DEMANDE D AUTORISATION DE FABRIQUER, DETENIR ET D UTILISER DES RADIONUCLEIDES EMETTEURS DE POSITONS ET PRODUITS EN CONTENANT

DEMANDE D AUTORISATION DE FABRIQUER, DETENIR ET D UTILISER DES RADIONUCLEIDES EMETTEURS DE POSITONS ET PRODUITS EN CONTENANT Demande initiale Format selon formulaire AUTO/RN/FABCYC DOSSIER ASN OUVERTURE INITIAL Page 1 sur 22

Table des matières 1 MOTIF DE LA DEMANDE... 4 1.1. Nature de la demande... 4 1.2. Type d activité... 4 1.3. Autres réglementations applicables et autres autorisations délivrées... 4 2 DEMANDEUR... 4 3 ETABLISSEMENT DEMANDEUR... 4 4 ORGANISATION DE LA RADIOPROTECTION... 5 4.1. Chef d établissement... 5 4.2. Personne compétente en radioprotection... 5 5 LIEUX OU S EXERCE L ACTIVITE... 5 6 CARACTERISTIQUES DES SOURCES DE RAYONNEMENTS IONISANTS... 5 6.1. Les accélérateurs de particules.... 5 6.2. Les sources non scellées fabriquées dans l installation... 5 6.2.1. Les médicaments contenant des radionucléides... 5 6.2.2. Sources non scellées destinées à des fins non médicales... 5 6.3. Les sources scellées utilisées... 6 7 FABRICATION... 7 7.1. Description de la fabrication du fluoroestradiol... 7 7.2. Organisation de la production... 7 7.3. Spécifications de contrôle et méthodes... 7 7.4. Activité maximale détenue sur le site... 7 7.5. Liste des instruments de contrôle des produits fabriqués... 7 7.6. Plan de gestion des effluents et des déchets... 7 7.7. Description du système formalisé de gestion des sources... 8 Sources scellées... 8 Sources non scellées... 8 Déchets... 8 Balance... 8 7.8. Contrôle technique de radioprotection... 8 8 MAITRISE DES RISQUES RADIOLOGIQUES... 8 8.1. Définition de la source de danger... 8 8.2. Risques identifiés... 8 DOSSIER ASN OUVERTURE INITIAL Page 2 sur 22

8.3. Mesures de prévention en situation normale... 8 8.3.1. Définition des objectifs à atteindre... 8 8.3.2. Moyens de prévention mis en place... 9 8.3.3. Zonage radiologique... 12 8.4. Mesures de surveillance radiologique... 13 8.4.1. Moyens utilisés... 13 8.1.2. Seuils d alerte et d alarme... 13 8.5. Analyse des postes, classement, suivi et formation des travailleurs... 13 8.5.1. Analyse des postes de travail des personnels exposés aux rayonnements ionisants... 13 8.5.2. Classement et suivi dosimétrique et médical... 13 8.5.3. Formation... 13 8.6. Situations indésirables potentielles... 13 8.7. Impact de l installation sur l environnement... 14 9 ENGAGEMENT DU DEMANDEUR... 15 10 DEMANDE DE RENOUVELLEMENT OU DE MODIFICATION DE L AUTORISATION... 15 10.1. Renouvellement... 15 10.2. Modification... 15 Annexe 1 : Dossier technique de l établissement... 16 Annexe 2 : CV de l administrateur justifiant sa capacité à encadrer l activité... 16 Annexe 3 : Extrait K-BIS... 16 Annexe 4 : Notice sur les capacités technique de la société... 17 Annexe 5 : Notice sur les capacités financières de la société... 19 Annexe 6 : Notice sur les dispositions d assurance de la qualité... 20 Annexe 7 : Attestation de réussite à la formation PCR... 21 Annexe 8 : Lettre de nomination à la fonction de PCR et missions... 21 Annexe 9 : Convention d utilisation par une autre entité et ses annexes mentionnant la gestion des risques liés aux rayonnements ionisants... 21 Annexe 10 : Etudes de postes... 22 DOSSIER ASN OUVERTURE INITIAL Page 3 sur 22

1 MOTIF DE LA DEMANDE 1.1. Nature de la demande Demande initiale. 1.2. Type d activité La présente demande constitue une demande d autorisation de fabrication, utilisation et détention de radionucléides et produits en contenant, sous forme de sources non scellées : Destinées à être administrées à l homme, Destinées à un usage vétérinaire, industriel ou de recherche. Nota : le fluor-18 sera fabriqué par les Laboratoires Cyclopharma. 1.3. Autres réglementations applicables et autres autorisations délivrées Il n y a pas d autre activité au titre de l article R1333-17 du CSP. 2 DEMANDEUR Le Groupement d Intérêt Économique Pharmimage (GIE Pharmimage), représenté par son administrateur. 3 ETABLISSEMENT DEMANDEUR Dénomination ou raison sociale : GIE Pharmimage. N d inscription au registre du commerce : 503 269 615. Statut juridique : Groupement d Intérêt économique (G.I.E.). Adresse du siège social : 28 rue Louis de Broglie - 21000 DIJON. Site internet : www.pharmimage.fr Annexe 3 : extrait K-BIS. Annexe 4 : notice sur les capacités technique de la société. Annexe 5 : notice sur les capacités financières de la société. Annexe 6 : notice sur les dispositions d assurance de la qualité. DOSSIER ASN OUVERTURE INITIAL Page 4 sur 22

4 ORGANISATION DE LA RADIOPROTECTION 4.1. Chef d établissement Selon organigramme. 4.2. Personne compétente en radioprotection Selon organigramme. 5 LIEUX OU S EXERCE L ACTIVITE Les lieux de fabrication de détention et d utilisation des équipements pourront être utilisés avec d autres entités dans le cadre de projets de recherche. Dans le cadre de ces projets des molécules marquées au fluor-18 pourront être transférées à une entité distincte autorisée en vue d étude sur des systèmes biologiques ex-vivo ou in-vivo. Les dispositions destinées à prévenir le vol la perte ou la dégradation des sources sont : accès contrôlé aux locaux, sources scellées dans un coffre-fort coupe-feu 2 heures ou dans une enceinte blindée, alarme avec télésurveillance en dehors des horaires d activité. 6 CARACTERISTIQUES DES SOURCES DE RAYONNEMENTS IONISANTS 6.1. Les accélérateurs de particules. Sans objet, le cyclotron qui fournira le fluor-18 est exploité par les Laboratoires Cyclopharma dans une entité distincte. 6.2. Les sources non scellées fabriquées dans l installation 6.2.1. Les médicaments contenant des radionucléides Fluoroestradiol. DCI : Fluoroestradiol, FES. Radionucléide : fluor-18. Exploitant : Laboratoires Cyclopharma, Biopôle Clermont-Limagne, 63360 Saint Beauzire. Le conditionnement prévu pour le transport est un pot de plomb d épaisseur 30 mm minimum, dans une caisse fermée, avec scellé numéroté, le tout constituant un emballage type A. 6.2.2. Sources non scellées destinées à des fins non médicales Des études chez l animal ou in-vitro sont envisagées avec le fluoro-estradiol. Le produit sera conditionné et étiqueté comme pour les études cliniques sauf la mention injectable qui sera remplacée par la mention «ne pas injecter à l homme». DOSSIER ASN OUVERTURE INITIAL Page 5 sur 22

L utilisation pourra être par exemple des études de distribution chez l animal, des études de fixation in-vitro avec et sans inhibiteurs. Il n y a pas d alternative à l utilisation de radio-marqueur pour obtenir la sensibilité désirée dans un contexte fonctionnel. 6.3. Les sources scellées utilisées Deux sources de Césium 137, de 37 MBq chacune, sont nécessaires pour le suivi des activimètres. Une source sera utilisée au laboratoire de contrôle qualité pour vérifier l activimètre de référence, stockage en pot de plomb de 30 mm dans un coffre-fort coupe-feu 2 heures. Une source sera utilisée dans l enceinte de répartition des produits injectables, dans un pot de plomb de 30 mm d épaisseur, l enceinte elle-même étant blindée avec 75 mm de plomb. Les manipulations se feront par télé-plier. Il n est pas envisageable de stocker la source en dehors de l enceinte en raison de la nécessité à chaque utilisation de décontaminer la source avec des produits bactéricides puissants, ce qui altérerait l étiquetage et le conditionnement. L enceinte blindée constitue par sa masse et sa nature un coupe-feu 2 heures. Une source multi-gamma de calibration d un spectromètre gamma, de 3 à 5 MBq, couvrant des énergies de 30 à 2000 kev, sera utilisée au laboratoire de contrôle qualité pour vérifier le spectromètre gamma. Stockage dans un pot de plomb 30mm et dans le coffre-fort coupe-feu 2 heures. Utilisation des sources L utilisation de ces sources est directement liée à l usage des produits à base de fluor-18 : mesures des produits fabriqués, mesure de la demi-vie et spectrométrie gamma pour l identification du fluor-18 selon les méthodes de la pharmacopée européenne. Nous ne connaissons pas d alternative pour les usages envisagés. Caractéristiques liées à la radioprotection (Données fournies par les Laboratoires Cyclopharma qui utilisent les mêmes sources pour les mêmes usages) Source de césium 137 Débit de dose au contact du pot de plomb : 25 µsv/h. Débit de dose au contact du coffre-fort : 1 µsv/h. Débit de dose à 1 m du coffre fort : 0,05 µsv/h. Débit de dose au contact de l enceinte blindée : pas de différence avec le bruit de fond ambiant. Source multi-gamma Débit de dose au contact du pot de plomb : 0,005 µsv/h. Débit de dose au contact du coffre-fort : 0,005 µsv/h. Débit de dose à 1 m du coffre fort : pas de différence avec le bruit de fond ambiant. DOSSIER ASN OUVERTURE INITIAL Page 6 sur 22

Débit de dose au contact de l enceinte blindée : pas de différence avec le bruit de fond ambiant. 7 FABRICATION La fabrication envisagée est le fluoroestradiol, radiotraceur d intérêt médical utilisé pour déterminer l hormonosensibilité d une tumeur et pour localiser les tissus tumoraux hormonosensibles. 7.1. Description de la fabrication du fluoroestradiol Point détaillé dans dossier technique transmis à l ASN. 7.2. Organisation de la production Point détaillé dans dossier technique transmis à l ASN. 7.3. Spécifications de contrôle et méthodes Point détaillé dans dossier technique transmis à l ASN. 7.4. Activité maximale détenue sur le site L activité maximale détenue sur le site est estimée à 444 GBq de fluor-18. Les impuretés radionucléidiques produites lors de la production de fluor-18 n augmentent pas significativement la radioactivité présente sur le site. 7.5. Liste des instruments de contrôle des produits fabriqués Point détaillé dans dossier technique transmis à l ASN. 7.6. Plan de gestion des effluents et des déchets Les déchets sont triés à la source en fonction de leur contenu potentiel en radio-éléments. Les déchets réputés non contaminés sont réunis selon leur nature chimique pour être évacués par les filières appropriées en respectant le principe du recyclage. Les déchets potentiellement contaminés sont réunis selon leur nature : forme physique, contaminants potentiels, et stockés pour décroissance. Une gestion formalisée permet de tracer la mise en décroissance, et le suivi périodique de la radioactivité résiduelle et l élimination soit par les déchets banaux, soit par enlèvement spécialisé. Le circuit interne des déchets est indiqué dans le dossier technique fourni à l ASN. DOSSIER ASN OUVERTURE INITIAL Page 7 sur 22

7.7. Description du système formalisé de gestion des sources Le système de gestion des sources s appuie sur des registres. Sources scellées Un registre spécifique trace la réception, le lieu de stockage et le retour fournisseur de ces sources. Archivage sans limitation de durée. Sources non scellées Un registre trace les réceptions de fluor-18 en provenance du cyclotron géré par Cyclopharma : date, heure, quantité. Archivage sans limitation de durée. Les sorties de radiotraceurs à base de fluor-18 sont archivées dans un classeur qui réunit les bons de livraison de chaque source avec la date et l heure d expédition. Archivage sans limitation de durée. Déchets Un registre des déchets permet de suivre le stockage et l élimination des déchets. Archivage sans limitation de durée. Balance Il est possible de déterminer la radioactivité totale présente sur le site par la balance des entrées et des sorties corrigées de la décroissance. 7.8. Contrôle technique de radioprotection Un contrôle technique de radioprotection sera réalisé par une société externe agréée. 8 MAITRISE DES RISQUES RADIOLOGIQUES 8.1. Définition de la source de danger Les sources sont les solutions de fluor-18 et ses dérivés, soit confinées dans les enceintes, soit en flacon sous forme de source non scellée, et les sources de calibration d activité et de spectrométrie gamma présentées en flacon sous forme de sources scellées. 8.2. Risques identifiés Compte-tenu de la nature des radioéléments envisagés et des la nature des sources les risques sont l irradiation, la contamination externe et/ou interne, l inhalation. 8.3. Mesures de prévention en situation normale 8.3.1. Définition des objectifs à atteindre Les objectifs sont essentiellement la réduction au plus bas niveau possible de toute exposition lors des activités prévues. DOSSIER ASN OUVERTURE INITIAL Page 8 sur 22

8.3.2. Moyens de prévention mis en place Les moyens de prévention en place sont basés sur le confinement passif et dynamique, des blindages, la réduction des activités à risque par une automatisation maximum et à distance, des sécurités actives, des appareils de mesure avec alarmes, des protections personnelles, une formation et des consignes de sécurité. Protections collectives Surveillance d ambiance radioactive Sondes avec alarme sonore et visuelle, sondes gamma 30 kev 1.3 MeV, 0.1 µsv/h - 1 Sv/h dont un affichage et alarme déportés (pour le cyclotron), PC de surveillance avec affichage en continu, archivage, impression des alarmes, exportation des données formats compatibles Excel, accès sécurisé aux paramètres et données, exportation des archives pour archivage. Dosimétrie portative Sondes portatives beta-gamma 30 kev-1.3 MeV gamme 0,01 msv/h 250 msv/h, perche 3 mètres minimum pour mesure à distance. Sonde beta-gamma grande surface de mesure100 cm² 30 kev 1.3 MeV, 0.01 µsv/h 100 msv/h, avec support mural. Dosimétrie active Dosimétres gamma 20 kev - 10 MeV, 0.1 µsv/h 250 msv/h, 1 dosimètre neutron 0.025 ev 10 MeV/gamma 30 kev 10 MeV, 0.1 µsv/h 250 msv/h, système centralisé agréé SCPRI et SISERI pour le suivi du personnel, exportation des données formats compatibles Excel, accès sécurisé aux paramètres et données, exportation des archives pour archivage. Blindages Plomb pour blinder les produits en décroissance, les lignes de transfert fluor, les stockages de déchets liquides hautement actifs. Banc plomb 30 mm + vitre au plomb 60 mm pour poste de travail. Coffre-fort coupe-feu 2 heures pour stockage des sources scellées de référence (Cs137, multi-gamma). Locaux décroissance Alarme inondation avec report en zones bureau labo / atelier maintenance / bureaux administratifs. Transport de sources Conteneurs plombés pour le transport de source sur le site, épaisseur mini 30 mm de plomb. Confinement des substances radioactives Le confinement statique est assuré par des enceintes blindées, des flacons sertis en pots de plomb. Le confinement dynamique est assuré par un puits de pression barrières positives au niveau des sas. au niveau des sources et des Le schéma aéraulique est détaillé dans le dossier technique fourni à l ASN. DOSSIER ASN OUVERTURE INITIAL Page 9 sur 22

Les données relatives au cahier des charges des enceintes sont présentées ci-dessous : EQUIPEMENT DE RADIOCHIMIE Enceintes blindées Recherche : 1 enceinte pour recherche et développement chimie. étanche quand fermée, fonctionne en dépression, air classe C. sécurités d'ouvertures de porte : blocage sur commande externe ou en présence de radioactivité supérieure à un seuil paramétrable. sécurité d émission de contaminant gazeux avec détection dans la gaine d extraction et vanne d isolement sur l extraction. étanchéité entre façade et partie technique. blindage minimum 75 mm, vitre plombée en façade équivalent 75 mm Pb. Lots cliniques : 1 enceinte de synthèse identique à celle décrite pour la recherche. 1 ensemble pour répartition en classe A (flux laminaire) : une enceinte isolée flux A sur toute la surface, dimensions adaptée pour un répartiteur semi-automatique, porte interne plexiglas avec gants pour travail de préparation/nettoyage, sécurités d'ouvertures de porte : blocage sur commande externe ou en présence de radioactivité supérieure à un seuil paramétrable, étanche quand fermée, fonctionne en dépression, tout inox, fond formant cuvelage étanche, sécurité d émission de contaminant gazeux avec détection dans la gaine d extraction et vanne d isolement sur l extraction, étanchéité entre façade et partie technique. blindage minimum 75 mm + vitre épaisseur équivalent plomb 75 mm. un sas d'isolement classe B avec gants, étanchéité entre façade et partie technique. un flux d'introduction classe C tout inox, étanchéité entre façade et partie technique. Fonctionnalités diverses Passage blindé, lisse, étanche, entre les enceintes de chimie 1 et 2 et entre l'enceinte de chimie BPF et l'enceinte de répartition. Signaux en sortie indiquant les statuts de chaque enceinte : alarme, porte ouverte / fermée, niveau de radioactivité interne. Signal en entrée permettant de bloquer l'ouverture de porte sur commande externe. Dispositif intégré permettant la décontamination par VHP pour les enceintes lots cliniques. DOSSIER ASN OUVERTURE INITIAL Page 10 sur 22

Accessibilité des filtres internes permettant une intervention en moins de 2 heures. Affichage façade du statut de l'enceinte, pression relative, etc Accès sécurisé aux paramètres de fonctionnement et de sécurité. Liaisons externes (cyclotron, autres enceintes) permettant un blindage sans rupture de continuité. Automate de synthèse Automate de synthèse de radiochimie polyvalent pour radiosynthèse de dérivés fluorés par substitution nucléophile, four réacteur TA à 200 C avec refroidissement actif, pompe à vide ajustable en pression, pressurisations azote ajustable en pression, fonctionnant avec des cassettes à usage unique ou un dispositif facilement décontaminable, jeu de vannes, purification sur HPLC préparative détection gamma et UV, mise en forme pharmaceutique du produit purifié, transfert vers flacon final ou dispositif de répartition en flacons, supervision avec jeu de séquences paramétrables par l utilisateur, enregistrement des actions et des mesures, édition de rapports détaillés, exportation des données en format compatible excel, exportation pour archivage des données et paramètres, accès sécurisé des données et des paramètres. Automate de répartition Automate de répartition semi-automatique permettant de mesurer le produit, diluer si nécessaire puis homogénéiser puis répartir avec filtration terminale en flacon ouvert volumes programmables, refermer, sertir, mesurer chaque flacon. Supervision avec jeu de séquences paramétrables par l utilisateur, enregistrement des actions et des mesures, édition de rapports détaillés, exportation des données en format compatible excel, exportation pour archivage des données et paramètres, accès sécurisé des données et des paramètres. SECURITE Sécurisation transfert fluor Vannes asservies aux enceintes pour prévenir le transfert du fluor depuis le cyclotron sur une enceinte ouverte. Confinement des effluents gazeux de synthèse Dispositif de collecte des sorties de pompes à vide et autres sorties gaz des automates de synthèse avec cuve de stockage avec vanne de purge reliée à l extraction sur charbon actif pour confiner les effluents gazeux à risque, avec rejet après décroissance. Les équipements individuels de radioprotection Ecrans avec vitre au plomb au contrôle qualité où les sources sont manipulées pour faire les essais. Dosimètres opérationnels gamma, dosimètres passifs poitrine et doigt. Radiamètres portatifs avec sondes gamma et beta-gamma pour la recherche de contamination mains pieds corps entier et surfaces. DOSSIER ASN OUVERTURE INITIAL Page 11 sur 22

Tenues de travail adaptées selon la classe de ZAC : au minimum blouse, surchausses ou chaussures de zone, avec selon les postes lunettes de protection, gants. Les consignes de sécurité et les modalités d accès Consignes de sécurité basées sur les principes suivant: Lavage des mains avant et après chaque manipulation. Contrôler des surfaces de travail avant et après toute manipulation. Adoption d'une tenue de travail adaptée (blouse, sur-blouse, gants, lunettes de sécurité...) à la manipulation effectuée. Port obligatoire des dosimètres passifs (corps entier et poignet/bagues) et du dosimètre opérationnel. Limitation des durées d'exposition (élimination des sources inutiles, réduction des activités manipulées au strict nécessaire, maintien de la plus grande distance à la source [utilisation de pinces]). Étiquetage de toutes les solutions radioactives. Interdiction de boire, fumer, manger, introduire des effets personnels dans les locaux où est manipulée la radioactivité. Modalités d'accès: Une liste des personnes autorisées à accéder au site sera établie. Le contrôle d'accès sera paramétré de manière à n'autoriser l'accès à tout ou partie des locaux qu'aux personnes inscrites sur cette liste. Aucune personne n'ayant reçu une formation à la radioprotection et à la protection contre les dangers des rayonnements ionisants ne pourra accéder aux locaux où est manipulée la radioactivité. 8.3.3. Zonage radiologique Le zonage radiologique prévisionnel est : - Local LPD23: Enceinte de synthèse (intérieur) : ZSR rouge lors des synthèses, jaune 1 heure après la fin d une synthèse. Local : zone contrôlée verte. - Local LPD29: Enceinte de synthèse (intérieur) : ZSR rouge lors des synthèses, jaune 1 heure après une synthèse. Enceinte de répartition (intérieur) : ZSR orange lors des opérations de répartition, jaune 1 heure après la fin des opérations de répartition. Local : zone contrôlée verte. DOSSIER ASN OUVERTURE INITIAL Page 12 sur 22

8.4. Mesures de surveillance radiologique 8.4.1. Moyens utilisés La surveillance radiologique est assurée par : des balises fixes avec seuils d alarmes programmables, des dosimètres opérationnels, des dosimètres passifs poitrine et bagues, des radiamètres portatifs pour la surveillance main pied corps entier en sortie de zone, des radiamètres portatifs pour des mesures d ambiance et de contamination surfacique, des dosimètres passifs d ambiance. 8.1.2. Seuils d alerte et d alarme Les seuils seront établis en fonction du zonage prévisionnel et s seront adaptés en fonction des débits de dose réellement relevés. 8.5. Analyse des postes, classement, suivi et formation des travailleurs 8.5.1. Analyse des postes de travail des personnels exposés aux rayonnements ionisants Les études de poste sont présentées dans l'annexe n 10. 8.5.2. Classement et suivi dosimétrique et médical Le classement des personnes intervenant dans les locaux sera décidé par le médecin du travail sur la base des études de postes établies par la personne compétente en radioprotection. 8.5.3. Formation La formation à la radioprotection et à la protection contre les dangers des rayonnements ionisants sera dispensée par la personne compétente en radioprotection. 8.6. Situations indésirables potentielles Les situations indésirables potentielles identifiées sont: la casse d'un flacon en verre. le renversement d'un flacon (lors d'un prélèvement/transfert). Les consignes de sécurité seront affichées dans tous les locaux. Les numéros de téléphones utiles y seront inscrits (numéros de téléphone de la PCR, du médecin du travail, numéro d'urgence de l'asn). DOSSIER ASN OUVERTURE INITIAL Page 13 sur 22

8.7. Impact de l installation sur l environnement Relargage accidentel La cause la plus probable d un relargage accidentel de fluor-18 hors de l installation est un incendie. Cette situation accidentelle a fait l objet d une évaluation par les laboratoires Cyclopharma, l hypothèse de travail étant le relargage rapide (en moins de 15 minutes) de 740 GBq de fluor-18. Les résultats de cette évaluation indiquent que le niveau d exposition d un individu atteindrait au maximum 2x10-4 msv (soit un niveau d exposition de moins de 0.02% de l exposition naturelle). Cette même évaluation indique que si les eaux d extinction étaient contaminées par une activité égale à la moitié de l activité du site, l exposition résultante pour un individu demeurerait négligeable. L impact d un relargage accidentel de toute l activité sur le site peut être considéré comme négligeable. Afin de mesurer l'impact de l'activité sur les personnes proches des lieux de l'installation, des dosimètres passifs seront placés sur les murs extérieurs des locaux ainsi que sur le périmètre du terrain sur lequel sont implantés les locaux. Rejets gazeux Un émissaire unique a été organisé pour toute la zone où sont manipulées des sources. L extraction est active par un moto-ventilateur asservi en pression qui concentre tous les collecteurs d air à extraire, passe par un jeu de filtres charbon actif puis par un conduit unique pour déboucher en toiture. Dans le conduit de sortie, après les filtres charbon actif, est installé un détecteur à haute sensibilité avec rafraichissement et enregistrement chaque seconde. Ceci apporte un suivi plus pertinent qu une mesure discrète pouvant être réalisée par un dispositif qui prélève pour faire une mesure avec une périodicité qui est classiquement de 60 minutes. Le contrôle périodique annuel effectué par un prestataire agréé comprend la réalisation de prélèvement pour comptage pendant toute la durée opérations de production standard. Les valeurs obtenues sont rapprochées des valeurs observées sur la sonde fixe en sortie, sur la base desquelles seront établis les seuils d alerte. Une revue périodique, au minimum mensuelle, des enregistrements de sondes d ambiance, dont la sonde en sortie d extraction, est réalisée afin de suivre les niveaux et leurs évolutions. Estimation des activités rejetées En utilisant comme point de repère l activité de Cyclopharma sur ses sites de fabrication, pour une production de deux lots de FDG sur la base de deux fois 400 GBq de fluor-18, les rejets annuels sont estimés à 15 GBq de fluor-18 dans les effluents gazeux. Pour une activité maximum quotidienne de 220 GBq, on peut estimer les rejets annuels de fluor-18 dans les effluents gazeux à 4 GBq au maximum. Les principaux rejets de fluor-18 ont lieu pendant la synthèse, à ce niveau il sera mis en place un captage des effluents gazeux qui passent obligatoirement par la pompe à vide du synthétiseur, avec stockage, afin de diminuer au minimum les sources potentielles de rejets aériens. Le bilan sera fait lors du contrôle annuel externe de radioprotection. DOSSIER ASN OUVERTURE INITIAL Page 14 sur 22

9 ENGAGEMENT DU DEMANDEUR Le demandeur s engage : A disposer des instructions d installation, d opération et de sécurité établies par le fabricant de chaque appareil de la zone laboratoire et pharmaceutique, A se conformer aux procédures définies par le fabricant concernant la maintenance et l entretien de chaque appareil de la zone laboratoire et pharmaceutique. 10 DEMANDE DE RENOUVELLEMENT OU DE MODIFICATION DE L AUTORISATION 10.1. Renouvellement Sans objet 10.2. Modification Sans objet Fait à Dijon, le L administrateur du GIE, représentant la personne morale Groupement d Intérêt Economique Pharmimage, le demandeur, futur titulaire de l autorisation Le chef d établissement La Personne Compétente en Radioprotection DOSSIER ASN OUVERTURE INITIAL Page 15 sur 22

Annexe 1 : Dossier technique de l établissement Le dossier technique a été fourni à l ASN. Annexe 2 : CV de l administrateur justifiant sa capacité à encadrer l activité Détail dans le dossier transmis à l ASN. Annexe 3 : Extrait K-BIS Détail dans le dossier transmis à l ASN. DOSSIER ASN OUVERTURE INITIAL Page 16 sur 22

Annexe 4 : Notice sur les capacités technique de la société Le Groupement d Intérêt Economique Pharmimage (GIE Pharmimage) est né de la volonté de plusieurs acteurs dijonnais et bourguignons de développer des activités de pharmacologie et imagerie dans un cadre scientifique, médical et pharmaceutique. À la date du 28 mars 2012, les membres en sont les suivants : Centre de Compétences International Télé Image - CCITI, 92400 COURBEVOIE Centre de lutte contre le cancer Georges-François Leclerc, 21000 DIJON Centre Hospitalier de l Agglomération de Nevers, 58000 NEVERS Centre Hospitalier Régional de Dijon, 21000 DIJON CheMatech, 21000 DIJON Laboratoires CYCLOPHARMA, 63360 SAINT-BEAUZIRE NVH MEDICINAL, 21000 DIJON ONCODESIGN, 21000 DIJON ub-filiale - Welience, 21000 DIJON Après une 1 ère étape de formalisation d un projet de consortium, pour lequel un accord a été signé le 13 avril 2007, une convention cadre entre l Etat, le Conseil Régional de Bourgogne, le Conseil Général de la Côte d Or, le Grand Dijon, le GIE Pharmimage et l Université de Bourgogne a été établie en février 2008. Le GIE Pharmimage lui-même est inscrit au registre du commerce et des sociétés depuis le 27 mars 2008. L objet du GIE Pharmimage est de favoriser l activité de ses membres en matière de recherche et développement et d évaluation de nouvelles thérapies - en particulier en oncologie et cardiologie - au moyen de technologies d imagerie médicale, incluant l imagerie nucléaire. Dans ce dernier domaine, les compétences du GIE Pharmimage reposent en particulier sur les membres suivants : 1 - Les Laboratoires Cyclopharma, fondés en 2000, et spécialisés dans les produits radiopharmaceutiques, utilisés en médecine nucléaire. L entreprise compte actuellement 8 sites de production de Glucotep : Saint-Beauzire (siège social et exploitant), Tours, Illkirch, Glisy, Janneyrias, Caen, DOSSIER ASN OUVERTURE INITIAL Page 17 sur 22

Toulouse Cancéropole, Marseille. Un partenariat a été signé avec une entreprise à Fribourg en Allemagne pour fournir le marché de l Est de la France. Le personnel suivant est prévu pour le site de production de Dijon (établissement exploitation cyclotron autorisé ASN N E83002) : Autorisataire : Jean-Bernard DELOYE Un technicien dédié au pilotage et à la maintenance du cyclotron. Présents également dans la Recherche, les Laboratoires Cyclopharma ont signé avec 4 acteurs académiques des accords public/privé (INSERM, CNRS, CEA, Université) pour la recherche et le développement de nouveaux radiopharmaceutiques. 2 - Le Centre de lutte contre le cancer Georges-François Leclerc (CGFL), Etablissement de Santé Privé d Intérêt Collectif (ESPIC) chargé d une mission de service public dans le domaine des soins de l enseignement et de la recherche dans le domaine du cancer. Parmi ses différentes activités, cet établissement dispose des autorisations et moyens nécessaires au fonctionnement d un service de médecine nucléaire (doté de trois gamma caméras et d un Pet-Scan) et d une unité de recherche préclinique «SPECT» dont le rayon d action sera étendu pour la mise au point d un prototype «TEP-IRM». Il possède également une radiopharmacie intégrée à la Pharmacie à Usage Intérieure. 3 - La société Oncodesign, spécialisée dans l évaluation préclinique de thérapies anti-cancéreuses. Oncodesign met en particulier à disposition du GIE Pharmimage une Personne Compétente en Radioprotection. DOSSIER ASN OUVERTURE INITIAL Page 18 sur 22

Annexe 5 : Notice sur les capacités financières de la société La convention cadre de financement signée en 2008 entre l Etat, l Europe (FEDER), les collectivités locales, l Université de Bourgogne et le GIE Pharmimage prévoit les investissements nécessaires pour implanter à Dijon une installation comprenant un cyclotron, un site de production de radiopharmaceutiques et une plateforme de radiochimie. Ces investissements sont réalisés à hauteur de 56% sous forme de subventions, entièrement mobilisées à ce jour. Une convention cadre de partenariat industriel et de recherche a été signée avec les Laboratoires Cyclopharma, exploitant du cyclotron et du site de production pour leur propre compte. Cette convention prévoit le versement d une redevance qui permettra au GIE Pharmimage de mener ses projets de recherche. Par ailleurs, des prestations seront effectuées pour le compte de membres et partenaires du GIE Pharmimage. Ci-après figurent le bilan du GIE au 31/12/11, ainsi que le budget prévisionnel pour 2012. DOSSIER ASN OUVERTURE INITIAL Page 19 sur 22

Annexe 6 : Notice sur les dispositions d assurance de la qualité Les radionucléides fabriqués sont d intérêt médical, les dispositions d assurance qualité sont celles du Guide Européen des Bonnes Pratiques de Fabrication des médicaments, avec les lignes directrices particulières relatives à la fabrication des médicaments injectables et aux radio-pharmaceutiques. Les procédures instructions et documents qualités divers relatifs à l activité nucléaire sont intégrés dans ce système qualité et sous la responsabilité de la PCR. DOSSIER ASN OUVERTURE INITIAL Page 20 sur 22

Annexe 7 : Attestation de réussite à la formation PCR Détail dans le dossier transmis à l ASN. Annexe 8 : Lettre de nomination à la fonction de PCR et missions Détail dans le dossier transmis à l ASN. Annexe 9 : Convention d utilisation par une autre entité et ses annexes mentionnant la gestion des risques liés aux rayonnements ionisants. Détails transmis à l ASN. DOSSIER ASN OUVERTURE INITIAL Page 21 sur 22

Annexe 10 : Etudes de postes Les études de poste sont détaillées dans le dossier transmis à l ASN. ANALYSE DE POSTE: SYNTHÈSE DE 18 F-FES Pour une synthèse, l exposition sera exposition des mains: < 350 µsv exposition du corps entier: < 40 µsv En considérant 50 synthèses sur une année et que ces synthèses seront réalisées par un seul et même opérateur, le niveau d exposition de cet opérateur sera : exposition des mains: < 20 msv exposition du corps entier: < 2 msv ANALYSE DE POSTE: EXPÉDITION D UN COLIS Pour une synthèse, l exposition sera exposition des mains: < 20 µsv exposition du corps entier: < 5 µsv En considérant 50 expéditions sur une année et que ces synthèses seront réalisées par un seul et même opérateur, le niveau d exposition de cet opérateur sera : exposition des mains: < 1 msv exposition du corps entier: < 0.2 msv ANALYSE DE POSTE: UTILISATION DES SOURCES SCELLÉES En considérant que le contrôle de l activimètre sera fait une fois par mois par un seul et même opérateur, le niveau d exposition de cet opérateur sera : exposition des mains: < 2 msv exposition du corps entier: < 0.4 msv DOSSIER ASN OUVERTURE INITIAL Page 22 sur 22