Les tests de génétique moléculaire pour l accès aux thérapies ciblées en France en 2011

Mesure 21 SOINS ET VIE DES MALADES Les tests de génétique moléculaire pour l accès aux thérapies ciblées en France en 2011 COLLECTION Rapports & synthèses POUR UN ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES : - LES PLATEFORMES HOSPITALIÈRES DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE DES CANCERS - QUELS TESTS? - DONNÉES D ACTIVITÉ - IMPACT ÉCONOMIQUE DE L UTILISATION DES BIOMARQUEURS - ANTICIPER L ARRIVÉE DE NOUVELLES THÉRAPIES CIBLÉES DESTINÉ A L USAGE DES PROFESSIONNELS DE SANTÉ

L Institut National du Cancer est l agence nationale sanitaire et scientifique chargée de coordonner la lutte contre le cancer en France. Ce document est téléchargeable sur le site : www.e-cancer.fr Ont participé à l élaboration de ce document : l Etienne LONCHAMP, mission anatomopathologie et génétique, direction des soins et de la vie des malades l Frédérique NOWAK, responsable de la mission anatomopathologie et génétique, direction des soins et de la vie des malades CE DOCUMENT S INSCRIT DANS LA MISE EN ŒUVRE DU PLAN CANCER 2009-2013 Mesure 21 : Garantir un accès égal aux traitements et aux innovations. action 21.2 : Développer les plateformes de génétique moléculaire des cancers et l accès aux tests moléculaires. Ce document doit être cité comme suit : Les tests de génétique moléculaire pour l accès aux thérapies ciblées. Collection Rapports & synthèses, ouvrage collectif édité par l INCa, Boulogne-Billancourt, décembre 2011. Il peut être reproduit ou diffusé librement pour un usage personnel et non destiné à des fins commerciales ou pour de courtes citations. Pour tout autre usage, il convient de demander l autorisation auprès de l INCa en remplissant le formulaire de demande de reproduction disponible sur le site Internet www.e-cancer.fr ou auprès du département communication institutionnelle de l INCa à l adresse suivante : diffusion@institutcancer.fr.

TABLE DES MATIÈRES RÉSUMÉ ET FAITS MARQUANTS... 4 INTRODUCTION... 5 1. LES PLATEFORMES DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE DES CANCERS... 7 1.1. STRUCTURATION DU DISPOSITIF... 7 1.2. LES MISSIONS DES PLATEFORMES DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE... 7 1.3. MISE EN PLACE D UN SYSTÈME DE FINANCEMENT SPÉCIFIQUE... 9 1.4. VERS UNE INSCRIPTION DES TESTS À LA NOMENCLATURE DES ACTES MÉDICAUX... 9 1.5. ASSURER LA QUALITÉ DES TESTS MOLÉCULAIRES... 9 2. LES TESTS RÉALISÉS EN 2010 POUR UN ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES... 11 2.1. LISTE DES MARQUEURS PRÉDICTIFS DÉTERMINANT L ACCÈS À UNE THÉRAPIE CIBLÉE... 11 2.2. SYNTHÈSE DE L ACTIVITÉ 2010 POUR L ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES... 12 2.2.1. Détection du transcrit de fusion BCR-ABL dans les LAL et LMC, prescription d imatinib, de dasatinib ou de nilotinib... 12 2.2.2. Détection du transcrit de fusion BCR-ABL... 12 2.2.3. Quantification de BCR-ABL... 14 2.2.4. Recherche de mutations d ABL... 15 2.3. AMPLIFICATION DE HER2 DANS LES CANCERS DU SEIN, PRESCRIPTION DU TRASTUZUMAB... 16 2.4. AMPLIFICATION DE HER2 DANS LE CANCER DE L ESTOMAC, PRESCRIPTION DU TRASTUZUMAB... 18 2.5. MUTATIONS DE KRAS DANS LES CANCERS COLORECTAUX, PRESCRIPTION DU CETUXIMAB ET DU PANITUMUMAB... 19 2.6. RECHERCHE DES MUTATIONS DE KIT ET DE PDGFR A DANS LES GIST, PRESCRIPTION DE L IMATINIB... 21 2.7. MUTATIONS DE L EGFR DANS LE CANCER DU POUMON, PRESCRIPTION DU GEFITINIB ET DE L ERLOTINIB... 23 3. IMPACT ÉCONOMIQUE DE L UTILISATION DE BIOMARQUEURS POUR DÉTERMINER L ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES... 28 4. ANTICIPER L ARRIVÉE DE NOUVELLES THÉRAPIES CIBLÉES... 31 4.1. MOLÉCULES EN DÉVELOPPEMENT CLINIQUE ET ALTÉRATIONS MOLÉCULAIRES ASSOCIÉES... 31 4.1.1. Cancer du sein... 31 4.1.2. Cancer colorectal... 33 4.1.3. Cancer du poumon... 35 4.1.4. Mélanome... 39 4.2. PROGRAMME INCA POUR LA DÉTECTION PROSPECTIVE DES BIOMARQUEURS ÉMERGENTS DANS LE CANCER DU POUMON, LE CANCER COLORECTAL ET LE MÉLANOME... 41 4.3. SYNTHÈSE DES 5 PREMIERS MOIS D ACTIVITÉ POUR LA RECHERCHE DE BIOMARQUEURS ÉMERGENTS... 42 4.3.1. Cancer colorectal... 42 4.3.2. Cancer du poumon... 43 4.3.3. Mélanome... 44 CONCLUSION... 46 ANNEXE 1. PLATEFORMES HOSPITALIÈRES DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE DES CANCERS... 48 ANNEXE 2. FINANCEMENTS REÇUS... 49 ANNEXE 3. BIBLIOGRAPHIE... 50 LES TESTS DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE POUR L ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES EN FRANCE EN 2011 3

RÉSUMÉ ET FAITS MARQUANTS La majorité des nouvelles molécules à activité antitumorale cible un évènement moléculaire déterminant dans le développement tumoral et présent chez des sousgroupes spécifiques de patients. De ce fait, la caractérisation moléculaire de la tumeur devient un critère de choix indispensable de la stratégie thérapeutique. L accès aux tests moléculaires prédictifs déterminant l accès aux thérapies ciblées se déploie dans 28 plateformes de génétique moléculaire, soutenues par l INCa et la DGOS depuis 2006. Ces plateformes regroupent plusieurs laboratoires, pouvant appartenir à des établissements différents, permettant d offrir aux patients l ensemble des techniques indispensables de génétique moléculaire pour toutes les pathologies concernées. En 2010, 9 biomarqueurs conditionnaient l emploi de 8 molécules mises sur le marché dans 7 localisations tumorales dont le cancer du poumon, le cancer colorectal et le cancer du sein. 75 000 examens déterminants l accès à une thérapie ciblée ont été réalisés en 2010 pour 61 000 patients dont : 23 800 quantifications de BCR-ABL pour 11 000 patients atteints de LMC ; 16 600 examens pour la recherche de mutations de KRAS dans le cancer colorectal ; 16 800 examens pour la recherche de mutations d EGFR dans le cancer du poumon. L ensemble des patients ont accès à ces tests prédictifs, quel que soit l établissement où ils sont pris en charge, CHU, CLCC, CH ou établissement privé : 27 % de prescriptions extérieures aux établissements des plateformes pour la quantification de BCR-ABL dans les LMC ; 59 % de prescriptions extérieures pour la recherche de mutations d EGFR dans le cancer du poumon ; 70 % de prescriptions extérieures pour la recherche de mutations de KRAS dans le cancer colorectal. Afin d anticiper l arrivée des nouvelles thérapies ciblées en cours de développement clinique et de les rendre disponibles le plus rapidement possible, l INCa a mis en place un programme de détection prospective des biomarqueurs émergents dans le cancer du poumon, le cancer colorectal et le mélanome. Un programme spécifique d assurance qualité des tests utilisés est mis en place au niveau national par l INCa. Le ciblage moléculaire est une stratégie coût-efficace : les coûts engendrés par la réalisation des tests moléculaires sont très largement compensés par les coûts des traitements inutiles évités. 4 LES TESTS DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE POUR L ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES EN FRANCE EN 2011

INTRODUCTION L identification d altérations génétiques au sein des cellules cancéreuses a permis la mise en évidence de nouveaux biomarqueurs moléculaires. Ces paramètres sont aujourd hui indispensables pour le diagnostic, la classification, le choix et la surveillance du traitement d un nombre croissant de cancers. En particulier, la mise en évidence de ces altérations a permis, en décrivant mieux la maladie, d identifier de nouvelles cibles thérapeutiques, puis de développer des thérapies ciblées contre celles-ci. L exemple princeps est l imatinib, utilisé pour le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde chronique ou de leucémie aiguë lymphoblastique et dont les cellules tumorales sont porteuses d une translocation de BCR-ABL. Ce traitement a révolutionné le traitement de la leucémie myéloïde chronique : 88 % des patients sont désormais en vie 6 ans après le diagnostic, contre 20 % avant l arrivée de cette molécule (Hochhaus 2009). Autre exemple : dans le traitement adjuvant du cancer du sein avec amplification de HER2, la prescription du trastuzumab réduit de 50 % le risque de récidive (Piccart-Gebhart 2005). Par ailleurs, la mise en évidence d autres altérations moléculaires permet d expliquer la résistance de certains patients à des thérapies ciblées, malgré la présence de la cible dans leur tumeur. Ainsi, les mutations de KRAS permettent de prédire la non-réponse au cetuximab et au panitumumab dans le cancer colorectal. Les thérapies ciblées constituent ainsi des traitements «sur mesure» adaptés aux caractéristiques de la tumeur des patients. De ce fait, la caractérisation moléculaire de la tumeur devient un critère déterminant dans le choix de la stratégie thérapeutique, qui ne repose plus seulement sur le type histologique et le stade de la maladie. La réalisation des tests moléculaires à l échelle d un pays nécessite de relever plusieurs défis. Les thérapies ciblées sont aujourd hui utilisées dans plusieurs types de cancers, dont certains très fréquents, parmi lesquels le cancer du sein, le cancer du poumon et le cancer colorectal. Il est ainsi nécessaire de fournir un accès aux tests compagnons à un grand nombre de patients, tout en respectant des conditions de qualité optimales et des délais de rendu des résultats compatibles avec la prise en charge des patients. Ces tests font appel à des techniques innovantes qui ne sont pas standardisées et requièrent l expertise conjointe des pathologistes et des biologistes moléculaires pour les tumeurs solides. La signification clinique de certaines altérations moléculaires rares peut rester encore incertaine et nécessiter la poursuite d études cliniques complémentaires. La liste des biomarqueurs entrant en pratique clinique est amenée à croître régulièrement de par le nombre croissant de thérapies ciblées en cours de développement dans des populations de patients définies en fonction des caractéristiques moléculaires de leur tumeur. Ainsi, cette activité sanitaire se situe en interface permanente avec la recherche translationnelle et nécessite une coordination étroite entre biologistes moléculaires, pathologistes et cliniciens afin de s adapter en permanence aux nouveaux traitements qui arrivent sur le marché. La mise en œuvre des tests moléculaires nécessite donc une expertise et une organisation spécifiques. Pour répondre à ce besoin sanitaire, l INCa a mis en place dès 2006 un programme destiné à soutenir la structuration de la génétique moléculaire par le développement de 28 plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers. Ce document synthétise les activités de LES TESTS DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE POUR L ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES EN FRANCE EN 2011 5

biologie moléculaire soutenues par l INCa et visant à permettre un accès aux thérapies ciblées au plus grand nombre de patients. Aussi, il s adresse plus particulièrement aux professionnels de santé concernés par le développement des thérapies ciblées et par les tests de biologie moléculaire associés. 6 LES TESTS DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE POUR L ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES EN FRANCE EN 2011

1. LES PLATEFORMES DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE DES CANCERS 1.1. Structuration du dispositif Les plateformes n ont pas été créées ex nihilo mais se sont appuyées sur des laboratoires qui possédaient une expérience préalable dans le domaine. Deux appels à projets nationaux INCa s inscrivant dans une démarche d inventaire et de reconnaissance de la discipline et visant à structurer ce dispositif en cancérologie ont été conduits en 2006 et 2007. Les plateformes retenues à l issue de ces deux appels à projets ont reçu 4,7 M pour des crédits d équipement (annexe 2). Dans une deuxième phase et pour permettre un meilleur fonctionnement, des financements MIGAC ont été attribués en 2007 et en 2008 pour un montant de 4,0 M, afin de permettre en particulier le recrutement de personnel non médical (annexe 2). Au final, 28 plateformes de génétique moléculaire des cancers sont soutenues par l INCa et la DGOS depuis 2006 et sont réparties sur l ensemble le territoire (figure 1). Les plateformes regroupent plusieurs laboratoires, pouvant appartenir à des établissements différents, permettant d offrir aux patients l ensemble des techniques indispensables de génétique moléculaire pour toutes les pathologies concernées. 1.2. Les missions des plateformes de génétique moléculaire Les plateformes de génétique moléculaire ont pour vocation de réaliser les tests moléculaires innovants pour l ensemble des patients de la région, quel que soit l établissement où ils sont pris en charge, CHU, CLCC, CH ou établissement privé. Il s agit donc d'organiser un maillage territorial suffisant pour que les prélèvements tumoraux parvenant dans les laboratoires habituels d anatomopathologie ou d hématocytologie puissent être pris en charge rapidement par une plateforme avec laquelle il existe des liens organisés. Les tests moléculaires sont effectués sans contrepartie financière et les cabinets d anatomopathologie qui adressent les prélèvements sont dédommagés de leur participation. L activité des plateformes peut être regroupée en fonction de l utilisation des marqueurs dans la prise en charge des patients : les marqueurs prédictifs déterminant l accès à une thérapie ciblée ; les marqueurs orientant le processus diagnostique ; les marqueurs participant au diagnostic, en complémentarité de paramètres cliniques, morphologiques, biologiques ; les marqueurs pronostiques orientant la stratégie de traitement du patient ; les marqueurs permettant le suivi de la maladie résiduelle. Bien qu en interaction étroite avec des laboratoires de recherche, la vocation de ces plateformes est sanitaire et leurs missions sont décrites dans une charte publiée en mars 2011 1. Le développement de ces plateformes s inscrit dans la mise en œuvre de la mesure 21 du Plan cancer 2009-2013, «Garantir un égal accès aux traitements et aux innovations». 1 Charte des plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers en ligne sur www.e-cancer.fr LES TESTS DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE POUR L ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES EN FRANCE EN 2011 7

Figure 1 Plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers 8 LES TESTS DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE POUR L ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES EN FRANCE EN 2011

1.3. Mise en place d un système de financement spécifique Au-delà des financements structurels attribués de 2006 à 2008, des actions spécifiques ont été nécessaires pour permettre la montée en charge rapide de l activité pour les tests KRAS dans le cancer colorectal et les tests EGFR dans le cancer du poumon. L Agence européenne du médicament (EMA) a autorisé en décembre 2007 et juillet 2008 l'utilisation du cetuximab et du panitumumab uniquement pour les patients dont la tumeur porte la forme non mutée du gène KRAS, rendant ainsi la recherche de mutations de ce gène indispensable avant toute prescription de ces deux traitements antitumoraux. Afin d aider à une première phase de mise en œuvre des analyses KRAS par les plateformes hospitalières de génétique moléculaire, l INCa a débloqué un budget exceptionnel de 2,5 M en fin d année 2008 (annexe 2). De même, en avril 2009, l EMA a délivré une autorisation de mise sur le marché pour le gefitinib réservée aux patients atteints d une forme avancée ou métastatique de cancer du poumon et dont la tumeur porte une mutation activatrice de l EGFR. L INCa a alors alloué un budget exceptionnel de 1,7 M aux plateformes en 2009 pour la réalisation de ce test (annexe 2). Un dispositif spécifique de financement a donc été mis en place pour les nouveaux biomarqueurs déterminant l accès à une thérapie ciblée. Dans un premier temps, des financements INCa ont été alloués pour un an afin de permettre une première phase de mise en œuvre du test. Un suivi trimestriel de l activité a été réalisé par l INCa pendant cette première année afin d en évaluer l évolution. À la fin de cette première année et en fonction de la montée en charge réalisée, des financements MIGAC ont eu vocation à prendre le relais des financements incitatifs de l INCa. Ainsi, 2,5 M ont été attribués pour la réalisation du test KRAS dans le cancer colorectal en 2010, puis le test EGFR dans le cancer du poumon en 2011 (annexe 2). 1.4. Vers une inscription des tests à la nomenclature des actes médicaux À terme, ces examens ont vocation à être inscrits à la nomenclature : la CCAM pour les examens d anatomie et cytologie pathologiques et la NABM pour les examens de biologie. Ils seront alors réalisables par l ensemble des pathologistes et des biologistes quel que soit leur lieu d exercice, à condition qu ils respectent les conditions d assurance qualité mises en place au sein des plateformes. D ores et déjà, le test HIS (hybridation in situ) HER2 pour le cancer du sein a été inscrit en 2009 à la nomenclature des actes médicaux. De même, les examens de caryotype oncologique et de FISH en oncohématologie sont inscrits à la NABM depuis 2007. 1.5. Assurer la qualité des tests moléculaires En apportant une information décisive dans le choix du traitement des patients, les tests déterminant l accès à une thérapie ciblée ont un impact thérapeutique majeur. Il est donc indispensable de s assurer de leur qualité afin d éviter au maximum tout faux positif ou faux négatif qui pourrait limiter les chances du patient ou l exposer à des effets secondaires inutiles. LES TESTS DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE POUR L ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES EN FRANCE EN 2011 9

À cet effet, l INCa met en place un programme d assurance qualité basé sur plusieurs axes : la publication en 2010 d un guide des bonnes pratiques pour la recherche de mutations somatiques dans les tumeurs solides 2. Celui-ci s attache à décrire les bonnes pratiques en ce qui concerne le prélèvement, les mutations à rechercher dans le cadre des AMM concernées, la validation de la méthode et les résultats ; 3 la publication en 2011 de la charte des plateformes de génétique moléculaire. Celle-ci définit les conditions de mise en œuvre des tests moléculaires et précise les circuits des prescriptions, des prélèvements et des résultats. Elle contribue ainsi à une meilleure coordination des professionnels impliqués ; la mise en place d un programme d évaluation externe de la qualité. Celui-ci concernera les 28 plateformes pour la phase analytique de l examen. À cette fin, un premier appel d offres a été lancé par l INCa en 2011 pour la mise en place d un contrôle qualité pour les tests EGFR dans le cancer du poumon, KRAS dans le cancer colorectal et BCR-ABL dans les LMC. Les premières campagnes d évaluation externe de la qualité seront lancées au début de l année 2012. Ces actions ont aussi vocation à accompagner les plateformes de génétique moléculaire vers l accréditation selon la norme ISO15189 qui sera obligatoire à terme, de par l ordonnance portant réforme de la biologie médicale du 13 janvier 2010. 2 3 Bonnes pratiques pour la recherche à visée théranostique de mutations somatiques dans les tumeurs solides. Charte des plateformes hospitalières de génétique moléculaire des cancers. 10 LES TESTS DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE POUR L ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES EN FRANCE EN 2011

2. LES TESTS RÉALISÉS EN 2010 POUR UN ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES 2.1. Liste des marqueurs prédictifs déterminant l accès à une thérapie ciblée Depuis 2001, plusieurs thérapies ciblées ont reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM) restreinte à un groupe de patients présentant des altérations moléculaires spécifiques (tableau 1). Tableau 1 Tests effectués par les plateformes de génétique moléculaire en 2010 pour la prescription de thérapies ciblées Biomarqueur Pathologie Molécule prescrite Date de l'amm Translocation de BCR-ABL : 1- Détection de BCR-ABL au diagnostic 2-Quantification de BCR- ABL pout le suivi de la maladie résiduelle 3- Mutation d ABL Mutations de KIT et de PDGFRA Leucémie myéloïde chronique Leucémie aiguë lymphoblastique Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST) Imatinib /dasatinib/ nilotinib 1- Prescription de l'imatinib, du dasatinib ou du nilotinib 2- Suivi de la maladie résiduelle 3- Résistance à l'imatinib et prescription d un traitement de seconde ligne Imatinib : 2001 Dasatinib : 2006 (seconde ligne) 2010 (première ligne) Nilotinib : 2007 (seconde ligne) 2010 (première ligne) Imatinib ou lapatinib Imatinib : 2002 Lapatinib : 2010 Amplification de HER2 Cancer du sein Trastuzumab Lapatinib Trastuzumab : 2000 Lapatinib : 2008 Amplification de HER2 Cancer de l'estomac Trastuzumab 2009 Mutations de KRAS Cancer colorectal Panitumumab Cetuximab Panitumumab : 2007 Cetuximab : 2008 Mutations d EGFR Cancer du poumon Gefitinib Erlotinib Gefitinib : 2009 Erlotinib : 2011 (première ligne) LES TESTS DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE POUR L ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES EN FRANCE EN 2011 11

2.2. Synthèse de l activité 2010 pour l accès aux thérapies ciblées Les 28 plateformes de génétique moléculaire transmettent un rapport d activité annuel à l INCa permettant de réaliser une synthèse nationale et de suivre le dispositif ainsi mis en place. Les bilans de l activité 2007 à 2009 sont en ligne sur le site de l INCa (www.ecancer.fr). 2.2.1. Détection du transcrit de fusion BCR-ABL dans les LAL et LMC, prescription d imatinib, de dasatinib ou de nilotinib La leucémie myéloïde chronique (LMC) est une maladie de la cellule souche hématopoïétique responsable d une prolifération de la lignée myéloïde. Elle est caractérisée, dans 95 % des cas, par la translocation t(9;22)(q34;q11) avec apparition d un gène de fusion BCR-ABL sur le chromosome Philadelphie. La translocation de BCR-ABL est retrouvée également chez certains patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique (LAL). L imatinib est un inhibiteur de tyrosine kinase (ITK) ciblant directement la protéine de fusion BCR-ABL qui a révolutionné la prise en charge de la LMC depuis le début des années 2000. Il constitue le traitement standard des patients porteurs d une translocation BCR-ABL. Il a pu être montré que la survie globale sous imatinib était de 88 % après 6 ans (Hochhaus 2009). Depuis décembre 2010, le dasatinib et le nilotinib disposent également d une AMM pour le traitement en première ligne des patients porteurs d une translocation BCR-ABL. La mise en évidence du transcrit BCR-ABL au moment du diagnostic permet tout d abord d estimer la réponse au traitement par des ITK, puis de suivre la maladie résiduelle. Une diminution ou une augmentation de ce taux met en évidence précocement une résistance au traitement, permettant ainsi d adapter celui-ci le plus rapidement possible. La quantification de BCR-ABL doit donc être effectuée à intervalles réguliers pendant toute la durée du traitement. Des mutations ponctuelles ont été décrites dans le domaine tyrosine kinase de la protéine ABL, induisant une résistance aux ITK. En cas de résistance primaire ou secondaire au traitement, la détection précoce de ces mutations permet d adapter le dosage ou de proposer un traitement par un autre inhibiteur de tyrosine kinase. Le type de mutation trouvé peut orienter le choix du traitement de seconde ligne, afin de prescrire une molécule efficace contre la forme mutée de BCR-ABL du patient (Preudhomme 2010). 2.2.2. Détection du transcrit de fusion BCR-ABL Activité au niveau national En 2010, la détection de BCR-ABL a été effectuée chez 6 569 patients par 27 des 28 plateformes. L expression du transcrit BCR-ABL déterminant à elle seule la prescription de l imatinib, sa recherche est effectuée très tôt dans le processus diagnostique d une LAL ou d un syndrome myéloprolifératif. Le nombre d examens réalisé est relativement stable depuis 2008 (figure 2). 12 LES TESTS DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE POUR L ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES EN FRANCE EN 2011

Figure 2 Évolution du nombre de recherches de la translocation de BCR- ABL dans les leucémies 8000 6171 6235 6569 Nombre de patients 4000 0 2008 2009 2010 > Taux de positivité du test et de résultats non interprétables Un transcrit BCR-ABL a été détecté chez 22,6 % des patients testés (résultat obtenu sur la base de 3 900 patients, toutes les plateformes n ayant pas renseigné cet item). On peut donc estimer qu environ 1 500 patients atteints de leucémie ont été identifiés comme porteurs d une translocation de BCR-ABL en 2010 et peuvent bénéficier d un traitement par ITK. Le pourcentage de résultats non interprétables est de 0,5 % [0 % ; 3,6 %]. > Origine des prescriptions Soixante-cinq pour cent des prescriptions proviennent des établissements des plateformes, et 26 % de CH (figure 3). Figure 3 Origine des prescriptions pour la recherche de translocation BCR- ABL dans les leucémies (%) 3% 5% % de patients pris en charge dans les établissements de la plateforme 26% % de patients pris en charge dans les CH hors plateforme 66% % de patients pris en charge dans les établissements privés % de prescriptions provenant d'une autre plateforme LES TESTS DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE POUR L ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES EN FRANCE EN 2011 13

2.2.3. Quantification de BCR-ABL > Activité au niveau national La recherche et la quantification de BCR-ABL sont effectuées par 27 des 28 plateformes. En 2010, 23 849 examens ont été effectués pour un total de 11 014 patients, ce qui correspond à une moyenne de 2,2 tests par patient et par an (figure 4). Comme la plupart des patients reste sous traitement par ITK pendant plusieurs années et font l objet d un suivi régulier tout au long de leur vie, le nombre de prescriptions de cet examen est amené à augmenter régulièrement. Figure 4 Évolution du nombre de quantifications de BCR- ABL dans les leucémies 25000 20000 19717 20751 Nombre d'examens 22128 23849 15000 11014 10000 6700 7410 8196 5000 Nombre de patients 0 2007 2008 2009 2010 > Origine des prescriptions La quantification de BCR-ABL est réalisée à 28 % pour des patients pris en charge dans des établissements extérieurs aux plateformes (figure 5). Figure 5 Origine des prescriptions pour la quantification de BCR- ABL dans les leucémies (%) 3% 4% % de patients pris en charge dans les établissements de la plateforme 20% % de patients pris en charge dans les CH hors plateforme % de patients pris en charge dans les établissements privés 73% % de prescriptions provenant d'une autre plateforme 14 LES TESTS DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE POUR L ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES EN FRANCE EN 2011

2.2.4. Recherche de mutations d ABL La recherche de mutations d ABL est prescrite chez les patients porteur de la translocation BCR-ABL lors d un échec du traitement ciblé par ITK. > Activité au niveau national L activité pour la recherche de mutations d ABL est en légère augmentation (+7 %) en raison de l augmentation de la prévalence de ces maladies, avec 950 patients testés en 2010 contre 888 en 2009 (figure 6). Cet examen a été réalisé par 15 plateformes en 2010. Figure 6 Évolution du nombre de recherches de mutations d ABL dans les leucémies 1000 856 888 950 Nombre de patients 500 0 2008 2009 2010 > Taux de mutations et de résultats non interprétables Le taux de mutations identifiées est de 28,0 % et le pourcentage de patients avec un résultat non interprétable est de 4,2 %. Les principales raisons évoquées sont la qualité et la quantité d ARN dans les prélèvements. > Origine des prescriptions La moitié des prescriptions proviennent des établissements de la plateforme. Seize pour cent de cette activité est effectuée pour des prescriptions provenant d une autre plateforme, mettant ainsi en évidence une activité de recours (figure 7). Figure 7 Origine des prescriptions pour la recherche des mutations d ABL dans les leucémies (%) 16% % de patients pris en charge dans les établissements de la plateforme 4% 50% % de patients pris en charge dans les CH hors plateforme % de patients pris en charge dans les établissements privés 30% % de prescriptions provenant d'une autre plateforme LES TESTS DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE POUR L ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES EN FRANCE EN 2011 15

2.3. Amplification de HER2 dans les cancers du sein, prescription du trastuzumab Environ 15 % des cancers du sein s accompagnent d une surexpression de HER2 qui est associée à un pronostic plus défavorable. Le trastuzumab est un anticorps qui cible le récepteur HER2. Cette molécule, développée dans le traitement du cancer du sein métastatique, est aussi efficace dans le traitement adjuvant de ce cancer. Seules les patientes qui surexpriment HER2 ou présentent une amplification du gène (score 3+ en IHC ou FISH/CISH positifs) sont susceptibles de bénéficier d un traitement par trastuzumab. L amplification de HER2 est mise en évidence par immunohistochimie en première intention. En cas de tumeur présentant un score 2+ en IHC, une recherche complémentaire de l amplification du gène par FISH ou CISH (Chromogenic in situ hybridization) est nécessaire pour savoir si la patiente est éligible à un traitement par trastuzumab. Depuis février 2010, le lapatinib, un médicament oral de la famille des anti-egfr qui inhibe la tyrosine kinase de HER2, dispose également d une autorisation de mise sur le marché pour le traitement en première ligne de patientes atteintes d un cancer du sein métastatique et surexprimant HER2. > Activité au niveau national En 2010, 7 798 patientes ont bénéficié d une recherche d amplification de HER2, soit une augmentation de 13 % par rapport à 2009 et de 40 % par rapport à 2008 (figure 8). Cette activité continue donc d augmenter, bien que le trastuzumab dispose d une AMM dans le cancer du sein métastatique depuis 2000 et en adjuvant depuis 2004. De plus, le test HIS HER2 pour le cancer du sein a été inscrit à la nomenclature des actes médicaux en 2009 et est donc réalisable par l ensemble des pathologistes, quel que soit leur lieu d exercice. Un certain nombre d examens sont ainsi effectués depuis cette date en dehors des plateformes et ne sont pas comptabilisés ici. Le rapport PrevHER 4 sur l évaluation de la prévalence de HER2 dans le cancer du sein a montré une évolution des résultats des analyses par IHC entre 2007 et 2010. Cela se traduit notamment par une augmentation du nombre de patientes avec un score 2+ : en 2007, 5 % des patientes étaient IHC2+ contre 11 % en 2010. Cette évolution pourrait expliquer l augmentation du nombre d analyses par FISH que nous observons ici. 4 PrevHER : évaluation de la prévalence de HER2 dans le cancer du sein en situation adjuvante auprès des pathologistes. 16 LES TESTS DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE POUR L ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES EN FRANCE EN 2011

Figure 8 Évolution du nombre de recherches d amplification de HER2 dans le cancer du sein 10000 7798 Nombre de patients 5000 5416 6748 0 2008 2009 2010 > Taux d amplification et de résultats non interprétables Le pourcentage de patientes présentant une amplification du gène HER2 est de 17,6 %. Le taux de résultats non interprétables est de 2,8 % et est principalement dû à une fixation inadaptée des échantillons. > Origine des prescriptions La moitié des tests HER2 sont réalisés pour des patients pris en charge dans les établissements des plateformes (figure 9). La part des prescriptions provenant d autres plateformes est relativement élevée (17 %). Figure 9 Origine des prescriptions pour la recherche d amplification de HER2 dans le cancer du sein (%) 17% % de patients pris en charge dans les établissements de la plateforme 24% 51% % de patients pris en charge dans les CH hors plateforme % de patients pris en charge dans les établissements privés % de prescriptions provenant d'une autre plateforme 8% LES TESTS DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE POUR L ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES EN FRANCE EN 2011 17

2.4. Amplification de HER2 dans le cancer de l estomac, prescription du trastuzumab L essai clinique de phase III ToGA a comparé l ajout du trastuzumab au traitement par cisplatine et fluoropyrimidine chez les patients atteints d un cancer gastrique et présentant une amplification de HER2. L ajout du trastuzumab a apporté un bénéfice en termes de taux de réponse (47,3 % versus 34,5 %, p = 0,0017) et de durée médiane de survie globale (13,8 mois versus 11,1 mois, p = 0,0046). Sur la base de ces données, le trastuzumab a reçu en décembre 2009 une extension de son AMM pour le traitement des patients atteints de cancer gastrique métastatique et dont la tumeur surexprime HER2 (score 3+ en IHC ou score 2+ en IHC confirmé par une amplification du gène HER2 mesurée par HIS). > Activité au niveau national En 2010, 330 patients ont bénéficié d une recherche d amplification de HER2 par HIS (figure 10). Cette activité est en très forte augmentation par rapport à 2009 où seuls 65 patients avaient bénéficié du test. En France, le nombre de cancers de l estomac au stade métastatique est évalué à 4 400 par an, et on estime que 10 % des analyses en IHC se concluent par un score 2+ nécessitant une confirmation par HIS ou FISH (Penault-Llorca 2011). Sur cette base, on s attend à un nombre d environ 450 recherches d amplification de HER2 pour ce cancer. Avec 330 patients testés en 2010, il reste encore une marge de progression pour atteindre cet objectif. Cependant, l activité pour ce marqueur est probablement sousestimée car certains laboratoires n ont pu distinguer cette activité de la recherche de l amplification de HER2 dans le cancer du sein. La recherche d amplification de HER2 dans le cancer de l estomac a été réalisée par 21 plateformes en 2010 contre seulement 7 en 2009. Figure 10 Évolution du nombre de recherches d amplification de HER2 dans le cancer de l estomac 400 330 Nombre de patients 200 65 0 2009 2010 > Taux d amplifications et de résultats non interprétables Le pourcentage de tumeurs l estomac avec amplification HER2 est de 22,5 % et le taux de résultats non interprétables est de 6,1 %. 18 LES TESTS DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE POUR L ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES EN FRANCE EN 2011

> Origine des prescriptions La majorité des prescriptions proviennent des établissements de la plateforme (53,5 %) (figure 11). On observe cependant une augmentation de la part des prescriptions provenant d établissements privés (32,9 %) ainsi qu une petite activité de recours pour les plateformes ne réalisant pas le test (3,9 %). L activité de recours est faible au regard du nombre de plateformes effectuant cette activité et la couverture du territoire pour ce test est encore incomplète. Figure 11 Origine des prescriptions pour la recherche d amplification de HER2 dans le cancer de l estomac (%) 4% 33% 53% % de patients pris en charge dans les établissements de la plateforme % de patients pris en charge dans les CH hors plateforme % de patients pris en charge dans les établissements privés % de prescriptions provenant d'une autre plateforme 10% 2.5. Mutations de KRAS dans les cancers colorectaux, prescription du cetuximab et du panitumumab Alors que le développement des anticorps monoclonaux antirécepteurs à l EGF (EGFR) a constitué une avancée importante dans la prise en charge des patients atteints de cancer colorectal métastatique, plusieurs études ont montré que seuls les patients dont la tumeur ne présentait pas de mutation du gène KRAS étaient susceptibles de bénéficier de ce traitement. Dans ce contexte, l Agence européenne du médicament a autorisé l utilisation du cetuximab et du panitumumab uniquement pour les patients dont la tumeur porte la forme non mutée du gène KRAS. > Activité au niveau national En 2010, la recherche de mutations de KRAS a été effectuée pour 16 581 patients (figure 12). Le nombre de tests réalisés, légèrement en retrait par rapport à 2009, marque la stabilisation de l activité pour ce marqueur. Compte tenu de l incidence des cancers colorectaux en France (40 250 nouveaux cas en 2011) et de la proportion des cancers métastatiques pour ce type de tumeurs (entre 40 et 60 %), il apparaît que la plus grande part des patients susceptibles de bénéficier d un traitement au cetuximab ou au panitumumab ont bénéficié d une recherche de mutations de KRAS en 2010. LES TESTS DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE POUR L ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES EN FRANCE EN 2011 19

Figure 12 Évolution du nombre de recherches de mutations de KRAS dans les cancers colorectaux 20000 17246 16581 Nombre de patients 10000 10012 1100 0 2007 2008 2009 2010 > Taux de mutations et de résultats non interprétables Le taux de mutations identifiées est de 37,5 %. Ces résultats sont similaires aux observations de 2009 (36,2 % de mutations). L analyse des résultats non interprétables montre que (figure 13) : dans 3,1 % des cas, l ADN s est avéré impossible à amplifier à cause d une mauvaise fixation du prélèvement ; dans 0,2 % des cas, il ne restait plus assez de matériel pour faire le test ; dans 0,8 % des cas, le pourcentage de cellules tumorales dans le prélèvement est inférieur au seuil de détection du test utilisé par le laboratoire. Dans ce cas, il est possible de mettre en évidence une mutation de KRAS. Par contre, le risque de faux négatif est très élevé si une mutation n est pas mise en évidence. Figure 13 Taux de résultats non interprétables (% ± écart type) 6,0 3,1 4,0 2,0 0,2 0,8 0,0 ADN non amplifiable Bloc épuise Taux de cellules tumorales inférieur au seuil de détection > Origine des prescriptions La recherche de mutations de KRAS est effectuée à 30 % pour des patients pris en charge dans les établissements des plateformes et à 70 % pour des patients extérieurs (figure 14). Les 20 LES TESTS DE GÉNÉTIQUE MOLÉCULAIRE POUR L ACCÈS AUX THÉRAPIES CIBLÉES EN FRANCE EN 2011