation des propriétés mécaniques de ces matrices PCa en fonction de leur structure poreuse, porosité qui est également un élément capital dans l optique de leur associer différentes molécules actives ou agents thérapeutiques. Cette porosité conditionne en partie les modalités d association et de relargage in vivo de ces principes actifs. L ensemble de ces aménagements rentre aujourd hui dans le cahier des charges de la synthèse chimique de ces matrices PCa en fonction des applications cliniques envisagées. Accompagnant l avènement de techniques chirurgicales de moins en moins invasives, un part importante du travail de l unité vise également le développement de substituts osseux PCa injectables, qu il s agisse de suspensions de particules de différentes tailles ou de véritables ciments PCa qui combinent à la fois une injectabilité compatible avec les techniques chirurgicales mini-invasives, une bioactivité préservée et des propriétés mécaniques renforcées du fait de leur capacité à durcir en quelques minutes au contact des fluides biologiques et à température corporelle. Ce type de matériaux connaît aujourd hui des phases de fonctionnalisation importante, et a donné naissance à des matériaux composites associant une trame phosphocalcique à un gel de cellulose auto-réticulant silanisé (Si-HMPC = hydroxy-propyl-méthylcellulose), capable de véhiculer et de délivrer in situ molécules actives et cellules, transformant ainsi ces matériaux PCa injectables en véritables systèmes de libération de principes actifs (drug delivery system). Ainsi la fonctionnalisation des composés phosphocalciques relève autant d améliorations physico-chimiques que biologiques. Au travers de modélisations chez l animal, le développement de ciments PCa apatitiques injectables a permis d explorer avec succès plusieurs domaines d applications thérapeutiques qui sont aujourd hui autant de perspectives cliniques.. Prévention et traitement de l ostéomyélite à S. aureus, grâce à un traitement local en site osseux associant un vecteur phosphocalcique et la vancomycine ou le linezolid. 2. La prise en charge de la douleur osseuse postopératoire, en 8 Oniris - Rapport Recherche 200 9

II Dépt. Santé Humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Unité DPTM : Développement et Pathologie du Tissu Musculaire Unité IECM : Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire Unité LIOAD : Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire Unité BBTOCex : Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale Unité PAPF : Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle Unité SSBR : Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction Unité AMaROC : Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée associant un ciment osseux PCa avec un anesthésique local (bupivacaïne) utilisable lors de procédures de prélèvement d os autologue et de reconstruction osseuse.. Le renforcement préventif de sites osseux fragilisés par l ostéoporose et à haut risque de fractures, en associant un ciment PCa et différents inhibiteurs de la résorption osseuse de la famille des bisphosphonates. Cette approche locale innovante fait aujourd hui l objet d un essai clinique pilote chez l homme. L ensemble de ces travaux associant matériaux PCa composites et molécules actives s accompagne d aménagements physico-chimiques importants qui sont dictés par la nature des molécules associées et leur mode d association possible, en fonction des cinétiques de libération in vivo souhaitées. Dans ce cadre, de très étroites collaborations associent le LIOAD INSERM U 79, le CRIP d Oniris et le laboratoire CEISAM, UMR 620 CNRS de l Université de Nantes. De façon connexe et dans un domaine plus fondamental autour de la physiopathologie des tissus ostéoarticulaires, des travaux ont étudié l implication du phosphate inorganique (Pi) et de ses transporteurs (PiT) dans différentes situations pathologiques osseuses. De fortes concentrations locales en Pi stimulent l activité des ostéoblastes et des chondrocytes du cartilage de conjugaison via la régulation de certains gènes par la voie des ERK½ MAP kinases. Mais l activité du Pi ne peut être envisagée que dans le contexte plus global de l homéostasie phosphocalcique, notamment en site osseux où l omniprésence de calcium agirait comme un puissant stimulant des effets du Pi. De même, les composés PCa sur lesquels l unité travaille sont de potentielles sources d importantes quantités de calcium rendu disponible in situ, et le contrôle de la réactivité biologique de ces composés peut impacter considérablement les réactions biologiques qui se mettent en place in vivo lors de leur incorporation. Dans le domaine de l ingénierie tissulaire osseuse, plusieurs aspects ont été étudiés.. L amélioration de l ostéointégration d implants dentaires en titane à la surface desquels un revêtement PCa de quelques nanomètres permet une meilleure différenciation et adhésion de lignées cellulaires ostéoblastiques in vitro, susceptible de promouvoir l intégration osseuse de ces nouvelles préparations d implants. 2. L amélioration des propriétés biologiques des matériaux PCa, notamment en étudiant et améliorant leurs capacités à promouvoir l ostéoinduction, processus habituellement réservé aux facteurs de croissance ou à un greffon osseux comportant toutes les lignées cellulaires osseuses. Si nous avons pu montrer que certains matériaux PCa possèdent des propriétés intrinsèques d ostéoinduction dans certaines conditions d implantation et en fonction de leur caractéristiques physicochimiques et architecturales, leur association avec différentes populations cellulaires, notamment en environnement osseux hypotrophique (après irradiation carcinologique), apportent des perspectives très prometteuses pour la reconstruction maxillo-faciale après traitement chirurgical des cancers des VADS ou séquelles d ostéoradionécrose. Toutefois, et de façon surprenante, il ne semble pas que l utilisation de cellules souches mésenchymateuses, qu elles soient pré-différenciées vers un phénotype ostéoblastique ou non, apportent un bénéfice supérieur à l utilisation de moelle osseuse totale, suggérant ainsi qu un environnement cellulaire global (notamment la présence de cellules hématopoïétiques et les possibilités d une meilleure néo-angiogenèse) et non pas sectorisé semble le plus propice à une association avec ces matrices PCa. Plusieurs avancées importantes ont également été réalisées dans le domaine de l ingénierie du cartilage. L unité a concentré ses travaux sur l étude du cartilage articulaire et du disque intervertébral pour mieux en comprendre les processus de dégénérescence physiologique et pathologique et débuté une approche de thérapie cellulaire des pertes de substance du cartilage articulaire.. Ainsi, il a pu être montré qu il était possible d associer des cellules chondrocytaires issues du septum nasal (même type tissulaire que le cartilage articulaire) ou des cellules souches mésenchymateuses adultes issues du tissu adipeux après isolement et culture, avec un polymère cellulosique auto-réticulant silanisé (Si- HMPC) dans lequel les cellules conservent leur phénotype et sont capables de proliférer pour constituer un «construct» tri-dimensionnel susceptible de combler des pertes de substance cartilagineuse. 2. Injecté dans des défauts cartilagineux chez le lapin, un tel composite permet la restauration quasiment «ad integrum» du tissu cartilagineux primaire, en évitant la formation cicatricielle d un fibrocartilage dont l évolution arthrosique ultérieure est inévitable.. A la recherche d un modèle «gros animal» pour étudier ce type d approche de thérapie cellulaire, nous avons débuté d importants travaux cliniques qui visent à appliquer cette solution thérapeutique chez le cheval, où les lésions cartilagineuses spontanées dans le cadre de l ostéochondrose, représentent une véritable dominante CHIFFRES CLES DU QUADRIENNAT Chapitres d ouvrages internationaux Projets européens du FP7 9 2 HDR soutenues Projets ANR dont 6 en cours 4 60 69 Invitations à congrès internationaux 4 Bourses CIFRE pathologique qui ne trouve aujourd hui que des réponses imparfaites. 4. Il a également été montré que le phénotype des cellules du disque intervertébral, en particulier celles du noyau pulpeux (dont la dégénérescence est largement impliquée dans le processus de hernie discale), est très proche de celui des chondrocytes articulaires. 5. Le processus physiologique de vieillissement du disque intervertébral dans différents modèles animaux a été documenté, aux moyens de techniques d imagerie (IRM, SPECT) et d histologie et les modalités chirurgicales d induction d une dégénérescence discale contrôlée ont été étudiées. Si cette approche de thérapie cellulaire du cartilage semble prometteuse pour le cartilage articulaire, il reste à montrer son applicabilité dans le cadre d une approche régénérative du disque intervertébral. Publications dont 54 impliquant les membres Oniris 8,6 8 = IF moyen pour un IF moyen de la discipline de 2, 2 Soutenances de thèses Articles au top % en 2009 Brevets 2006-200 dont brevet international associant Oniris, l INSERM, le CNRS, et la Sté GRAFTYS 20 Oniris - Rapport Recherche 200 2

I Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie Expérimentale - Responsable E Aguado Présentation de l unité Résumé du quadriennat 2006-200 Dépt. Santé Humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Unité DPTM : Développement et Pathologie du Tissu Musculaire Unité IECM : Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire Unité LIOAD : Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire Unité BBTOCex : Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale Unité PAPF : Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle Unité SSBR : Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction Unité AMaROC : Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée L unité «Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux Chirurgie Expérimentale» (B.B.T.O.C.Ex.) travaille depuis 20 ans sur le Tissu Osseux et les Biomatériaux. Elle s est structurée en équipe de recherche, reconnue en Unité Propre de Soutien de Programme depuis 2000 et a tissé un réseau de collaborations, en particulier avec l Unité Inserm U922 d Angers dirigée par Daniel Chappard. Les grands axes de recherche de l unité sont le développement de biomatériaux fonctionnalisés et la modélisation. Axe Développement de biomatériaux fonctionnalisés Parmi les nombreuses voies de développement des biomatériaux osseux (amélioration de l ostéo-intégration, augmentation des propriétés mécaniques des céramiques phosphocalciques, maintien des biomatériaux in situ ), l unité a exploré des voies permettant d améliorer l ostéoconduction au contact des biomatériaux implantables en site osseux. Axe Modélisation Du fait de ses compétences vétérinaires, chirurgicales et cliniques, l unité a pu développer et étudier des modèles animaux, des concepts chirurgicaux et des problématiques transposables à la médecine et chirurgie orthopédique humaine. Il a ainsi pu être développé plusieurs modèles permettant d étudier les biomatériaux dans des défauts osseux. TEMPS FORTS DU QUADRIENNAT L activité de recherche dans le domaine des biomatériaux s inscrit dans une très forte synergie régionale. Une forte complémentarité s est dégagée au sein de la Région des Pays de la Loire, sur la thématique des Biomatériaux et du Tissu Osseux, labellisée par le MENRT et l INSERM depuis plusieurs années. Cette complémentarité s est traduite par un axe clairement défini et soutenu par la région dans le cadre du dernier CPER, et par la présence de l unité de recherche au sein du projet régional BIOREGOS, donnant lieu à un soutien financier par la région des Pays de la Loire mais également une thèse (Hervé Nyangoga 2006-2009) avec l Unité INSERM 04 d Angers et une nouvelle thèse avec l U922 qui vient de débuter sur la qualité osseuse (Mambaye Ndiae) dans le cadre de BIOREGOS2. Brevet : Comblement osseux à forte résistance mécanique (/0/08). Participation au projet européen GAMBA (200). Organisation bisannuelle des Journées de Pathologie Osseuse d Angers. Intégration d un nouvel Enseignant-Chercheur dans l unité : Monsieur Claude Guintard. Membres de commissions Membre du comité d organisation du 20 ème European Conference on Biomatérials (Nantes 27 septembre- er octobre 2006). Membre du comité d organisation du Congrès Bioceramics 20 (Nantes, 24-26 Octobre 2007). Monsieur E Aguado est expert auprès de l AERES. Monsieur E Aguado est expert auprès de l Agence Nationale de la Recherche. Madame H Libouban est membre du comité d éthique en expérimentation animale des Pays de la Loire depuis avril 2009. Partenariats importants Université Politechnika Bucarest/Université de New-York/Biomatlante/Baxter/Zimmer/ Linvatech/Inserm U95 d Angers/CHU de Rennes/Service Orthopédie Pitié Salpétrière (Paris)/CIC-IT802 Biomatériaux (Pessac). Axe Développement de biomatériaux fonctionnalisés Les biomatériaux phosphocalciques L unité a montré par une étude chez le Chien qu un revêtement sandwich de PCa sur une prothèse de hanche favorise une apposition osseuse précoce. Il avait été montré précédemment que la rugosité de surface des implants titane modifie l ostéointégration. Toutefois cette abrasion de surface, le plus souvent, réalisée avec des particules de silice ou d aluminium, peut être à l origine de relargage péri-implantaire d ions cytotoxiques. L unité a étudié chez l animal les effets d un sablage original utilisant des particules de BCP, afin d améliorer la biocompatibilité. Dans le cadre de la chirurgie la plus atraumatique possible, la chirurgie mini-invasive se développe et seuls des matériaux injectables s avèrent utilisables ; il a donc été développé des biomatériaux phosphocalciques injectables et les moyens d augmenter leur radio-opacité afin de contrôler leur mise en place sous amplificateur de luminance. Les biomatériaux polymères Certains implants mécaniques pourraient être substitués par des implants résorbables évitant ainsi sur le long terme, la fatigabilité de l implant, les phénomènes de réaction à corps étranger L unité a donc étudié dans 2 modèles animaux de biofonctionnalité un composite constitué de PL DLLA et de PCa. L ingénierie tissulaire comporte l utilisation de biomatériaux incorporant soit des cellules soit des protéines bioactives. Il a été étudié chez l animal l effet de l incorporation d un facteur de croissance à libération contrôlée dans un polymère: le fibroblast growth factor basique- FGF-2 immobilisé dans un polymère (phema) afin d améliorer la colonisation osseuse précoce. Les métaux La mise en forme des matériaux métalliques doit permettre de faciliter leur ostéointégration. Le prototypage rapide pour des implants titanes afin d améliorer l interconnectivité et donc l ostéoconduction a été réalisé en collaboration avec le CTTM. L unité a été l une des 5 équipes collaborant dans le projet «BIORIMP» (ANR «Recherche et Innovation Biotechnologiques»). Ce projet réunissant des entreprises privées et des partenaires académiques a permis le développement de technologies chirurgicales associant de nouvelles ostéosynthèses résorbables et des biomatériaux durcissant injectables innovants. 22 Oniris - Rapport Recherche 200 2

II Dépt. Santé Humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Unité DPTM : Développement et Pathologie du Tissu Musculaire Unité IECM : Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire Unité LIOAD : Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire Unité BBTOCex : Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale Unité PAPF : Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle Unité SSBR : Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction Unité AMaROC : Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée Modélisation Anti-inflammatoires et chirurgie orthopédique. Les orthopédistes restent partagés quant à l utilisation d AINS en postopératoire car il a été montré qu ils pouvaient retarder la cicatrisation osseuse des fractures. Le kétoprofène est un AINS qui agit sur la voie des COX et 2 et il est utilisé, à ce titre, pour limiter l inflammation et la douleur. Dans un modèle d implantation chez les lagomorphes, l unité a montré que l utilisation de ketoprofène ne retardait pas la colonisation osseuse d un défaut de taille critique comblé par du b-tcp. Reprise de prothèse de hanche. L unité 922 développant des études chez l Homme concernant les produits d usure des prothèses, il apparaît important de pouvoir disposer d un modèle validé de cette problématique clinique (environ 40000 par an selon l ANAES). Il a ainsi été créé un modèle animal original mimant des problématiques des reprises de PTH. Ce modèle ovin permet ainsi d étudier l intérêt des biomatériaux dans cette indication. Il permettra aussi de tester l utilisation de médicaments destinés à s opposer à l ostéolyse périprothétique. Vertébroplastie et chirurgie vertébrale. L unité a créé un modèle chirurgical de vertébroplastie chez la Chèvre permettant d étudier l intérêt des biomatériaux dans cette indication. Un modèle chirurgical d arthrodèse vertébrale par cage de fusion chez la Chèvre permettant d évaluer la qualité de l arthrodèse et l intérêt des biomatériaux dans cette indication a aussi été développé. Os irradié. La cicatrisation osseuse après un traitement carcinologique par irradiation est inexistante du fait de la destruction des cellules de la moelle osseuse. L unité a donc développé un concept testé chez l animal consistant à séquencer les étapes chirurgicales : dans un premier temps, la résection osseuse, la mise en place de BCP in situ et une ostéosynthèse sont réalisées, dans un second temps la zone opératoire subit une irradiation fractionnée, puis dans un troisième temps de la moelle osseuse autologue est injectée sous amplificateur de brillance au sein du biomatériau. Ce concept a permis la repousse CHIFFRES CLES DU QUADRIENNAT 00 et la cicatrisation osseuse. Issue de ces travaux précliniques, une étude pilote chez l Homme a débuté en 2009 en ORL au CHU de Nantes et de Rennes. ACL dont 6 impliquant l équipe ONIRIS Young Investigation Award, 5th ECTS, Barcelone 2008 : H Marchand-Libouban 5 Thèses soutenues thèse en cours Qualité osseuse. La qualité osseuse est un axe nouveau apparu dans les thématiques de recherche de l unité 922 et nous avons proposé des modèles animaux originaux. L ostéoporose entraine une réduction de la masse osseuse avec des altérations de la microarchitecture. Parmi les facteurs étiologiques, la sédentarité ou l hypodynamie ont été reconnues depuis de nombreuses années. La plupart des modèles animaux reproduisant l hypodynamie consistent en des traitements chirurgicaux (sections tendineuses ou nerveuses), des immobilisations par plâtre ou suspension de l arrière train ou des modèles en microgravité chez des animaux quadrupèdes. Nous avons créé un modèle d hypoactivité chez le poulet (bipède) permettant d étudier non seulement la perte osseuse quantitativement, mais également qualitativement avec les modifications précoces des plaques et des travées osseuses au sein de l os trabéculaire. Qualité des biomatériaux phosphocalciques. Une limite d utilisation des biomatériaux phosphocalciques macroporeux est leur propriété mécanique initiale faible. Toutefois, la bioactivité est inversement proportionnelle à la résistance mécanique initiale, c est pourquoi l unité a développé et breveté un concept de haute ténacité réunissant différents biomatériaux. Travel award, 6th European Symposium on Calcified Tissues (ECTS), Vienne 2009 : H. Marchand-Libouban 6 Ouvrage scientifique impliquant l équipe ONIRIS Pourcentage des publications impliquant l équipe ONIRIS se situant dans la fourchette,0- en facteur d impact sur la thématique Biomatériaux 24 Oniris - Rapport Recherche 200 25

I Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle - Responsable JC Desfontis Présentation de l unité Résumé du quadriennat 2006-200 Dépt. Santé Humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Unité DPTM : Développement et Pathologie du Tissu Musculaire Unité IECM : Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire Unité LIOAD : Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire Unité BBTOCex : Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale Unité PAPF : Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle Unité SSBR : Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction Unité AMaROC : Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée L unité de Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle est une unité propre en soutien de programme du Ministère de l Agriculture, de l Alimentation, de la Pêche, de la Ruralité et de l aménagement du territoire (UPSP MA 504). Son activité est axée sur la recherche thérapeutique en physiopathologie cardiovasculaire humaine et animale. Les principaux axes de l unité sont les suivants : Axe : Récepteurs adrénergiques ß et hypertension artérielle essentielle Projet - Interactions des ß-bloquants vasodilatateurs avec les inhibiteurs du système rénine-angiotensine Projet 2- Autoimmunité dans l hypertension et dysfonctions macro et microcirculatoires Projet - Pharmacothérapie des récepteurs adrénergiques ß dans l hypertension artérielle et dans l insuffisance cardiaque : étude des effets hémodynamiques chroniques et des propriétés additionnelles de certains ß-bloquants vasodilatateurs Axe 2 : Stress oxydatif et hypertension artérielle essentielle Projet 4- Fonction endothéliale et propriétés anti-oxydantes de substances contenues dans des extraits végétaux Axe : Désordres vasculaires en physiopathologie équine Projet 5- Physiopathologie et pharmacothérapie des désordres vasculaires dans la fourbure équine : étude du stress oxydatif Projet 6- Prévalence, diagnostic et impact sur la performance de l hémorragie pulmonaire induite à l exercice chez le cheval Trotteur Français Axe 4 : Projet 7- Amélioration du traitement statistique des courbes concentration-réponse TEMPS FORTS DU QUADRIENNAT Accueil de janvier 2008 à décembre 200 d un Directeur de Recherche INSERM apportant la compétence pour l unité d une compétence à technique de mesure de la contraction cellulaire sur cardiomyocytes par vidéo-imaging. Cette collaboration a donné suite à l acquisition du système de mesure adéquat. Acquisition d un nouvel équipement Powerlab permettant l analyse des signaux de variabilité de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle (HRV). Obtention en 2009 de l organisation du ème congrès de l Européan Association of Veterinary Pharmacology and Toxicology à Nantes en 205 (congrès triannuel). Compétences sur les approches cardiovasculaires complémentaires permettant d acquérir une connaissance plus complète et de créer un flux de concepts de la cellule aux animaux intégrés. Une des principales forces dans ce domaine est l approche pharmacologique intégrée et l utilisation de modèles de maladies in vivo et in vitro. Compétences techniques et expertise en matière d expérimentation animale. Ces compétences nous permettent d utiliser la plateforme d imagerie d Oniris et de développer des opportunités de collaborations supplémentaires avec des partenariats académiques et privés. Développements statistiques spécifiques en pharmacologie quantitative permettant d augmenter la pertinence des résultats publiés et de proposer de nouveaux outils statistiques à d autres laboratoires souhaitant améliorer l analyse pharmacodynamiques de leurs résultats. Une bonne insertion régionale permettant la participation de l Unité aux programmes scientifiques régionaux. L unité est membre d un consortium de chimistes et de biologistes des Universités de Nantes et d Angers (PROVASC, financement 200-20 par la Région des Pays de la Loire) qui travaillent de manière collective afin d identifier et d évaluer les propriétés anti-oxydantes des substances contenues dans les extraits de plantes. Organisation de formations continues à l expérimentation animale auprès des animaliers (niveau ), des techniciens (niveau 2) et des chercheurs (niveau ) à raison de 2 sessions de formation par an. Une session organisée une fois par an destinée aux doctorants. Organisation de formation continue à la chirurgie expérimentale sur Mammifères ( sessions par an) et sur Poissons. 200 : acquisition d un nouvel équipement de mesure du débit sanguin de l artère mésentérique et de l aorte ascendante (Transonic). Depuis 2009 : J.C. Desfontis est Vice-Président du Comité d Ethique en expérimentation animale des Pays de la Loire. Depuis 2008 : Organisation de formations auprès des membres des comités d éthique à raison d une session de formation par an. Formation organisée en relation avec le Groupe Interprofessionnel de Réflexion et de Communication sur la Recherche (GIRCOR). L unité a contribué à une meilleure connaissance du rôle du récepteur béta-adrénergique de faible affinité dans la fonction circulatoire ainsi qu au rôle interférent du système rénineangiotensine envers le système nerveux orthosympathique. La relaxation aortique induite par les récepteurs béta-ar est améliorée chez les animaux traités avec un antagoniste des récepteurs AT de l angiotensine. Nous avons également entamé l étude du rôle des auto-anticorps contre les récepteurs beta-adrénergiques (béta-aa) sur la réponse aux agonistes béta-ar. Dans les cardiomyocytes isolés de rat SHR (ou de rat WKY après incubation in vitro avec des béta-aa), la réponse inotrope positive de l isoprénaline est fortement atténuée, mais celle des agonistes du récepteur béta-adrénergique de faible affinité (pindolol, CGP 277) n est pas modifiée. Dans l hypertension artérielle, notre stratégie consiste à identifier les mécanismes d action et le rôle bénéfique potentiel des nouveaux béta-bloquants vasodilatateurs sur différents territoires vasculaires. Leur activité vasodilatatrice repose sur des mécanismes d action variés selon le béta-bloquant considéré tels que une activation des récepteurs béta- adrénergique de faible affinité, une activité anti-oxydante et/ou un antagonisme alpha-adrénergique. Contrairement à l altération observée dans l aorte thoracique, le CGP277 (un agoniste des récepteurs béta- adrénergiques de faible affinité avec des propriétés antagonistes béta et 2) conserve son activité vasodilatatrice dans les vaisseaux du train postérieur et dans les artères fémo- 26 Oniris - Rapport Recherche 200 27

II Dépt. Santé Humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Unité DPTM : Développement et Pathologie du Tissu Musculaire Unité IECM : Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire Unité LIOAD : Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire Unité BBTOCex : Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale rales isolées des rats SHR. Le CGP277 produit également un effet hypotenseur supérieur associé à une plus faible tachycardie chez les rats SHR conscients comparativement aux rats normotendus Wistar Kyoto (WKY). C est la première fois qu est rapporté l effet bénéfique potentiel d agoniste des récepteurs béta-adrénergique chez le rat SHR conscient, ce qui ouvre des perspectives intéressantes dans la stratégie thérapeutique de l utilisation des béta-bloquants vasodilatateurs dans l hypertension artérielle. CHIFFRES CLES DU QUADRIENNAT ACL ACLN 29 60 6 ASCL 6 Invitations à conférences 7 ACTI Unité PAPF : Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle Unité SSBR : Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction Unité AMaROC : Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée Dans le modèle expérimental de fourbure équine, nous avons montré que le lipopolysaccharide d Escherichia coli produit une altération de la relaxation bétaadrénergique dans les veines digitées de cheval par production de radicaux libres oxygénés montrant ainsi l intérêt d une approche thérapeutique anti-oxydante. 4 6 Masters accueillis et licences professionnelles Thèses soutenues 2 4 ACTN Ouvrages et 2 chapitres d ouvrages Du point de vue analytique, nous apportons une avancée majeure quant à l analyse statistique des résultats en pharmacologie expérimentale en proposant une nouvelle méthode de calcul et d analyse des paramètres des courbes concentration-réponse cumulative par le modèle des effets mixtes non linéaire. Doctorants 8 Thèse en co-tutelle avec l université du Liban ANR «MINI-PIG» en 2008 Subvention de la Société Française de l Hypertension Artérielle (SFHTA) 7 PNR INSERM en 2008 = h-index de l unité projet régional «PROVASC» (2009-20) 28 Oniris - Rapport Recherche 200 29

I Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction - Responsable F Fieni Présentation de l unité Résumé du quadriennat 2006-200 Dépt. Santé Humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Unité DPTM : Développement et Pathologie du Tissu Musculaire Unité IECM : Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire Unité LIOAD : Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire Unité BBTOCex : Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale Unité PAPF : Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle Unité SSBR : Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction Unité AMaROC : Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée Dans l axe de la sécurité sanitaire, le projet scientifique de l unité a pour but d améliorer les connaissances et les modalités de contrôle de la diffusion des agents pathogènes par les biotechnologies de la reproduction appliquées aux gamètes et aux embryons. En raison du pouvoir de diffusion très important, aux seins des populations animales de différents pays voire de différents continents, de matériels biologiques par le commerce de la semence et des embryons les risques infectieux, liés aux biotechnologies de la reproduction, sont une préoccupation constante de l International Embryo Transfer Society (IETS). Deux voies d étude permettent de garantir la qualité sanitaire des biotechnologies de la reproduction. La première, consiste à apprécier le risque de transmission d agents pathogènes par la manipulation de gamètes ou d embryons provenant de femelles contaminées. La seconde, vise à éliminer tous les produits d origine biologique des protocoles de manipulation et de conservation des gamètes et des embryons. En conséquence l unité est constituée de deux équipes affines et complémentaires : Équipe Sécurité sanitaire des gamètes et des embryons et Équipe Substitution des produits d origine biologique en biotechnologie de la reproduction. TEMPS FORTS DU QUADRIENNAT Nouvelles thématiques Équipe Sécurité sanitaire des gamètes et des embryons Thème contrôle : Le projet porte sur la caractérisation (biochimique et structurale) et la compréhension du mode de fonctionnement de bactériocines produites par des entérocoques (entérocines ) à activité antivirale. Équipe Substitution des produits d origine biologique en biotechnologie de la reproduction Thème Facteurs de croissance embryonnaire : Effet de l association des facteurs de croissance et cytokines dans les milieux de récolte et de congélation des embryons de différentes espèces et l incidence sur la gestation. Nouveaux travaux de recherche Action : Orbivirus de la fièvre catarrhale et embryon caprin Action : Fièvre Q et embryon caprin Action LDL : Essais du remplacement des LDL par des liposomes de synthèse dans les dilueurs de congélation de la semence de taureau Mise en place d un laboratoire adapté à la manipulation de prélèvement potentiellement contaminé par des agents zoonotiques. Mise en délégation du Pr Francis Fieni au Californian National Primate Research Center, Infectious Diseases Unit UC DAVIS CA USA. Deux nouveaux enseignants chercheurs ont rejoint l unité : Djamel Drider microbiologiste et Lionel Martignat Biologiste moléculaire dont les compétences vont renforcer l équipe Sécurité sanitaire des gamètes et des embryons dans des approches de diagnostic et de contrôle. Accueil des Docteurs Ali al Ahmad et Al-Omar de la faculté Vétérinaire de Hama Syrie. Contractualisation de deux bourses CIFRE avec IMV Technology et avec Genes Diffusion. Brevet 2006 : Milieu synthétique de culture et/ou de conservation et/ou de transfert d embryon ou de cellules. Coopération scientifique Université Al-Baath à Homs Syrie UC DAVIS CA USA School of veterinary medicine California National primate Research Center Coopération de développement ACSAD Arab Centre For the Studies of Arid Zones and Dry Lands - The League of Arab States, Damascus, Syria Membres de commissions Lionel MARTIGNAT est membre de la commission sur l évolution de la spécialité Ingénieur Agroalimentaire et la création d une spécialité Ingénieur Biotehnologies de la Santé. Francis FIENI est membre du comité scientifique de la Cryobanque Nationale et du sous-comité de recherche du comité du consultatif santé et sécurité de l International Embryo Transfer Society (IETS) Dans une optique de sécurité sanitaire, ce programme de recherche avait pour but l amélioration des connaissances et des modalités de contrôle de la diffusion des agents pathogènes par les biotechnologies de la reproduction appliquées aux gamètes et aux embryons. Économiquement, les retombées de ce programme sont, d une part, l ouverture des barrières sanitaires qui s opposent à l exportation du matériel génétique et, d autre part, la commercialisation de milieux de culture et de cryoconservation des gamètes et/ou des embryons indemnes de tout risque de contamination biologique. Médicalement, ce programme (i) améliore les connaissances concernant les relations virus et bactéries/cellules embryonnaires totipotentes, (ii) apporte des informations dans le domaine de la pathologie comparée relatives aux interactions lentivirus/gamètes et embryon et herpès virus/gamète et embryon, (iii) contribue à l acquisition d information concernant des infections humaines majeures ou zoonotiques d actualités (lentivirus de l homme, Fièvre Q). Techniquement, ce programme contribue à l évolution des process de biotechnologie de la reproduction, améliore et garantit leur sécurité sanitaire. Méthodologiquement, ce programme permet l évolution des modèles d étude des risques sanitaires liés aux biotechnologies de la reproduction. Cette démarche a été menée par deux approches complémentaires :. Étude de la sécurité sanitaire des gamètes et des embryons. Lentivirus des petits ruminants - Notre équipe est la seule au niveau mondial à produire des résultats sur le risque de transmission du CAEV par la voie femelle. La production scientifique a permis l obtention des résultats majeurs relatifs à l insuffisance notoire de la sérologie pour détecter les chèvres indemnes de CAEV et à l existence d une infection de l appareil génital chez des porteurs sains, la sensibilité des cellules épithéliales et des blastocytes caprins à l infection CAEV, la confirmation de l absence de risques CAEV lors de production de chevreaux par transfert embryonnaires et d embryons par fécondation in vitro. Herpes virus équin - Notre équipe est la première et pratiquement la seule à avoir étudié le risque de transmission de l EHV via le sperme ou les embryons. Les résultats des diffé- 0 Oniris - Rapport Recherche 200

II Dépt. Santé Humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Unité DPTM : Développement et Pathologie du Tissu Musculaire Unité IECM : Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire Unité LIOAD : Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire Unité BBTOCex : Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale Unité PAPF : Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle Unité SSBR : Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction Unité AMaROC : Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée rents essais montrent que le risque existe bien : Le virus peut être présent dans le sperme d étalons reproducteurs fertiles et ne manifestant pas de signes cliniques de la maladie, Il peut également être détecté dans les tissus testiculaires de jeunes étalons cliniquement sains. Les mesures sanitaires mises en place classiquement au niveau des embryons ne permettent pas d éliminer le portage viral par ces derniers. Coxiella burnetii - Nos premiers travaux ont démontré un véritable risque sanitaire lors de récolte d embryon chez des chèvres d élevage, risque dont l importance est augmentée par le contexte épidémiologique zoonotique actuel en Europe du nord. CHIFFRES CLES DU QUADRIENNAT Post-doctorants accueillis 27 ACL 2. Substitution des produits d origine biologique en biotechnologie de la reproduction. Notre équipe est la première à avoir réussi l extraction des LDL du jaune d œuf par un procédé simple avec un degré de pureté de 97% (brevet). C est également notre équipe qui a déterminé la concentration optimale en LDL adapté à la congélation du sperme de taureau, de chien et d étalons. Nous sommes les seuls a avoir effectué des tests de fertilité in vitro et in vivo afin de valider l utilisation de ce nouveau dilueur par les centres d insémination artificielle. Notre équipe a étudié l effet des différents procédés de conservation des LDL (congélation, lyophilisation, irradiation) avant de réussir, par le biais de nos collaborations externes, avec les industriels, à mettre sur le marché, dans un premier temps le nouveau dilueur canin. Soutenances de thèse Ouvrage scientifique 5 7 Brevet : «Milieu synthétique de culture et/ou de conservation et/ou de transfert d embryon ou de cellules». Dépôt en 2004. Extension en 2006. doctorants Masters accueillis 7 2 Chercheurs invités 2 Oniris - Rapport Recherche 200

Dépt. Santé Humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Unité DPTM : Développement et Pathologie du Tissu Musculaire Unité IECM : Immuno-endocrinologie Cellulaire et Moléculaire Unité LIOAD : Ingénierie Ostéo-Articulaire et Dentaire Unité BBTOCex : Biologie et Biomatériaux du Tissu Osseux - Chirurgie expérimentale Unité PAPF : Physiopathologie Animale et Pharmacologie Fonctionnelle Unité SSBR : Sécurité Sanitaire des Biotechnologies de la Reproduction Unité AMaROC : Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée - Responsable J Abadie Présentation de l unité Adossée au Centre Hospitalier Universitaire Vétérinaire (CHUV) et au Centre de Recherche et d Investigation Préclinique (CRIP) d Oniris, l unité propre de recherche «Cancers animaux, modèles pour la recherche en oncologie comparée» (AMaROC) émerge au sein d Oniris. Cette unité, très intégrée au tissu régional de recherche (CRCNA-U892, Institut de cancérologie de l Ouest, CHU de Nantes, Cyclotron Arronax ), a pour objectif de développer des études translationnelles sur le cancer chez les animaux de compagnie. Grâce à son réseau de collaborations et à sa recherche propre, AMaROC permet aux animaux de compagnie cancéreux de bénéficier de nouveaux outils diagnostiques et thérapeutiques avec l idée que les chiens et les chats spontanément atteints de cancer, pourraient représenter d excellents modèles à fin de recherche préclinique, idéalement positionnés entre les modèles murins de cancers induits et la réalité clinique chez l homme. Les travaux de recherche de l unité visent à la caractérisation phénotypique, génotypique et fonctionnelle de cancers canins et félins, afin de contribuer au développement d approches thérapeutiques innovantes, susceptibles d être rapidement transférées en clinique humaine. Compte-tenu du contexte régional, des innovations thérapeutiques en médecine nucléaire seront particulièrement explorées. Les principales tumeurs investiguées présentent des similarités physiopathologiques évidentes avec les cancers humains et une probabilité suffisante de recrutement de cas vétérinaires. Il s agit prioritairement : des carcinomes mammaires, notamment le sous-type «triple négatif» diagnostiqué de façon prépondérante chez la chienne et chez la chatte et pour lequel il n existe actuellement pas de traitement pertinent chez la femme ; du lymphome B non Hodgkinien «diffus à grandes cellules» qui représente le modèle de référence pour des essais précliniques en radio-immunothérapie, en lien avec les perspectives de production de nouveaux radioéléments par le Cyclotron Arronax; des gliomes, mélanomes, sarcomes histiocytaires et ostéosarcomes, études en cours de développement et conduites en partenariat avec des équipes régionales. TEMPS FORTS 200 Participation de membres de l unité dans des conseils d orientation stratégiques : Conseil d administration du Cancéropôle Grand Ouest Conseil scientifique du Cancéropôle Grand Ouest Comité du pilotage du GIS Oniris-CLCC René Gauducheau Membre du bureau du Groupe d Etude en Oncologie de l Association Française des Vétérinaires pour Animaux de Compagnie (AFVAC) Identification sur liste d experts européens en anatomo-pathologie et en cancérologie vétérinaire CHIFFRES CLES Chercheur invité : Cécilia Hindorf (Suède), durée ans 2 45 Communications Doctorants en co-tutelle ( thèse soutenue), post-doctorant, 2 masters UMR A707 IECM J Abadie, MC C Ibisch, MC S Severe, IE-PhD Centre de Ressources Biologiques Animales (CRBA) F Nguyen, MC F Lezin, TR Laboratoire d Histopathologie Animale (LHA) J Abadie, MC F Nguyen, MC B Fernandez, TR Service de médecine interne D Fanuel, Pr C Ibisch, MC Plateforme d imagerie médicale C Hindorf, Pr 2 CHUV INSERM U892 - CRCNA Equipe 9a D Loussouarn, PH anatomopathologie Equipe 9b M Campone, PH CRLCC Equipe F Davodeau, CR Inserm Contrat d interface Membres associés AMaROC UPR émergente Recherche en oncologie comparée Publications internationales IF cumulés = 67 Citations dans des revues internationales = 49 4 Guides ou ouvrages professionnels Emergence d une unité propre de recherche par regroupement de compétences internes et externes : Oniris Nantes : 5 EC et chercheurs statutaires, 2 techniciens U892-CRCNA Nantes : 2 chercheurs associés et un contrat d interface Inserm-Oniris Autres collaborations ou partenariats importants : CNRS606- Université de Rennes (Collaborations en lien avec la Génétique du chien) LABERCA - Oniris Nantes (Projet «Contaminants de l environnement et biomarqueurs du cancer») LDHVet Oniris Nantes ( thèse en co-tutelle «Obésité et cancer») INSERM U646 Angers ( thèse en co-tutelle «Gliome») Réseau Gliome Grand Ouest (Cancéropôle Grand Ouest) Organisation ème colloque INSERM/ Ecoles Nationales Vétérinaires : cancers animaux spontanés (Nantes, Juin 2009) 2 contrats privés/publics (Pfizer-GSK 2008, Roche 2009) appel à projet accepté (INCa) : Etude moléculaire, phénotypique et fonctionnelle du cancer mammaire spontané canin et félin : validation de ce modèle comme pertinent et prédictif de la réponse thérapeutique aux inhibiteurs de kinases utilisés en pathologie mammaire humaine. 4 Oniris - Rapport Recherche 200 5

I BIOagression, EPidémiologie et Analyse de Risque - Responsable H Seegers Présentation de l unité Résumé du quadriennat 2006-200 Dépt. Santé animale Unité BIOEPAR : BioAgression, Epidémiologie et Analyse du Risque Les recherches s inscrivent dans une finalité de gestion de la santé des animaux d élevage et de santé publique vétérinaire, en intégrant des enjeux de réduction de l usage d intrants médicamenteux et de préservation du bien-être animal. Les disciplines mobilisées sont l épidémiologie, la modélisation, l économie de la santé animale, la biologie des bioagresseurs et des interactions agresseurhôte, et la biologie des populations. Les questions scientifiques sont abordées à des échelles d intégration complémentaires. Ainsi, pour les agents pathogènes et les vecteurs, il s agit de décrire leur variabilité et l évolution de leurs populations dans l espace et dans le temps. A l échelle de l animal-hôte, les travaux visent la compréhension des mécanismes des interactions pathogène-vecteur-hôte. A l échelle des populations d animaux, le but est d identifier les déterminants des maladies, de comprendre la propagation des maladies, et d évaluer les moyens de les maîtriser. Enfin, au niveau des exploitations d élevage et des territoires, les recherches portent sur l évaluation économique des impacts et des stratégies de maîtrise de maladies endémiques et épidémiques. L unité regroupe 47 personnels permanents (Oniris & INRA) : 25 scientifiques et 22 personnels techniques et administratifs. L unité est organisée organisée en 4 équipes scientifiques : Epidémiologie observationnelle [EPID] ; Modélisation et décision [MODEC] ; Variabilité, infection et pathogénicité [VIP] ; Populations de vecteurs et de pathogènes [PVP]. TEMPS FORTS DU QUADRIENNAT Congrès SVEPM à Nantes en mars 200 L unité a organisé, pour la première fois en France, à la Cité des congrès la conférence annuelle de la SVEPM (Society for Veterinary Epidemiology and Preventive Medicine) qui réunit environ 200 epidémiologistes européens. Workshop «Animal Health Economics» à Nantes en janvier 200 Ce workshop réunit régulièrement une trentaine de chercheurs et est organisé en alternance tous les ans aux Pays-Bas, au Danemark et en France. Il a été organisé par l unité à Oniris-Chantrerie en 200. European Association for Animal Production 200 Une maître de conférences de l unité assure la présidence de la Commission Animal Management and Health et participe à l organisation scientifique des conférences annuelles depuis 2008, dont celle de 200 tenue en Crète. Accueil de nouveaux scientifiques et progression de l accueil doctoral Un professeur, trois maîtres de conférences et une ingénieure de recherche ont rejoint l unité sur le quadriennal. Le nombre de doctorants accueillis a notablement progressé pour atteindre transversalement 4 en période de pointe, début 200. Soutenance de thèse en cotutelle en août 200 Une thèse en cotutelle a été soutenue conjointement devant l Université de Londres (rattachement du Royal Veterinary College) et l Université de Rennes (rattachement de l UMR avant la création de l Ecole doctorale Biologie-Santé et l accréditation d Oniris). Fusion de 2008, réorganisation des équipes et confirmation de la mixité Oniris-INRA L UMR actuelle est issue de la fusion volontaire en 2008 de unités pré-existantes. Celle-ci a été logiquement suivie par une réorganisation progressive du fonctionnement scientifique pour aboutir aux 4 équipes actuelles. Implantée sur le site d Oniris-Chantrerie, l unité fait aussi pleinement partie du département de Santé animale de l INRA. Elle a conforté au cours du quadriennal ses caractéristiques d UMR. Les ressources humaines, exprimées en équivalent temps plein, sont relativement équilibrées entre agents Oniris et agents INRA. Les scientifiques participent de manière croisée à des conseils et commissions. Mise en place de l UMT Maîtrise de la santé des troupeaux bovins depuis 2009 L UMT (unité mixte technologique) repose sur un partenariat de base contractualisé à moyen-terme entre l unité et l Institut de l Elevage. A cette base, s ajoute la collaboration d organisations professionnelles sur les régions Bretagne et Pays de la Loire : Groupements de Défense Sanitaire (GDS) et Groupements Techniques Vétérinaires (GTV). Les complémentarités confèrent à ce dispositif une cohérence et un potentiel originaux en France. Des ingénieurs et doctorants relevant des partenaires sont accueillis dans l unité. Collaboration consolidée avec la Chine Une collaboration très productive est poursuivie avec la Chine, et notamment l équipe Vector and Vector Borne Disease du Lanzhou Veterinary Research Institute. Une thèse a été soutenue dans ce cadre en 2009. Mobilité internationale Un professeur a effectué un séjour de longue durée à la Sveriges Lantbruksuniversitet à Uppsala (Suède) en 2009. Trois jeunes scientifiques ont séjourné dans des établissements européens : The University of Warwick et Scottish Agricultural College Edinburgh (Royaume-Uni), ainsi que Universiteit Utrecht (Pays-Bas). Sept thématiques ont fait l objet de travaux sur la période 2006-200 : caractérisation et étude de la variabilité de populations de pathogènes et tiques vectrices de pathogènes ; mécanismes fins impliqués dans des interactions hôte-pathogène-vecteur ou hôte-pathogène ; description des statuts de santé individuels et de troupeau et identification de facteurs-clés de l occurrence des maladies ou du portage de pathogènes ; production de connaissances-clefs pour la formulation de stratégies de maîtrise (effets des troubles de santé sur la productivité des animaux et efficacité observée d actions de maîtrise ; prise en compte du système de production en modélisation de la diffusion et de la persistance intra-troupeau des agents pathogènes ; modélisation en métapopulation pour comprendre la diffusion et de la persistance inter-troupeau des agents pathogènes ; efficacité économique de stratégies de maîtrise à des échelles d exploitation d élevage ou région. Les systèmes d élevage envisagés concernent les bovins, porcins, poissons, et de volailles et aussi certaines interactions avec la faune sauvage. Les agents pathogènes et maladies associées étudiés sont multiples (protozoaires, bactéries et virus). Certains patho-systèmes etudiés possèdent une valeur modèle et une partie des approches méthodologiques ont une valeur générique (modélisation, surtout). Les collaborations scientifiques se sont principalement développées en intra-inra, avec le CIRAD et l AFSSA/ANSES, ainsi qu avec des équipes du Royaume Uni, des Pays-Bas, du Danemark et de Suède, ainsi que de Chine. Le déjà fort et varié réseau de partenariat avec les acteurs socio-professionnels a été étendu, avec des organisations d éleveurs et de vétérinaires, notamment de l Ouest de la France, avec des instituts techniques et des entreprises. Certains partenariats avec la DGAl ont également pu se concrétiser. Les compétences et savoir-faire méthodologiques de l unité se sont développés au cours du quadriennal, notamment sur plusieurs champs. Pour l étude de pathogènes et vecteurs et en infectiologie on peut citer : l élevage protégé de tiques, l infection expérimentale des tiques (acquisition and transmission of pathogens), l isolement et culture des hemoprotozoaires, l infection contrôlée de truites, ainsi que l augmenation des 6 Oniris - Rapport Recherche 200 7

II Dépt. Santé animale Unité BIOEPAR : BioAgression, Epidémiologie et Analyse du Risque collections du genre Babesia et de bactéries ichtyopathogènes (Aeromonas, Yersinia ruckeri, Flavobacterium psychrophilum). En épidémiologie au sens large les avancées ont concerné les méthodes d étude (développement d un monitoring des hyperthermies des bovins par un bolus intra-ruminal), certaines méthodes statistiques (modèles de régression à structure complexe, statistiques spatiotemporelles, méthodes bayésiennes) et la modélisation dynamique (approches en métapopulation, modèles de reseaux, modèles stochastiques, impact des hypothèses markoviennes, analyse de sensibilité de résultats dynamiques ). En économie de la santé animale, des couplages originaux de modèles épidémiologiques et économiques ont été développés. Les productions marquantes en matière de nouvelles connaissances de 2006 à 200 ont notamment concerné les domaines suivants : Pathogènes et vecteurs phylogeographie de la tique Ixodes ricinus les régions palearctiques ; caractérisation des espèces de Babesia zoonotiques des Cervidés ; Infectiologie lien entre la sensibilité in vitro des erythrocytes et la sensibilité in vivo de l animal à l infection par les espèces du genre Babesia ayant le mouton comme hôte naturel ; mise en évidence d un plasmide de résistance aux antibiotiques chez Aeromonas bestiarum ; Epidémiologie descriptive et analytique évaluation épidémiologique de tests vis-à-vis de l infection par Coxiella burnetii, et par le Respiratory Syncytial Virus, chez les bovins ; caractérisation des variations de réponses aux tests sérologiques et de culture pour Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis chez les caprins ; estimation de paramètres de transmission pour Coxiella burnetii ; évaluation de l efficacité d un vaccin inactivé monovalent phase pour Coxiella burnetii ; identification et la quantification de facteurs de risque pour les infections intramammaires en période de tarissement chez les vaches laitières ; identification et la quantification de facteurs de risque pour les maladies repiratoires des bovins jeunes ; Modélisation et analyse de risque dynamique des populations d Ixodes ricinus sur les patures ; points-clefs pour la maîtrise de l infection par le BVDV en troupeau bovin laitier ; points-clefs pour la maîtrise de l infection par Coxiella burnetii en troupeau bovin laitier ; points-clefs pour la maîtrise de l infection par Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis en troupeau bovin laitier ; points-clefs pour la maîtrise du portage salmonellique en troupeau porcin ; caracterisation de la structure de contact générée par les mouvements de bovins en France ; analyse de risque quantitative pour le portage de dangers bactériens pour l homme par les carcasses de porcs ; Impact zootechnique et économie de la santé animale quantification des effets de l infection par Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis sur la production et la fertilité des vaches laitières ; évaluation de l impact zootechnique et économique des maladies respiratoires chez les bovins ; CHIFFRES CLES DU QUADRIENNAT Mémoires de masters, d ingénieurs ou pour le diplôme vétérinaire soutenus sur la base de l accueil dans l unité Thèses soutenues Réponses à projets «Investissements d avenir» déposées Appels à projets réussis 0 8 82 Participation à projets européens (FP7-«PIROVAC», FP7-«EDENEXT», EMIDA-«EARLYDETEC») Coordination d projet ANR («ACDUQ») et participation à 2 autres («AVITER», «EVALFQVOL») Coordination d projet PSDR Grand Ouest («SANCRE») Participation à projet Région Pays de la Loire «AISQAL» = h-index de l unité 4 scientifiques de l unité sont à plus de 5 Coordonnateur sur l appel «Bioinformatique» et participant sur l appel «Institut Carnot» Participation au projet de LABEX «SAFSI» (Sustainable AgriFood System Institute) déposé en 200 22 Chapitres ou ouvrages rédigés analyse coûts-bénéfices de l usage des fluoroquinolones vs d autres antibiotiques en production de poulet de chair ; impact des décisions individuelles d éleveurs d entrer ou pas dans un programme de certification ou de vaccination sur la prévalence régionale d une maladie. 95 25 Affiches Articles en revues internationales à comité de lecture dont 65% dans des revues appartenant au premier quartile des catégories ISI. Un article de l unité est cité plus de 20 fois. S y ajoutent 5 articles en revues françaises à comité de lecture. 02 4 4 Invitations à des conférences Communications dans des congrès avec actes complets Communications orales 8 Oniris - Rapport Recherche 200 9

I SEcurité des ALIments et Microbiologie - Responsable M Federighi / Adjoint H Prévost Présentation de l unité Résumé du quadriennat 2006-200 Dépt. ALIM-SCAN Unité SECALIM : Sécurité des Aliments et Microbiologie Unité LABERCA : Laboratoire d Etude des Résidus et Contaminants dans les Aliments Unité USC : Sensométrie et Chimiométrie Unité N&E : Nutrition et Endocrinologie SECALIM est une Unité Mixte de Recherche (UMR04) INRA/Oniris oeuvrant dans le domaine de l hygiène (sécurité & salubrité) microbiologique des aliments. Elle est composée de 2 personnels permanents (tableau en gras) auxquels il faut rajouter une dizaine de scientifiques juniors. Enseignants- Chercheurs Chercheurs Pool technique et administratif Scientifiques juniors (doc, postdoc, contractuels) 4 Pr et MC CR, 2 IR et 2 IE 7 2 Tableau : composition (en personnes physiques) de SECALIM L Unité et ses personnels sont répartis sur les deux sites géographiques d Oniris (la Chantrerie et la Géraudière) dans des locaux comprenant laboratoires et bureaux. Ses activités de recherche se sont recentrées sur l aliment contaminé (cœur de cible de nos activités) pris comme un écosystème spécifique. Cet aliment contaminé (Aliment-Ecosystème) est considéré comme un «organe» potentiellement soumis à des perturbations ou influencé par l environnement alimentaire, c est-à-dire tous les éléments et facteurs pouvant avoir un impact sur la survie, la croissance, la régulation (ou la dérégulation), les capacités d altération et la virulence des microorganismes présents. De manière synthétique SECALIM cherche à répondre au questionnement suivant : «Comment les environnements alimentaires rencontrés le long de la chaîne de production influencent les risques microbiens notamment le risque Campylobacter». Axe de Recherche «Stratégies d adaptation de Campylobacter à l environnement alimentaire» MICROBIOLOGIE Aliments contaminés (DAOA) = Ecosystème Axe de Recherche «Appréciation des risques microbiens dans les aliments» Axe de Recherche «Connaissance et maîtrise des écosystèmes alimentaires contaminés» Collaborations ou nouveaux partenariats : Académiques : Université d Ottawa (A. Stinzi) Industriels : Unilever, Nestlé Insertion au pôle de compétitivité VALORIAL : programme CAMPYVOL (Campylobacter volaille) Organisation du 7 au 9 juin 2009 (St-Malo) du «Second symposium of anti-microbial peptides» (AMP 2009). Participation de membres de l unité dans des conseils d orientation stratégiques : Conseil scientifique d ADRIA développement ; Conseil d orientation de la plateforme technologique d Evreux. Missions internationales : Université de Tunis dans le cadre du programme Hubert Curien UTIQUE Missions à Bilbao, Reykjavik et Copenhague dans le cadre du programme européen Seafood plus Missions d expertise : Internationale : Université des sciences de la vie de Tartu (Estonie) Nationale : CES microbiologie de l ANSES Nouveau slogan pour l Unité : «des microbiologistes au service de la sécurité des aliments» Apparition d un nouveau logo pour l unité : La création au er janvier 2007 de SECALIM par la fusion de deux laboratoires appartenant alors à des établissements différents (ENVN et ENITIAA) a été conçue comme une opération structurante et au long terme, sur la base d un même cœur de métier (la microbiologie) et avec l objectif d assurer l innocuité des aliments de l homme. L obtention de cette assurance passe par l intégration de nouvelles connaissances sur les agents microbiologiques susceptibles d être présents et leur quantification. Par surcroît, elle dépend de la capacité de réponse desdits agents aux événements rencontrés tout au long de la chaîne de l alimentation de l homme, de la production jusqu au tube digestif du consommateur. Pour ce faire, les recherches de l unité SECALIM se sont déclinées en quatre axes :. la compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans l adaptation de Campylobacter jejuni à son environnement (stress oxydatif, température, biofilms) en s aidant des techniques de protéomique, de transcriptomique, de lipidomique et de génomique (figure ) ; 2. le développement d un modèle multiparamétrique pour évaluer la pathogénie et étudier certains mécanismes de la virulence de Campylobacter jejuni (figure 2) ;. la biopréservation des aliments et l utilisation de peptides anti-microbiens, issus de bactéries lactiques, dirigés contre d autres agents bactériens (figure ) ; 4. l écologie microbienne moléculaire et l épidémiologie quantitative qui nécessitent de connaître la dynamique de survie et l environnement microbien du pathogène. Les produits carnés sont au coeur de cet axe. En particulier, les produits de la mer comme les crevettes et la filière viande de porc ont fait l objet de nombreux travaux (figures 4 et 5). CONSOMMATEUR = SANTE PUBLIQUE TEMPS FORTS DU QUADRIENNAT Modification de l organisation interne : réduction (de 4 à ) du nombre des axes de recherche de l Unité : Stratégies d adaptation de Campylobacter à l environnement alimentaire Connaissance et maîtrise des écosystèmes alimentaires Appréciation des risques microbiens dans les aliments Nouvelles thématiques : réussite de notre dossier Génicamp (Génétique Campylobacter) à l appel d offre régional «Pari Scientifique» Opérations structurantes : Labellisation par la DGER de l Unité Mixte Hautes Pressions CTCPA/Oniris représenté par le GEPEA et SECALIM SECALIM est membre du consortium PONAN TECH Accueil en décembre 2009 de Jeanne-Marie Membré Ingénieur de Recherche INRA spécialiste de l Appréciation Quantitative du Risque microbiologique et de microbiologie prévisionnelle. HDR : Odile Tresse (CR INRA) «Mobilis in mobile : bactéries en biofilms et en suspension» (juin 200) Acquisition et mise en service de fermenteurs instrumentés en classe L2 2009 : Prix de l innovation de l Ifremer (avec le laboratoire STBM) pour les travaux collaboratifs sur la biopréservation des produits de la mer. Thèse remarquable VENAM 200 pour Clémence Bièche. Thèse menée en direction conjointe par les unités SECALIM et GEPEA. Figure 40 Oniris - Rapport Recherche 200 4

II Dépt. ALIM-SCAN Unité SECALIM : Sécurité des Aliments et Microbiologie Unité LABERCA : Laboratoire d Etude des Résidus et Contaminants dans les Aliments Unité USC : Sensométrie et Chimiométrie Unité N&E : Nutrition et Endocrinologie Figure 2 : Mobilité sur gélose de la souche parentale C. jejuni 8-76 et de son mutant isogénique délété du gène pnp C.jejuni 8-76 Δpnp Figure : Croissance de Lactococcus piscium CNCM I-40 (=EU224) et Brochothrix thermospacta CD40 en crevettes cuites décortiquées conditionnées sous atmosphère protectrice et stockées à 8 C. ( ) B. thermosphacta seul (B), ( ) Lactococcus piscium CNCM I-40 seul, ( ) B.thermosphacta (B) co-inoculé avec Lactococcus piscium CNCM I-40. CHIFFRES CLES DU QUADRIENNAT Contrats de recherche Soutenances de thèses Masters accueillis 0 2 Thèses en co-tutelle 4 8 ACL internationales 2 ACL nationales Invitations dans des conférences 5 0 ACTI ACTN Figures 4 et 5 Reviewings de manuscrits 42 5 Communications orales Des programmes applicatifs sont venus à l appui de cette organisation, parmi lesquels : Seafood plus, Imibiomer, AISQAL, GENICAMP, CAMPYVOL mais aussi l intégration à des Réseaux Mixtes Technologiques (RMT) FLOREPRO et CHLEAN. Cette organisation thématique et ce dispositif ont permis : La rédaction de 8 publications de rang A ; 22 autres productions scientifiques ; La réalisation de deux ouvrages scientifiques et l écriture de 2 chapitres d ouvrages ; L organisation d un congrès international ; La soutenance de thèses d Université ; L obtention de deux HDR pour les membres de SECALIM. Participations à comités éditoriaux 4 2 Directions d ouvrages 2 Chapitres d ouvrages 45 Posters 42 Oniris - Rapport Recherche 200 4

I LABoratoire d Etude des Résidus et Contaminants dans les Aliments - Responsable B Le Bizec Présentation de l unité Résumé du quadriennat 2006-200 Dépt. ALIM-SCAN Unité SECALIM : Sécurité des Aliments et Microbiologie Unité LABERCA : Laboratoire d Etude des Résidus et Contaminants dans les Aliments Unité USC : Sensométrie et Chimiométrie Unité N&E : Nutrition et Endocrinologie Le LABERCA est une Unité de recherche de l Ecole Nationale Vétérinaire, Agroalimentaire et de l Alimentation Nantes Atlantique (ONIRIS), labellisée par la Direction Générale de l Enseignement et de la Recherche (DGER, MAAP) et l Institut National de la Recherche Agronomique (INRA, département AlimH). Elle est par ailleurs Laboratoire National de Référence (LNR) conventionné par la Direction Générale de l Alimentation (DGAl, MAAP) et la DG SANCO (Commission Européenne) pour ce qui est de l accompagnement de l autorité compétente en termes de gestion du risque lié à certaines substances chimiques dans les denrées alimentaires. Le domaine d activité général de l Unité est celui de la sécurité chimique de l aliment, et s inscrit dans une démarche globale et intégrée d appréciation du risque, depuis l agrofourniture jusqu à l Homme et sa descendance. Le LABERCA s attache en effet à générer des connaissances relatives aux sources, transfert et métabolisme des composés chimiques étudiés, afin de caractériser à la fois l exposition du consommateur aux substances chimiques (mesures d occurrence de ces paramètres dans les denrées alimentaires) mais aussi son imprégnation (mesure d occurence des mêmes paramètres, de leurs métabolites ou de leurs produits de dégradation dans les fluides biologiques et tissus humains). Plus récemment et à travers un certain nombre de collaborations, l Unité génère des données permettant de contribuer à la caractérisation des dangers en particulier pour les substances perturbatrices du système endocrinien - par l identification de biomarqueurs d exposition et/ou d effets signant l exposition au paramètre étudié, mais aussi par l étude d éventuelles corrélations entre prévalence du paramètre (exposition ou imprégnation) et observation clinique. TEMPS FORTS DU QUADRIENNAT Définition de trois axes thématiques : développement de stratégies analytiques adaptées à la mesure de polluants chimiques à l état d ultra-traces au sein de matrices biologiques complexes caractérisation de l exposition du consommateur aux polluants chimiques caractérisation de l imprégnation de l Homme aux contaminants chimiques Participation à / coordination de programmes : Participation au projet EU BIOCOP FP6 2005/200 - (http://www.biocop.org) Participation au projet EU DEER FP7 2008/202 (http://www.eu-deer.net) Participation au projet EU UNIQUE-CHECK - FP7 IAPP Marie Curie 2009/20 Participation au projet ANR ADIPOTOX PNRA 2006/200 Participation au projet Cancéropole-IdF XENOCASE 2009/202 Coordination du projet ANR CONTREPERF CES 200/20 Participation au projet Régional AISQUAL 2007/200 Coordination du projet Régional CRIPTAGO 2007/200 Participation au projet Régional NUPEM 2008/20 Participation au projet Régional COLNACOQ 2009/202 Collaborations et partenariats : Universités de Ghent (BE), Belfast (UK), Wageningen (NL), Zurich (CH), Bologne (IT), Prague (CZ), Aberdeen (UK) ; CER (Marloie, BE) ; Nestlé (Lauzanne, CH) ; INRA : Unités Toxalim (Toulouse), PHAN / CRNH (Nantes), STLO (Rennes) ; INSERM : Unités U747 (Paris), U55 (Paris), U896 (Montpellier), U625 (Rennes) ; ANSES : DERNS (Paris) ; ENSAIA-INPL (Nancy) ; LCH (Paris). Recrutement d une responsable de gestion des conventions de recherche Nouveaux équipements : Mise à disposition d équipements de dernière génération dans le cadre des relations privilégiées que le LABERCA entretient avec les principaux constructeurs de spectrométrie de masse : GC-MS/MS 7000, LC-MSn QTrap, LC-MS/MS Xevo TQ, LC-HRMS Exactive ; Acquisition d instruments de type GC-C- IRMS, GC-HRMS et LC-QqQ. Un nouveau plan d extension des locaux de l unité a été initié en 200, pour une réalisation prévue en 20/202. Le LABERCA co-organise une journée d animation scientifique bioanalyse conjointement avec la SEM des Pays-de-Loire, cette manifestation annuelle étant depuis trois ans organisée sur le site d ONIRIS La Chantrerie. Le LABERCA participe activement à des missions d expertise publique dans le domaine de la sécurité chimique des aliments. Au plan national, Bruno Le Bizec est membre des CS et CES contaminants de l ANSES. Jean-Philippe Antignac participe aux GT perturbateurs endocriniens et reprotoxiques de l ANSES et de l INSERM. Au plan international, Bruno Le Bizec participe au GT risques émergents de l EFSA, et est expert du JECFA et de l IAEA pour certains dossiers. Une compétence globale relative aux approches métabolomiques a été développée, structurée et mise en place au sein de l Unité. Elle repose à la fois sur un investissement humain et instrumental conséquent en interne et sur l établissement de partenariats et de liens avec les principaux acteurs et groupes de travail sur ce sujet aux plans national et européen. La coordination d un projet régional, l implication forte dans deux projets européens et la réalisation d une première thèse d Université permet au laboratoire d être désormais identifié sur ce sujet. Plusieurs stratégies analytiques ciblées, le plus souvent originales et innovantes au plan international, ont été développées pour la détermination de plusieurs classes de substances chimiques jugées stratégiques et/ou au cœur de questionnements de la communauté scientifique notamment en terme de santé publique. La mesure de l hormone de croissance (somatotropine, GH) dans le lait ou le plasma de l animal de production, des phytoestrogènes dans le lait et les produits destinés à l alimentation infantile, des principales hormones stéroïdes dans le sérum humain à partir de prises d essais très réduites, ou encore des polluants environnementaux émergents de type retardateurs de flamme bromés ou perfluorés dans les matrices alimentaires et les fluides biologiques, sont autant de savoir-faire pour lesquels nous avons le sentiment d être aujourd hui identifié au niveau Européen. Plusieurs travaux visant la caractérisation de l exposition du consommateur à des composés chimiques à activité hormonale (promoteurs de croissance frauduleusement utilisés en élevage) ont abouti à la génération de nouvelles connaissances et ont fait l objet de publications originales. En outre, la proposition de valeurs seuils basées sur des mesures isotopiques (C/2C) en vue de différencier dans l espèce bovine l origine de métabolites d estradiol (endogène versus exogène), ou encore sur des mesures quantitatives aboutissant à la détermination d un profil de distribution dans l urine de molécules à activité antithyroïdienne (thiouracile) sont deux illustrations de résultats qui ont eu un impact conséquent notam- 44 Oniris - Rapport Recherche 200 45

II Dépt. ALIM-SCAN Unité SECALIM : Sécurité des Aliments et Microbiologie Unité LABERCA : Laboratoire d Etude des Résidus et Contaminants dans les Aliments Unité USC : Sensométrie et Chimiométrie Unité N&E : Nutrition et Endocrinologie ment dans le réseau des laboratoires nationaux et communautaires de référence. L Unité s est engagée à développer les outils et les collaborations nécessaires à la génération de données relatives aux niveaux circulants des principaux polluants organiques persistants chez l Homme. La détermination quantitative des profils de contamination en dioxines (PCDD/PCDF), polychlorobiphényles (PCBs), polybromodiphényléthers (PBDE) ou encore contaminants perfluorés (PFOS, PFOA) dans le sérum, pour la population générale ou pour des sous-populations soit particulièrement exposées (par exemple les forts consommateurs de poisson) soit particulièrement vulnérables (par exemple les femmes enceintes et les nouveaux-nés), est ainsi à l origine de publications comptant parmi les plus citées de l Unité, et font l objet de citations actuellement par plusieurs agences d évaluation du risque (ANSES, EFSA) ou groupe d expertise (INSERM). Les données générées dans le cadre d une collaboration européenne concernant les niveaux circulants des principales hormones stéroïdes naturelles chez l enfant prépubère sont également à souligner avec pour ce thème un lien étroit tissé avec les cliniciens. CHIFFRES CLES DU QUADRIENNAT Thèses soutenues (dont mention EU) Thèse en co-tutelle internationale 6 77 Publications 74 Communications orales La connaissance produite en relation avec l exposition du nouveau-né allaité eu égard aux polluants organiques persistants (POPs), et notamment les retardateurs de flamme bromés et les contaminants perfluorés est originale ; ce sont à notre connaissance les premières de ce type produites au plan national. Ces résultats ont permis d envisager de nouveaux contrats de recherche (dont certains en lien avec des projets de cohorte) et de nouveaux partenariats (dont certains avec des Unités internationalement reconnues sur le thème de la perturbation endocrinienne). Au delà de cette génération de données et de connaissances nouvelles, un autre résultat majeur de l unité sur la période est d avoir été en mesure de créer les conditions nécessaires à une exploitation optimale de ces mesures, en développant de nouveaux partenariats dans le domaine de la santé. La démonstration de l impact toxicologique significatif d un relarguage des polluants organiques persistants (remise en circulation depuis le tissu adipeux vers le sang), chez des sujets supra-obèses soumis à une perte de poids massive et très rapide suite à une chirurgie bariatrique, est un exemple de fait marquant obtenu dans le cadre d un projet ANR promis à une valorisation de bon niveau. L étude du lien potentiel entre niveaux d imprégnation et paramètres cliniques affectant les fonctions de reproduction chez l Homme, travail toujours en cours dans le cadre d un projet Européen du 7ème PCRD dans le champ de la santé, est un autre exemple de résultat attendu avec un impact potentiellement important. Etudiants en masters accueillis 9 Doctorants (dont en co-encadrement) 0 24 5 = h-index de l unité Chapitres d ouvrages 46 Oniris - Rapport Recherche 200 47

I Sensométrie et Chimiométrie - Responsable EM Qannari Dépt. ALIM-SCAN Unité SECALIM : Sécurité des Aliments et Microbiologie Unité LABERCA : Laboratoire d Etude des Résidus et Contaminants dans les Aliments Unité USC : Sensométrie et Chimiométrie Unité N&E : Nutrition et Endocrinologie Présentation de l unité L USC développe des recherches au sein d ONIRIS et plus précisément dans le département de recherche ALIM-SCAN (ALIMentation : Sécurité Chimiométrie Arômes Nutrition). Elle est sous contrat avec l INRA. Créée il y a une vingtaine d année, elle compte aujourd hui cinq enseignants-chercheurs, un ingénieur de recherche, une secrétaire et six doctorants. Les thématiques de recherche de l unité relèvent de la statistique appliquée notamment dans le cadre de la Sensométrie et la Chimiométrie. Les thématiques de recherche ont trait à l analyse de plusieurs tableaux de données (données de profils sensoriels, données de préférence, données biologiques/biochimiques, données d analyse spectrale ), la classification de variables (par exemple, segmentation d un panel de consommateurs), analyse des données de catégorisation perceptive Dans ces domaines, elle a une reconnaissance internationale comme en témoignent de nombreuses collaborations nationales et internationales, tant avec des industriels qu avec des instituts de recherche. Résumé du quadriennat 2006-200 Les thématiques de recherche de l USC portent sur les méthodes statistiques relevant des domaines de la Sensométrie et de la Chimiométrie. Bien que les approches développées dans le cadre de l USC aient une portée générale, l ancrage de la recherche autour de ces thématiques spécifiques est une démarche porteuse en termes de collaborations avec les entreprises (Nestlé, Firmenich, Danone, L Oréal, Brioches Pasquier, Fleury-Michon, Charal, Eurofins, Peugeot-Citroën, Products Perceptions, ) ainsi qu en termes de bénéfice vis-à-vis de la formation (formations initiale, par la recherche et continue). Cette politique de recherche va de paire avec le développement de projets collaboratifs avec des organismes privés ou publics (INRA Nantes-Angers et Dijon, INSERM, ANSES Ploufragan, ESA d Angers, CTCPA, Nofima/Norvège,...) dans le cadre de contrats et projets de recherche régionaux et nationaux : AISQAL (Région Pays de Loire, 2007-2009), COSAVE (Région Pays de Loire, 2007-2009), NUPEM (Région Pays de Loire, 2008- mi-20), DisMoiGoût (Région Pays de Loire, DREAL, 2008-mi-200), COSI-VEG (Région Pays de Loire, 200-20), AUPALESENS (ANR-ALIA 09, 200-204). Des collaborations académiques nationales et internationales sont également développées : thèses en cotutelle notamment avec l Université de Dortmund en Allemagne, l Université de Genève en Suisse, l Université de Technologie Chalmers en Suède, l Université de Porto Allegre au Brésil, l Université Rennes 2, l Université Paris Dauphine. Les activités de recherche de l Unité s articulent autour des méthodes d analyse de tableaux multiples en couvrant aussi bien la conception de méthodes que leur application dans des domaines spécifiques. De manière plus précise, ces activités de recherche regroupent l analyse de données structurées en blocs, la régression et la discrimination en présence de prédicteurs quasi-colinéaires, la classification de variables, le traitement de données de comparaisons par paires et de catégorisation. TEMPS FORTS /02/09 : HDR soutenue par Mohamed Hanafi, Université Paris Dauphine. Sept. 2009 : début de la thèse de Carina Rossini, directeurs de thèse : El Mostafa Qannari, financement CAPES-Brésil. Nov. 2009 : début de la thèse de Samia Sama Ouertani, directeurs de thèse : Mohamed Hanafi & Serge Rudaz (Université de Genève). Nov. 2009 : début de la thèse de Jean-Louis Laffont, directeur de thèse : Mohamed Hanafi. Janv. 200 : début du projet ANR-09-ALIA-0 «AUPALESENS» (AUgmentation du Plaisir Alimentaire et SENsoriel des Seniors) 200-204. Janv. 200 : début du projet régional Pays-de- Loire «COSI-VEG» (Méthodologies COgnitives et Sensorielles Innovantes adaptées à la valorisation du matériel VEGgétal) 200-20. Du fait de l essor considérable des outils de mesure rapides et sophistiqués d acquisition de données, les méthodes de traitement des tableaux multiples suscitent un intérêt croissant. Dans ce cadre, a été mené, un travail de recherche important de clarification et de synthèse des relations entre différentes méthodes d analyse que nous avons proposées nous-mêmes ou qui ont été proposées par d autres chercheurs. Il convient particulièrement de souligner une activité autour des méthodes relevant de l approche PLS-Path modeling. Une autre contribution de l unité s est traduite par la proposition d une méthode dénommée Analyse en Composantes Communes et Poids Spécifiques (ACCPS ou CCSWA en anglais). Cette méthode connait une popularité croissante parmi les praticiens. Un autre développement important a concerné l analyse de données structurées en (K+) tableaux de données ; l objectif étant d expliquer un tableau de données à l aide de K autres tableaux. Ces méthodes ont été étudiées, validées et appliquées dans le cadre de l épidémiologie. La classification de variables est directement connectée à une problématique de réduction de la dimensionalité des données. Au sein de l USC, une méthode appelée CLV (Clustering around Latent Variables) a été développée et a suscité beaucoup d intérêt dans la communauté scientifique et parmi les utilisateurs. Trois directions d investigation ont été considérées au cours des dernières années : (i) exploration des fondements théoriques de CLV ; (ii) recherche de procédures pour déterminer le nombre approprié de classes ; (iii) nouvelle extension de CLV pour tenir compte notamment d informations liées aux variables. L unité a également abordé le problème concernant la prédiction à partir de données quasi-colinéaires en poursuivant et en 48 Oniris - Rapport Recherche 200 49

II étendant au contexte des tableaux multiples l exploration de méthodes basées sur l idée du continuum qui, par l introduction d un paramètre d ajustement, permettent de réguler l effet de la quasi-colinéarité. CHIFFRES CLES Dépt. ALIM-SCAN Unité SECALIM : Sécurité des Aliments et Microbiologie Unité LABERCA : Laboratoire d Etude des Résidus et Contaminants dans les Aliments Unité USC : Sensométrie et Chimiométrie Unité N&E : Nutrition et Endocrinologie En évaluation sensorielle et étude des préférences, l intérêt des utilisateurs porte de plus en plus sur l épreuve de catégorisation, dite aussi tri libre. Des collaborations avec des entreprises notamment en cosmétique (L Oréal) et en conception automobile (Peugeot-Citroën, Faurecia), impliquant des étudiants d ONIRIS ont été développées. Pour le traitement des données issues d une épreuve de catégorisation, le recours à des méthodes de positionnement multidimensionnel non métriques a été préconisé. L unité a également développé une méthode qui conjugue l analyse des correspondances multiples et une approche tableaux multiples basée sur l analyse en composantes communes et poids spécifiques. Thèses en co-tutelle Doctorants en 200 6 42 0 ACL nationales et internationales Articles dans revues avec comité de lecture non répertoriées dans des bases de données internationales 6 Conférences données à l invitation du comité d organisation dans un congrès national ou international 6 Communications avec actes dans un congrès international 8 Contrats en cours (4 privés : Danone, CSTB, Tecaliman, Peugeot-Citroën et 4 publics : NUPEM, DisMoiGoût, COSI-VEG, AUPALESENS) 8 Communications avec actes dans un congrès national h-index de l unité 8 50 Résultats trouvés Moyenne des citations par item 4,20 20 Citations dans des résumés 50 Oniris - Rapport Recherche 200 5

I Nutrition et Endocrinologie - Responsable P Nguyen Dépt. ALIM-SCAN Unité SECALIM : Sécurité des Aliments et Microbiologie Unité LABERCA : Laboratoire d Etude des Résidus et Contaminants dans les Aliments Unité USC : Sensométrie et Chimiométrie Unité N&E : Nutrition et Endocrinologie Présentation de l unité L unité de Nutrition et d endocrinologie est une unité propre du Ministère de l Agriculture, de l Alimentation, de la Pêche, de la Ruralité et de l aménagement du territoire. L unité s est attachée, depuis plusieurs années, à développer, caractériser et valider un modèle de chien obèse et insulinorésistant. Ce chien obèse et insulinorésistant présente plusieurs perturbations métaboliques proches de celles rencontrées chez l homme diabétique de type 2. Les objectifs initiaux ont notamment été de confirmer et décrire les mécanismes de l hyperproduction de lipoprotéines riches en triglycérides, d étudier la modulation de l absorption du cholestérol en situation d insulinorésistance et de tester différents moyens de modulation de la sensibilité à l insuline. Au-delà de cette étude de la physiopathologie et de ses mécanismes, l unité a également utilisé ce modèle dans le cadre de la valorisation, pour des études d intervention nutritionnelle ou pharmacologique. Pour différentes raisons (métaboliques autant que pratiques) et malgré tous les avantages qu offre le grand animal, l unité a étudié en parallèle certains aspects diu problème sur des modèles analogues de rongeurs (hamster, rat) et d obésité induite par la suralimentation. Au-delà de la question que pose l obésité et l insulinorésistance chez l adulte, l unité a récemment participé à un programme sur la nutrition périnatale et l empreinte métabolique qui pourrait en résulter. Enfin, toujours dans le même registre, au-delà des conséquences de l obésité et de l insulinorésistance, l unité s intéresse au déterminisme métabolique et hormonal de la prise alimentaire et aux moyens de le modifier par le changement de composition des rations ou encore par l incorporation de divers suppléments bioactifs (comme par exemple le butyrate qui reviendra dans le programme de l unité pour ses effets métaboliques après y avoir figuré pour ses effets digestifs). TEMPS FORTS Présentation d un projet unifocal autour de la modulation nutritionnelle des perturbations associées à l obésité et à l insulinorésistance. Mise à disposition d un modèle grand animal d obésité et de dyslipidémie, axe majeur de la recherche en nutrition-santé et dans le cadre de la pathologie comparée. Pertinence et «compétitivité» des plateformes expérimentales : le laboratoire des dosages hormonaux, d une part, les animaleries grands animaux (carnivores) d autre part qui confèrent à l unité une réelle spécificité en France et même en Europe, tant en ce qui concerne son principal modèle (canin) d étude de la dyslipidémie associée à l insulinorésistance que, en tant que telle, la nutrition des animaux de compagnie. Collaboration de longue date avec l UMR IN- SERM 95 dans le cadre du CNRH en ce qui concerne le volet «Obésité, insulinorésistance et dyslipidémie» et qui s est traduire par de nombreux encadrements et publications en commun. Cette collaboration est un avantage en termes scientifiques, les partenaires étant réellement très complémentaires à tous égards. montrent que le tissu adipeux viscéral est riche en acides gras saturés et en marqueurs de l inflammation et de l hypoxie qui pourraient être impliqués dans l installation de l insulinorésistance au niveau hépatique du fait de la position anatomique du foie en aval de ce tissu adipeux. Validation du modèle de chien obèse et insulinorésistant : réponse à des agents pharmacologiques. Afin de valider notre modèle, nous avons tout d abord montré que la rosiglitazone et le fénofibrate, respectivement agonistes du PPARg et du PPARa, exerçaient les mêmes effets chez le chien que ceux connus chez l Homme. Ces études nous ont donc permis de valider l utilisation du chien obèse et insulinorésistant dans toute manipulation pouvant impliquer l activation des PPAR. Enfin, un traitement par de l atorvastatine a entraîné, chez le chien, une augmentation de l absorption intestinale du cholestérol et une possible stimulation du transport inverse du cholestérol, suggérant, là encore, tout l intérêt du chien pour l étude du métabolisme du cholestérol et des lipoprotéines. Nous avons ensuite étudié les effets d une restriction énergétique et observé qu elle permettait le recouvrement de la sensibilité à l insuline et entraînait des variations de l expression de gènes clés du métabolisme énergétique, faisant ainsi la démonstration, dans notre modèle, de la réversibilité des phénomènes associés à l obésité. Résumé du quadriennat 2006-200 Caractérisation du chien comme modèle d étude : modifications induites par l obésité et l insulinorésistance. Le chien suralimenté constitue un bon modèle de l obésité humaine, notamment parce qu il développe des perturbations métaboliques similaires à celles observées chez l homme malade. En effet, nos résultats ont montré, chez le chien obèse, une modification du profil lipoprotéique similaire à ce qui a été décrit chez l Homme ainsi qu une hypertriglycéridémie induite par des mécanismes identiques. La baisse de sensibilité à l insuline conduit également chez le chien à une diminution du renouvellement des esters de cholestérol et de leur capture sélective. Ces résultats suggèrent une détérioration du transport inverse du cholestérol pouvant partiellement expliquer l augmentation du risque cardiovasculaire observé chez les patients obèses et insulinorésistants. Enfin, nos derniers résultats Valorisation du modèle : études d intervention nutritionnelle ou pharmacologique. De plus, chez le chien obèse, une supplémentation par des extraits de thé vert a permis d augmenter la sensibilité à l insuline et de diminuer la triglycéridémie, tout en augmentant l expression des PPARa et g, ce qui suggérait l implication de ces récepteurs nucléaires dans les effets des catéchines du thé vert. L apport d acides gras polyinsaturés w, connus pour être également des agonistes des PPAR, a produit des effets identiques, que ce soit chez le chien obèse ou chez le hamster (Contribution au programme NUPEM, nutrition périnatale et empreinte métabolique). Par ailleurs, des études pharmaco- 52 Oniris - Rapport Recherche 200 5

II logiques ont été menées (dirlotapide, acide nicotinique, agonistes a/g des PPAR) avec, pour certaines, des partenaires industriels. Elles ont permis de caractériser plus précisément les modes d actions des molécules utilisées. CHIFFRES CLES Dépt. ALIM-SCAN Unité SECALIM : Sécurité des Aliments et Microbiologie Unité LABERCA : Laboratoire d Etude des Résidus et Contaminants dans les Aliments Modifications hormonales associées à l obésité chez les carnivores domestiques. Nous avons montré la forte prévalence des modifications hormonales chez le chien spontanément obèse, avec principalement un dysfonctionnement thyroïdien chez des femelles castrées. Chez le chat, la castration entraîne également des perturbations hormonales (hyperprolactinémie et hyperleptinémie) pouvant expliquer l obésité. Masters encadrés Publications de rang A 8 0 5 Publications dans revues dont IF dans er quartile de ceux de la discipline 2 Ouvrages coordonnés par des membres de l unité Unité USC : Sensométrie et Chimiométrie Unité N&E : Nutrition et Endocrinologie Thèses en cours 5 Ouvrage rédigé par un membre de l unité Autres actions menées Thèses soutenues 4 4 chapitres d ouvrages Développement, caractérisation et valorisation d autres modèles obèses et insulinorésistants. Interventions nutritionnelles chez le chat sain et obèse (CLA, extraits de Garcinia et de citrus, biocurcumine). Facteurs prédictifs du surentraînement chez le cheval athlète : approche endocrinienne et métabolomique. Digestion et tolérance digestive chez le chien : effet de la taille, de la race et du régime. Guides techniques 75 Communications 9 Invitations à des congrès internationaux 54 Oniris - Rapport Recherche 200 55

I Procédés alimentaires - Responsable J Legrand Présentation de l unité Résumé du quadriennat 2006-200 Dépt. Procédés alimentaires, Management et Développement durable Unité GEPEA : Procédés alimentaires Unité LARGECIA : Gestion et Management L UMR CNRS 644 GEPEA, Génie des Procédés - Environnement - Agro-Alimentaire est un laboratoire commun de Oniris, de l Université de Nantes et de l Ecole des Mines de Nantes. Associé au CNRS depuis 2002 (UMR CNRS 644), il a pour objectif de développer le Génie des Procédés dans les domaines de l Agro-Alimentaire, de l environnement et de la valorisation de bioressources marines. L UMR est organisée autour de 4 axes de recherche : Axe : Bioprocédés et Séparation en Milieu Marin (Responsable J. Pruvost, Université) Axe 2 : Ingénierie de l energie (Responsable M. Havet, Oniris, Axe : Ingénierie de l Environnement (Responsable Y. Andre, Ecole des Mines), Axe 4 : Matrices et Aliments (MAPS) (Responsable A. Le Bail, Oniris). L UMR comptait au 0 juin 200, 67 Enseignants-Chercheurs, 2 personnels administratifs et techniques, 69 doctorants et 8 post-doctorants. TEMPS FORTS DU QUADRIENNAT Création de l axe Ingénierie de l énergie regroupant des chercheurs de l Ecole des Mines et d ONIRIS. Création d une nouvelle thématique portant sur l étude de la cuisson des aliments en moules : risques chimiques et problèmes technologiques associés. Intégration de l OPERP à l axe MAPS. Création du Laboratoire International Associé (LIA CNRS) avec la Chine : Laboratory for Sustainable Energy. Coordination du projet européen EU-FRESHBAKE (FP6) (2006-200). Coordination du projet ANR «BRAISE» : Boulangerie RAISonnée et Efficacité Energétique (2009-202, ANR ALIA). Participation au programme régional «PERLE», Pôle Emergent de Recherche Ligérienne en Energie. Participation au programme régional «PERLE2», Pôle d Excellence de Recherche Ligérienne en Energie. Participation au Réseau Mixte Technologique «Gestion durable des Fluides, Energie Froid Eau» soutenu par le Ministère de l Alimentation. Organisation du Colloque Francophone en Energie, Environnement, Economie et Thermodynamique (COFRET). Prix ADEME-POLLUTEC des technologies innovantes : «Développement d un four de cuisson de pain à faible énergie (Brevet CNRS). Recrutement de Maîtres de Conférences à ONIRIS. Accueil de 2 chercheurs étrangers : le Professeur KERAMAT (Iran) et le Professeur NGADI (Canada). Séjours à l étranger de Vanessa Jury au SIK Göteborg (Suède) sur les méthodes Analyse Cycle de Vie. 2 thèses CIFRE - thèses avec financements privés. Thèse en co-tutelle avec l Université de Galati en Roumanie. Acquisition d un microtomographe RX - résolution 7mm. Partenariats 200 : VEOLIA, CREEDS, EDF R&D, BONGARD, DOUX, SOL, CLAUGER, GdF Suez, LDC, LACTALIS, DIANA, St-Hubert, MARIE, PATISFRANCE, TERRENA, PURATOS. Membres de commissions Pr C. PROST, expert ANSES (ex AFSSA - Agence Française de Sécurité Sanitaire des Aliments) nommée à la commission AAAT «Additifs, Arômes et Auxiliaires Technologiques» depuis septembre 2006. A. LE BAIL membre nommé commission C2 institut international du froid et Section 6 du CIGR Comités de rédaction de revues scientifiques. Membre nommé depuis octobre 2004 de la commission VI «Bioproduct processing and Food Safety» du CIGR (Commission Internationale du Génie Rural - International Commission of Agricultural Engineering). Membre du Conseil Scientifique et Technique du CTCPA de 2005 à 200. Membre du Comité de Rédaction de la Revue Générale du Froid (Revue de l Ass. Française du Froid) Membre du comité de rédaction du journal IFSET (Innovative Food Science and Emerging Technology) Membre du comité de rédaction du journal Food and Bioprocess Technology - Springer. AXE INGENIERIE DE L ENERGIE L axe de recherche Ingénierie de l Énergie porte sur l Optimisation des systèmes énergétiques en interaction avec leur environnement tant sur le plan de la maîtrise de la consommation que de la maîtrise des effluents. Il permet de combiner plusieurs aspects importants de la production, consommation et de gestion de l énergie. Cet axe se décline en principales thématiques : les procédés de production d énergie, l intensification des transferts dans les procédés, les stratégies optimales d utilisation de l énergie à l échelle territoriale. La tendance globale dans les procédés agroalimentaires industriels demeure, outre la nécessaire préservation des qualités organoleptiques et sanitaires de l aliment, l amélioration de l efficacité énergétique, une production propre, un impact réduit sur l environnement, une sécurité maximale et des installations compactes. Les freins aux transferts dans les procédés thermiques et frigorifiques conventionnels (congélation, décongélation, cuisson, séchage ) sont liés aux phénomènes convectifs entre l air et le produit traité et aux phénomènes diffusifs au sein du produit. Pour lever ces verrous, nous développons de nouvelles approches par des investigations expérimentales (développement de pilotes, métrologie thermique dont thermographie infrarouge ) et numériques. Nous avons étudié la mise en œuvre de forces électriques pour perturber la couche limite et accroître les transferts convectifs. Nous avons démontré l intérêt de ces phénomènes électrohydrodynamique (EHD) dans des écoulements en canal en régime faiblement turbulent. Nous développons désormais l électroconvection au sein de procédés alimentaires tels le séchage. Nous avons également œuvré pour améliorer les transferts thermiques internes au sein de produits alimentaires par rayonnements micro-ondes. Encore sous-utilisés dans l industrie alimentaire, ils ont cette particularité de générer un terme source au sein même des produits à pertes diélectriques, leur avantage reste indéniable d un point de vue énergétique. Les micro-ondes doivent toutefois être couplées à d autres sources d énergie afin de pallier les problèmes inhérents à leur utilisation dans le domaine agroalimentaire. Nous avons contribué à l amélioration des connaissances sur les interactions microondes matière au cours de procédés de cuisson et/ou de décongélation. Nos avons développé des techniques de mesure 56 Oniris - Rapport Recherche 200 57

II Dépt. Procédés alimentaires, Management et Développement durable Unité GEPEA : Procédés alimentaires Unité LARGECIA : Gestion et Management ou d estimation de propriétés diélectriques ainsi que des outils de modélisation des transferts de chaleur et de masse sous rayonnement micro-ondes. La spécificité «estimation et commande des procédés» nous a permis de mettre en œuvre des commandes multivariables pour contrôler les procédés en minimisant la consommation énergétique. Elle a été exploitée également dans des projets communs avec les autres axes du laboratoire. Nos projets ANR, labellisés par les pôles de compétitivité Valorial et Capenergies, on été mené avec des industriels de l industrie alimentaire mais également avec des équipementiers de ce secteur. AXE MATRICES ET ALIMENTS L axe de recherche Matrices Aliments, Procédés Propriétés, structure Sensoriel MAPS² s intéresse de manière transverse à l effet des procédés sur la structure et les propriétés des matériaux avec deux champs d applications: l agroalimentaire et les élastomères et polymères synthétiques et biosourcés («matériaux»). Les travaux concernent à la fois la structuration des matrices mais également la déstructuration des matrices : mastication pour les aliments (aspects organoleptiques arômes) et recyclage des polymères pour les matériaux. Ces deux champs se rejoignent autours de problèmes physiques identiques; transfert couplé masse-chaleur, effet de la pression et du cisaillement. Deux grands champs d application sont concernés ; les aliments et les polymères non alimentaires (élastomères, plastique, biomatériaux). Cet axe se décline en principales thématiques : Maitrise des transformations physiques et chimiques La coordination du projet Européen EU-FRES- HBAKE (FP6 2006-2009) a contribué au renforcement des activités dans le domaine de la panification. Trois thèses ont été réalisées à ONIRIS ; aspects thermomécaniques liés à la réfrigération des pâtes et pains, formulation des pains sans gluten et effet des procédés sur l arôme des pains. Une meilleure compréhension de l effet des procédés sur le rassissement a été abordée et se poursuit. L expertise développée sur les produits sans gluten se poursuit avec de nombreux projets industriels. Un autre fait marquant concerne l implication dans deux projets régionaux ; LIPOVO sur le Jaune d œuf et MGBVP sur les matières grasses dans les produits de boulangerie. Interfaces et systèmes dispersés Une compétence en microencapsulation de renommée mondiale s est développée autour du Pr Poncelet. La création de la startup CAPSULAE en est la démonstration ainsi que les nombreuses collaborations et participations à des projets Européens et Nationaux ; projet européen RHIBAC, participation à deux réseaux marie curie, à programmes COST. Les systèmes dispersés en particulier émulsions et mousses sont étudiés sur le plan fondamental avec des milieux modèles et également en collaboration avec différents partenaires industriels. Arôme, sensoriel et interactions procédé L équipe dispose d équipements originaux (masticateur in vitro, systèmes de recombinaison de molécules arômatiques ) et de moyens analytiques très puissants (plusieurs GC et MS, système bidimensionnel GC-GC MS TOF ). La compétence «arome sensoriel» couplé à une approche procédé est assez unique et a conduit à l implication dans des projets collectifs majeurs (Régionaux sur Pommes, saumon fumé, projet d émergence collective «sensorialité», Interrégion LIPOVO, européen EU-FRESHBAKE et BIOTECMAR) ainsi que la réalisation de nombreux projets industriels (2 Cifre, Contrats, FUI en cours). CHIFFRES CLES Brevets (2 CNRS - industriel) Création d entreprise Présidence d organisations scientifiques internationales Organisation des International Conferences on Bioencapsulation 2 Invitations à des congrès internationaux 5 Organisation des COST 865 workshops Capsulae 4 4 4 4 Organisation des écoles d été L ensemble des compétences agroalimentaire est renforcée par le domaine «matériaux» dans lequel l axe MAPS se développe très fortement ; FUI, rattachement au pole «Elastopole», implication dans l IRT «Jules Verne» avec portage de l axe matériaux biosourcés (pole de compétitivité MC2). Le projet majeur du prochain quadriennal porte sur la Fédération de recherche IBSM. Expertises OSEO 9 Ouvrages scientifiques ACL 25 0 Pour l axe INGENIERIE ENERGIE ACL chapitres d ouvrages publiés Participations à des projets ANR : SIMPFRI, CLPP, CleanAirNet Pour l axe MAPS Participations à des projets européens : RHIBAC (FP6), BIOTECMAR (FP6) et AGRIFOODRESULTS (FP 7) 58 Oniris - Rapport Recherche 200 59

Gestion et Management - Responsable JM Ferrandi Présentation de l unité Résumé du quadriennat 2006-200 Dépt. Procédés alimentaires, Management et Développement durable Unité GEPEA : Procédés alimentaires Unité LARGECIA : Gestion et Management Le LARGECIA (Laboratoire de Recherche en Gestion et EConomie des Industries Alimentaires) regroupe les enseignants-chercheurs en économie et en gestion du site de la Géraudière d ONIRIS (Ecole Nationale Vétérinaire, Agroalimentaire et de l Alimentation Nantes Atlantique). Le LARGECIA fait partie du Département de Recherches PAMD2 (Procédés Alimentaires, Management et Développement Durable) d ONIRIS. Ses membres sont membres associés du LEMNA (Laboratoire d Economie et de Management Nantes Atlantique) de l Université de Nantes. Le LARGECIA comprend six enseignants-chercheurs (2 PR, MCF et MCF contractuel) et quatre doctorants (Ecole Doctorale 50 Droit, Economie-Gestion, Sociétés, Territoires (DEGEST) de l Université de Nantes). Jeune équipe de recherche, le LARGECIA est labellisé Unité Propre Soutien de Programme de Recherche de l Enseignement Supérieur Agricole pour la période 2008-20 par le Ministère de l Alimentation, de l Agriculture et de la Pêche autour de la thématique suivante : «la dynamique de la filière avicole dans un contexte perturbé». Cette équipe a été restructurée à 50% à la rentrée 200. Suite à cette restructuration, le projet du laboratoire a été modifié et porte sur «l impact de la proximité sur l organisation et la consommation dans les filières alimentaires». TEMPS FORTS DU QUADRIENNAT Recrutement de enseignants-chercheurs : un PR, un MCF et un MCF contractuel. Arrivée de 2 nouveaux doctorants. Définition d un nouveau projet de recherche : «l impact de la proximité sur l organisation et la consommation dans les filières alimentaires» dont le but est de fédérer les recherches conduites par l ensemble des membres du Laboratoire et d avoir un positionnement différenciateur parmi les équipes de recherche du MAAP, tout en étant en liaison étroite avec les problématiques sociétales de l alimentation durable. L objet est de recentrer le positionnement scientifique de l équipe autour de la proximité dans les filières grâce à la vision pluridisciplinaire en Sciences Economiques et en Sciences de Gestion des membres du Laboratoire. Participation à un programme ANR : AUPALESENS. Participation à un programme de recherche régional : COSIVEG. L équipe a la responsabilité de l axe. Au sein de ce projet, la thèse d un doctorant de l équipe est financée par la Région Pays de la Loire. Participation au montage du projet interrégional PANGO. Participation au montage de deux appels à projets régionaux : VALEUR et VALPARESO. Le LARGECIA regroupe des enseignantschercheurs en gestion. Cette caractéristique constitue une particularité forte dans la mesure où les thématiques de recherche de ses enseignants-chercheurs couvrent l ensemble des champs de la gestion et de l économie pour répondre au besoin d enseignement d ONIRIS. De 2006 à 200, le LARGECIA a produit articles dans des revues à comité de lecture référencées, 4 articles dans des revues sans comité de lecture, 2 articles dans des revues à comité de lecture non référencées, ouvrage, 8 chapitres dans des ouvrages collectifs et 7 communications avec actes dans des congrès internationaux et nationaux. Les recherches menées au sein du LARGE- CIA bénéficient de multiples financements (ANR, fonds régionaux, soutien du Ministère). Les enseignants-chercheurs du LARGECIA sont investis dans la formation à la recherche à travers notamment l encadrement doctoral CHIFFRES CLES Chapitres d ouvrage 8 ( thèses soutenues sur la période, doctorants inscrits) et l animation de séminaires au sein de l Ecole Doctorale. La structure du LARGECIA a fortement évolué au cours du dernier quadriennal. Seul un membre est présent depuis 2006 et la moitié des membres permanents a été renouvelée en octobre 200. Suite à cette restructuration les membres du LARGECIA ont choisi de fédérer leurs recherches et de recentrer le positionnement de l équipe autour d une thématique en liaison avec les problématiques sociétales d alimentation durable : «La proximité : impact sur l organisation et sur la consommation dans les filières alimentaires». Son intérêt est son positionnement original par rapport aux autres équipes de recherche du MAAP. Le but est de conduire des recherches dont les apports seront théorique (appréhension et approfondissement du concept de proximité au niveau inter et intra-organisationnel), méthodologique (à travers le développement d instruments de mesure et la modélisation des stratégies des acteurs des filières alimentaires) et managérial (en montrant l efficacité et l efficience de la prise en compte de la proximité dans les stratégies des entreprises agroalimentaires). Pour asseoir son développement et la mise en œuvre de son projet le LARGECIA participe à l heure actuelle au montage d un projet interrégional (PANGO) et de deux appels à projets régionaux (VALPARESO et VALEUR). Articles dans des revues internationales ou nationales avec comité de lecture répertoriées par l AERES ou dans les bases de données internationales ACL Membres de commissions Membre de l Observatoire International Don et Consommation. Un membre du laboratoire élu à la CNECA section 9. Ouvrage de vulgarisation scientifique Communications avec actes dans un congrès Un membre dans la Commission Spécialisée de l INRA (Département SAEZ) et expert dans la prospective INRA DUALIN (2009-20). 60 Oniris - Rapport Recherche 200 6

LES MOYENS LIES A LA RECHERCHE Figure : Nombre de cadres scientifiques titulaires de l HDR (2006-200) 20 LES ACTEURS Figure : Nombre de personnels par départements de recherche et par unités 20 00 Source : rapport AERES - Vague B. Partie Bilan formulaire. 8 6 4 2 0 8 6 4 9 Unité LARGECIA Unité GEPEA 2 5 2 4 Unité LIOAD Unité PAPF Unité SSBR Unité BBTOCex Unité IECM 7 4 Unité SECALIM Unité N&E Unité LABERCA 0 Unité BIOEPAR 80 60 40 20 Figure 2 : Nombre de cadres scientifiques par département de recherche et par unité 45 40 5 0 25 20 5 0 5 0 0 5 5 Unité LARGECIA Procédés alimentaires, management et développement 4 20 Unité GEPEA Unité LARGECIA Unité GEPEA Procédés alimentaires, management et développement 4 5 4 6 2 6 Unité LIOAD Unité PAPF Unité SSBR Unité BBTOCex Unité IECM Unité DPTM Santé humaine, Recherche biomédicale et modèles animaux 4 8 8 2 6 Unité LIOAD Unité PAPF Unité SSBR Unité BBTOCex Unité IECM Unité DPTM Santé humaine, Recherche biomédicale et modèles animaux 25 25 40 7 2 7 5 6 Unité SECALIM Unité N&E Unité LABERCA Unité USC ALIM-SCAN Unité SECALIM Unité N&E Unité LABERCA Unité USC ALIM-SCAN 5 Unité BIOEPAR Santé animale 24 Unité BIOEPAR Santé animale 2 0 LES SOURCES DE FINANCEMENT DE LA RECHERCHE Figure 4 : Nombre de contrats de recherche signés par an, par département 60 50 40 0 20 0 Procédés alimentaires, management et développement 29 5 4 7 Figure 5 : Nombre de contrat «Programme Cadre de Recherche et Développement» (PCRD) signés (période 2006-200) 5 Unité DPTM Santé humaine, Recherche biomédicale et modèles animaux 28 5 27 9 4 0 2008 2009 200 Unité USC ALIM-SCAN 5 Santé animale ALIM-SCAN Santé humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Procédés alimentaires, management et développement Santé animale ALIM-SCAN Procédés alimentaires, management et développement Santé animale 62 ONIRIS - Rapport Recherche 200 6

LA PRODUCTION SCIENTIFIQUE LA VALORISATION DE LA RECHERCHE EN 200 Figure 6 : Evolution du nombre de publications d Oniris sur la période 2006-200 50 45 40 5 0 25 2 7 4 2006 2007 2008 2009 200 9 Figure 7 : Evolution du nombre de publications d ONIRIS sur la période 2006-200 par département (le nombre cumulé est supérieur au nombre total en raison des co-publications) 60 40 20 00 80 60 40 20 0 40 49 7 5 27 29 29 2 58 22 22 2 40 8 9 2006 2007 2008 2009 200 5 45 5 Procédés alimentaires, management et développement ALIM-SCAN Santé animale Santé humaine, recherche biomédicale et modèles animaux Figure 8 : Origine géographique des co-auteurs étrangers dans les publications d Oniris 20 54 Les différentes actions de valorisation entreprises par les départements ou les unités de recherche d Oniris sont dépendantes du secteur concerné. Différents types d actions de valorisation sont développées : création ou soutien de jeunes entreprises innovantes, prise de brevet, appui scientifique et technique ou mise en place d outils d aide à la décision auprès des acteurs institutionnels ou du monde socio-économique Jeunes entreprises innovantes à Oniris Création de la Société Capsulae dans le domaine de la bioencapsulation (société «essaimée» de l unité GEPEA). Accueil de la Société Graftys (société co-créée par un des enseignants chercheurs de l établissement dans le domaine des biomatériaux). Etude de création d une société dans le domaine de l évaluation sensorielle, en utilisant un mécanisme de «bouche artificielle» faisant l objet d un dépôt de brevet en 200. Protection de la propriété intellectuelle et dépôt de brevet Dans le cadre d une politique de protection de sa propriété intellectuelle, Oniris dépose régulièrement des brevets (en moyenne 2 dépôt ou extension par an). Dans le cadre de la première vague des appels à projet «Investissement d Avenir», Oniris a contribué via le PRES UNAM au projet de création d une Société d Accélération du Transfert de Technologie (SATT), Ouest Valorisation. Ce projet a pour objectif de mutualiser les compétences nécessaires pour mener des opérations de maturation et des prestations de service pour le compte des établissements représentés par les actionnaires du PRES et les organismes actionnaires. 8% Europe 28% 49% Amérique Afrique Asie 4% Océanie 0% 64 Oniris - Rapport Recherche 200 65

UNE POLITIQUE AMBITIEUSE DE PLATES-FORMES DE RECHERCHE ET DE SERVICE Initiée depuis plusieurs années à l ENVN, la politique de développement des plates-formes a été poursuivie en 200 lors de la création d Oniris. Les plateformes de recherche sont accessibles non seulement aux unités de recherche de l établissement, mais aussi aux équipes de recherche externes publiques ou à des sociétés privées. Oniris noue dans ce cadre des partenariats forts avec les grands organismes de recherche (INRA, INSERM, CNRS, ) et les collectivités territoriales (Conseil Régional, Communauté Urbaine, Conseil Général...). Oniris compte six plates-formes de recherche et/ou de service. La plate-forme de biothérapie et de physiopathologie animale L association sous un même label de ce centre, initialement labellisé RIO, du laboratoire d amplification des vecteurs de l INSERM (L.A.V) et de la plate-forme d expertise INRA en anatomie pathologique (APEX) a permis la labellisation IBiSA de cette plate-forme. Cette plateforme est issue d une collaboration entre Oniris, l Association Française contre les myopathies et l INSERM. Elle a permis le développement d une structure unique en Europe, mettant à la disposition des chercheurs en thérapie génique des animaleries, des laboratoires et un bloc opératoire en confinement A/L. Soucieux du bien-être animal, scientifiques, médecins et animaliers associent leurs compétences pour mener à bien les protocoles expérimentaux permettant de préparer l utilisation de la thérapie génique chez l homme. Le Centre de Recherche et d Investigation Préclinique (CRIP) La création du CRIP est issue de la volonté de l établissement de regrouper dans une plate-forme unique son offre de service dans le domaine de la recherche biomédicale (à l exception de la thérapie génique couverte par la plateforme de biothérapie et de physiopathologie animale). Les activités dominantes du CRIP concernent les biomatériaux, les maladies métaboliques, la cancérologie, les maladies cardio-vasculaires. Pour la mise en œuvre des expérimentations, le CRIP propose ainsi sur un même site une offre complète qui va de l accompagnement et la mise à disposition des outils d évaluation au pilotage complet des essais précliniques. L offre du CRIP s articule autour de moyens en animaleries expérimentales, de chirurgie expérimentale, d imagerie médicale et d exploration fonctionnelle (Scintigraphie, IRM, Scanner, TEP-scan) ainsi que d un ensemble de moyens d analyses biologiques et morphologiques (biochimie, anatomie pathologique, immuno-monitoring). Disposant de toutes les autorisations nécessaires à la conduite des expérimentations animales, les études sont menées dans le respect le plus strict des obligations légales et sous le contrôle d un comité d éthique. La plate-forme de chimie analytique La plate-forme de chimie analytique d Oniris est issue de la volonté d ouvrir à la communauté scientifique l accès aux techniques analytiques de pointe que l unité de recherche LABERCA, par ailleurs laboratoire national de référence, maîtrise dans le cadre de son activité de recherche dans le domaine de l alimentation. Cette plate-forme met ainsi à disposition une expertise sur un parc analytique performant en spectrométrie de masse basse et haute résolution, bidimensionnelle, ou encore de rapport isotopique, couplée à toute forme de chromatographies (phases gazeuse ou liquide haute performance, couche mince) permettant d identifier des molécules de structures inconnues (détermination de la masse exacte, aide à l élucidation structurale), et de mesurer des composés organiques à l état de traces y compris dans des matrices biologiques complexes. La halle de technologie alimentaire et la connexion aux industries La halle de technologie est un partenaire privilégié concernant le développement de nouveaux aliments à caractéristiques technologiques particulières répondant à des critères spécifiques, physiques et/ou nutritionnels. C est un outil idéal pour la formulation de produits pilotes en quantité limitée qui pourront ensuite être testés in vivo. La polyvalence de l atelier concernant les différents secteurs agroalimentaires permet d envisager la majorité des technologies utilisées dans les entreprises et leur mise en œuvre à l échelle pilote. L espace disponible ainsi que les compétences de l équipe offrent l opportunité d installer des équipements supplémentaires, et facilitent les échanges entre équipements et utilisateurs. Cette plate-forme technologique accueille des actions de formation continue en liaison avec la pratique en entreprise. Ces équipements permettent également de développer le partenariat écoleentreprise par des contrats de recherche et de développement. Ils peuvent également être mis à disposition des professionnels pour la réalisation d essais expérimentaux. Les moyens de la halle lui permettent de poursuivre et d amplifier de nombreuses actions et réalisations (brevets, accueil de jeunes entreprises innovantes, ) au sein des différentes filières liées à l alimentation. 66 Oniris - Rapport Recherche 200 67

La plate-forme environnementale vétérinaire La plate-forme environnementale est une structure unique à spécificité vétérinaire qui est issue du regroupement de deux centres, le Centre Vétérinaire de la Faune Sauvage et des Ecosystèmes et le Centre Anti-Poison et Environnemental de l Ouest. La Plate-forme environnementale vétérinaire fédère et coordonne des activités de services, d aide à l appui scientifique et technique, de recherche appliquée et de développement, en matière d évaluation des risques infectieux et chimiques pour la santé des écosystèmes. Cette structure rassemble sur un seul site, d une part des infrastructures et des équipements, d autre part une expertise qui s appuie sur des compétences pluridisciplinaires (biologie, écologie, épidémiologie, infectiologie, toxicologie, pharmacologie) et un réseau de spécialistes. La plate-forme vétérinaire a participé, ainsi que l unité de recherche BIOEPAR, à une réponse à l appel à projet «Institut Carnot 2» des Investissements d Avenir en collaboration avec différents partenaires. L institut Carnot en Santé Animale (ICSA) est au coeur de la synergie entre deux secteurs leaders de la France : les agro-industries du secteur de l élevage et la recherche agronomique de pointe dans toutes les dimensions de la santé. L ambition est de drainer vers la France la R&D internationale et de soutenir l innovation dans le secteur de la santé, de l alimentation et de la génétique animales. Cette pluridisciplinarité offre un avantage stratégique aux entreprises pour développer leur compétitivité en accédant à une recherche adaptée aux besoins, performante et réactive. L objectif est de promouvoir la recherche partenariale finalisée pour répondre aux quatre enjeux majeurs : socio-économiques, de santé publique, agro-environnemental, d acceptabilité sociétale de l élevage. Le Centre Hospitalier Universitaire Vétérinaire et le développement de la «recherche clinique» Le CHUV d Oniris, une plate-forme de recherche clinique et de modèles animaux spontanés. Initié depuis quelques années, le développement du CHUV comme support d activités de recherche clinique vétérinaire a été accéléré en 200. L optimisation des modèles animaux spontanés dans le cadre de recherches pré-cliniques de médecine humaine est notamment un objectif important. A titre d exemple, en 200, l utilisation de modèles de tumeurs chez les carnivores domestiques a été au centre de la création d une nouvelle unité de recherche d Oniris, en lien étroit avec l INSERM et le pôle santé humain. Le développement de l imagerie médicale du CHUV d Oniris en lien étroit avec plusieurs thématiques de recherche biomédicale en est un autre exemple important en 200. Cette plate-forme a aussi servi de support à la réalisation du «Programme Hospitalier de Recherche Clinique sur les modèles animaux spontanés» (PHRC-MAS) innové par Oniris. L un de ces PHRC-MAS a ainsi contribué à la structuration de l unité AMaROC créée en 200. 68 Oniris - Rapport Recherche 200 69

LA FORMATION A ET PAR LA RECHERCHE Oniris a finalisé son plan d action destiné à développer la formation à par la recherche tout au long du cursus vétérinaire et ingénieur, depuis l entrée dans l établissement jusqu au niveau doctoral. A compter de 200, chaque étudiant d Oniris est concerné par ce dispositif (en dehors de la formation doctorale qui ne concerne que certains d entre eux). SPECIALISATIONS VETERINAIRES ONIRIS ACCREDITE A DELIVRER LE DOCTORAT DANS TROIS ECOLES DOCTORALES THESE Le dispositif de recherche d oniris permet la mise en œuvre de notre politique d intensification de la formation des étudiants vétérinaires et ingénieurs par et à la recherche. Cette stratégie comporte deux niveaux successifs. Le «passeport recherche» du cursus Oniris Au premier niveau, Oniris innove en créant le concept de «passeport recherche». Celui-ci valide en fin d études des compétences acquises grâce à des actions réparties tout au long du cursus. L acquisition de ce «passeport recherche», supplément au diplôme, a pour objectif de renforcer une formation obligatoire par la recherche pour chaque étudiant. Partie intégrante des cursus, il devient l une des valeurs ajoutées des diplômes d Oniris sur le marché de l emploi des vétérinaires et des ingénieurs. A travers TD et TP, cycle de conférences recherche, manifestations, elle vise à présenter aux étudiants le cadre institutionnel de la recherche (acteurs, évaluation, financement) national et international, les différentes étapes du questionnement scientifique et de la méthodologie pour y répondre dans les domaines thématiques variés. Cette formation par la recherche est complétée par une mise en situation, pour chaque étudiant. DOCTORAT VETERINAIRE 5 ème année : choix d une filière DEFV* 4 ème année ème année 2 ème année MASTERS 2 M** PASSEPORT RECHERCHE Spécialité «biotechnologiessanté» ème année ère année ère année Diplôme INGENIEUR 2 ème année Spécialité «Alimentationagroalimentaire» Double diplôme avec université étrangère Toutes ces actions sont traduites et validées sur le «passeport recherche», attestant du parcours réalisé par les étudiants. A compter de 20, il sera rendu obligatoire et validé en fin de cursus comme UV. Il est inscrit au supplément de diplôme délivré. BAC +2 CONCOURS CONCOURS BAC +2 Préparations Préparations *Diplôme d Etude Fondamentale Vétérinaire ** Master 70 Oniris - Rapport Recherche 200 7

Les études doctorales à Oniris Les écoles doctorales régionales intégrées au Pôle de Recherche et de l Enseignement Supérieur (PRES) l UNAM L intensification de la formation des étudiants vétérinaires et ingénieurs à la recherche comporte un autre niveau poursuivant un deuxième objectif : motiver un nombre croissant d étudiants à entreprendre une formation doctorale. L objectif de tripler le nombre d élèves ingénieurs et vétérinaires poursuivant leurs études en doctorat en 5 ans, donc d accroître sensiblement le nombre de dipômés visant des métiers liés à la recherche publique ou privée, s appuie sur l acquisition, par Oniris, d une co-accréditation à délivrer le doctorat. Etablissement du PRES Régional «Université Nantes-Angers-Le Mans», Oniris est co-accrédité à délivrer le doctorat au sein de écoles doctorales depuis 2008 et est associé au sein de l Ecole Doctorale 50 DEGEST (Droit, Economie-Gestion, Sociétés, Territoires). Ayant une capacité d encadrement croissante, Oniris poursuit le renforcement de son implication dans une formation doctorale qui permet la formation de cadres scientifiques dans les axes thématiques portés par ses départements de recherche. Cette formation doctorale s appuie sur une stratégie préalable de formation à et par la recherche qui s appuie sur le déploiement d un concept de «passeport recherche» pour tous les étudiants d Oniris (page 7) puis sur la cohabilitation dans des masters. Etablissements co-accrédités Université de Nantes (établissement support) Université d Angers ONIRIS Etablissements co-accrédités Ecole Centrale de Nantes (Etablissement support) Ecole des Mines de Nantes Université de Nantes Université du Maine ONIRIS Etablissement(s) associé(s) Ecole Nationale Supérieure d Architecture de Nantes Etablissements co-accrédités Université d Angers (établissement support) Université de Nantes Université du Maine Agrocampus Ouest (Angers) ONIRIS Etablissements et/ou Organismes associés Centre INRA Angers-Nantes - Centre IFREMER de Nantes 72 Oniris - Rapport Recherche 200 7

Ecole doctorale Biologie Santé (Biologie, médecine et santé...) à 0niris Directeur adjoint : Alain CHAUVIN Ecole doctorale VENAM (Végétal, environnement, nutrition, agro-alimentaire, mer) à 0niris Directeur adjoint : Hervé PREVOST Unités ONIRIS concernées Unités ONIRIS concernées IECM SECALIM ED 502 DPTM BIOEPAR GEPEA (groupe FLAVEUR) SENSOMETRIE-CHIMIOMETRIE LABERCA Axes prioritaires BBTOCex PAPF N&E SSBR AMAROC LIOAD Axes prioritaires Physiologie moléculaires des semences Génétique de l horticulture Pathologie du végétal Paysage Maîtrise de la résistance aux bioagresseurs Gestion durable de la santé des plantes, du gène de l écosystème Bio-indicateurs marins, fossiles et actuels Ecosystèmes marins et valorisation des bio-ressources Adaptation et évolution génétique des invertébrés Bio-polymères Nutrition et agro-alimentaire Qualité et sécurité des aliments Biologie, médecine et santé Sciences agronomiques et écologiques Immunologie et cancérologie Cardiovasculaire Thérapie cellulaire et génique Biomatériaux ostéo-articulaires Médecine nucléaire et radiopharmaceutique Ciblage, vectorisation et nanomédecine Nutrition humaine Epidémiologie Ecole Doctorale SPIGA (Sciences pour l ingénieur, Géosciences, Architecture) à 0niris Directeur adjoint : Alain LE BAIL Unité ONIRIS concernée GEPEA Axes prioritaires Sciences mécaniques appliquées, mécanique des fluides Génie civil, sciences et techniques des environnements urbains Génie mécanique Thermique Génie des procédés, ingénierie chimique et agroalimentaire Planétologie, géosciences Architecture Acoustique 74 Oniris - Rapport Recherche 200 75

Quelques chiffres concernant la formation doctorale à Oniris En 200, Oniris a accueilli 78 étudiants dans ses unités de recherche, 55 inscrits à Oniris et 2 inscrits dans un autre établissement. Figure 9 : Répartition des doctorants par département de recherche 0 25 Figure : Répartition des thèses en cotutelle et pays concernés (sur la base des inscrits Oniris) Roumanie Brésil Tunisie Liban Suisse Figure 2 : Répartition des doctorants par nationalité (sur la base des inscrits Oniris) France 60% Etranger 40% Algérie Brésil Cameroun Chine Colombie Côte d Ivoire Gabon Italie Liban Malaisie Maroc Roumanie Syrie Tunisie 20 7 5 0 5 7 7 4 6 2 2 Inscrits à Oniris Non inscrits à Oniris Figure : Répartition des financements des doctorants (sur la base des inscrits Oniris) 4 2 22% 0 Figure 0 : Nombre de primo-inscrits à Oniris par école doctorale 5 ALIM-SCAN Procédés alimentaires, management et développement Santé humaine, Recherche biomédicale et modèles animaux Santé animale 0 8 6 4 2 0 4% 2 Allocataire de Recherche (MESR) % 6 Allocation de thèse Régionale 9% 5 Autres organismes de Recherche : ONIRIS 6% 9 Autres organismes de Recherche : INRA % 7 Bourse Gouvernement étranger 2% CDD privé (financement de thèse) 5% CDI (hors financement de thèse) 4% 2 CDI privé (financement de thèse) 2 9% 5% 5 CIFRE CPER Fonctionnaire 0 25 Figure 4 : Nombre de thèses soutenues 20 5 0 5 0 5 8 5 5 6 VENAM SPIGA BS 2008/2009 2009/200 200/20 0 25 20 5 0 5 4 26 4 2 2 0 année 2006 année 2007 année 2008 année 2009 année 200 76 Oniris - Rapport Recherche 200 77

Membres du Conseil d Administration d Oniris (janvier 200) Au titre des membres de droit : M. Jean DAUBIGNY, Préfet de la Région Pays de la Loire M. Yves LECOINTE, Président de l Université de Nantes Mme Pascale BRIAND, Directrice Générale de l Alimentation au Ministère de l alimentation, de l agriculture et de la Pêche Mme Marion ZALAY, Directrice Générale de l Enseignement et de la Recherche au Ministère de l Alimentation, de l Agriculture et de la Pêche M. Jean-François THIBAULT, Président du Centre de Nantes de l Institut National de la Recherche Agronomique M. Marc BONNEVILLE, Directeur de l UMR 892 de l Institut National de la Santé et de la Recherche M. Auguste SENGHOR, représentant du Conseil Supérieur de l Ordre des Vétérinaires Au titre des représentants des collectivités territoriales ou de leurs groupements : M. Jacques AUXIETTE, Président du Conseil Régional des Pays de la Loire M. Jean-Marc AYRAULT, Président de la Communauté Urbaine de Nantes Métropole Au titre des personnalités représentatives des professions et des activités éducatives, économiques et de recherche présentant un lien avec les missions de l enseignement M. Gilles RAMBAULT, Directeur de la Société Coopérative Agricole Terrena M. Jean-Yves BALLATORE, chef de projet-développement commercial de la Société ELVIR M. Rémi GELLE, Président du Syndicat National des Vétérinaires d exercice libéral M. Cyril BERG, Président de l Association des anciens élèves de l Ecole Nationale Vétérinaire de Nantes M. Jean-Michel ROGEZ, Doyen de la Faculté de Médecine de Nantes M. Luçay HAN CHING, Directeur du Centre Nantais de l Institut Français de Recherche pour l exploitation de la mer Représentants des Maîtres de Conférences et assimilés et des autres enseignants Mme Catherine BELLOC (titulaire) et M. Raphaël GUATTEO (suppléant) Mme Béatrice LIJOUR (titulaire) et Mme Lucile MARTIN (suppléante) M. Jean-Yves MONTEAU (titulaire) et Mme Joëlle GRUA (suppléante) M. Pascal BARILLOT (titulaire) et M. Christophe CARON (suppléant) Représentants des personnels administratifs, ingénieurs, techniques, ouvrier et de service M. François LAVIGNE (titulaire) et M. Frédéric POULAIN (suppléant) M. Dominique JEGOU (titulaire) et M. Didier ROY (suppléant) Mme Muriel HUCHET (titulaire) et Mme Delphine QUEVEAU (suppléante) Mme Brigitte GUICHARD (titulaire) et M. Luc GUIHARD (suppléant) Au titre des représentants des étudiants Mme Elodie WEILL (titulaire) et M. Gaël CLERC (suppléant) M. Alain JAFRATE (titulaire) et M. Rodolphe MADER (suppléant) Mme Armelle CHAVANET (titulaire) et Mme Tara HUNT (suppléante) Mme Ambre RIBA (titulaire) et Mme Stéphanie CHAUVIN (suppléante) Au titre des représentants des personnels Représentant des Professeurs et personnels assimilés M. Henri SEEGERS (titulaire) et Mme Arlette LAVAL (suppléante) Mme Brigitte SILIART (titulaire) et M. Patrick NGUYEN (suppléant) M. Lionel BOILLEREAUX (titulaire) et M. Alain LE BAIL (suppléant) M. Xavier DOUSSET (titulaire) et Mme Evelyne VIGNEAU (suppléante) 78 Oniris - Rapport Recherche 200 79

Membres du Conseil Scientifique d Oniris (mai 200) Le Conseil scientifique de Oniris comprend 27 membres ainsi répartis : Le Directeur Général d Oniris M. Pierre SAI Trois Enseignants, Ingénieurs, Chercheurs titulaires HDR Mme Marie-Anne COLLE (titulaire) et M. Eric AGUADO (suppléant) M. Lionel MARTIGNAT (titulaire) et Mme Catherine BELLOC (suppléant) Mme Gaud PINEL (titulaire) et Mme Lucile MARTIN (suppléante) personnalités désignées par Arrêté du Ministre chargé de l Agriculture en raison de leur compétence scientifique ou professionnelle M. Frédéric NOTEL, Pôle de compétitivité Atlanpole Biothérapie M. François DAVODEAU, INSERM, Nantes Mme Marianne DESMEDT, INSERM, Nantes M. Michel KREMPF, Université de Nantes et Président du Conseil Scientifique d Oniris M. Bruno LAPIED, Université d Angers M. Michel MARJOLET, Université de Nantes M. Nicolas MOES, Ecole Centrale, Nantes M. Jean-Luc PERROT, Pôle de compétitivité Valorial M. Thierry PINEAU, INRA, Tours M. Tristan RENAULT, IFREMER, La Tremblade M. Alain RIAUBLANC, INRA, Nantes M. Gilles SALVAT, Anses, Ploufragan M. Charles TELLIER, Université de Nantes Trois Enseignants, Ingénieurs, Chercheurs titulaires du doctorat Mme Sabine SEVERE (titulaire) et Mme Emmanuelle MOREAU (suppléante) Mme Odile TRESSE (titulaire) et Mme Catherine IBISCH (suppléante) M. Laurent LE THUAUT (titulaire) et Mme Samira ROUSSELIERE (suppléante) Deux Ingénieurs, Assistants Ingénieurs et Techniciens Mme Emmanuelle BICHON (titulaire) et M. Fabrice MONTEAU (suppléant) M. Luc GUIHARD (titulaire) et Mme Céline MARZIN (suppléante) Un étudiant Doctorant Mme Noémie AUBRY (titulaire) et M. Sébastien ANIZAN (suppléant) Membres invités M. Alain CHAUVIN, Directeur Scientifique Oniris Un représentant de la Direction de la Recherche et des Etudes Doctorales Mme Madeleine LESAGE, Direction Générale de l Enseignement et de la Recherche du Ministère Treize membres élus Quatre Professeurs et personnels assimilés M. François BEAUDEAU (titulaire) et M. Henri SEEGERS (suppléant) M. Jean-Claude DESFONTIS (titulaire) et M. Olivier GAUTHIER (suppléant) M. Alain LE BAIL (titulaire) et M. El Mostafa QANNARI (suppléant) M. Patrick NGUYEN (titulaire) et M. Bruno LE BIZEC (suppléant) 80 Oniris - Rapport Recherche 200 8

Septembre 20 Direction de la Recherche et des Etudes Doctorales (DRED) Directeur de la publication Pierre Saï, Directeur général Coordination/Réalisation Marie Caparros : Direction de la Recherche et des Etudes Doctorales Matthieu Crapart : Service communication Illustrations/Crédit photos Service d Appui Pédagogique, Recherche et Communication (SAPREC) Les responsables d unités de recherche