Physiologie de la sécrétion gastrique

16/03/15 8h-9h LEBAS Floriane L2 (CR : Hamza Berguigua) Digestif Pr Laugier 8 pages DIGESTIF Physiologie de la sécrétion gastrique Physiologie de la sécrétion gastrique Plan A. Histologie B. Motricité gastrique C. Composition de la sécrétion I. Cellules bordantes du fundus II. Cellules principales du fundus D. Régulation de la sécrétion I. Régulation nerveuse II. Régulation hormonale Rappels anatomiques : Passage de l'oesophage à travers le diaphragme L'estomac a 2 parties : 2/3 supérieurs et 1/3 inférieur (antre) Le tout allant jusqu'au 2ème sphincter de sortie : le pylore. On trouves differents types d'epitheliums a la jonction gastro-oesophagienne : Muqueuse oesophagienne = epithelium pluristratifie malpighien (epidermoide non keratinisee) et sensible a l'acide Muqueuse de l'estomac = epithelium digestif cubique monocellulaire retrouve tout le long du TD avec une organisation en glandes avec des fonctions importantes et une re sistante a l'acide A. Histologie 2/3 supérieurs : fundus Glandes exocrines : Cellules principales sécrètent des enzymes qui commencent la digestion des protéines et des lipides. La digestion commence déjà par la bouche par la sécrétion de l'amylase salivaire, se continue au niveau de l'estomac. L'estomac n'est pas uniquement un sac dans lequel on met ½ litre de liquide en 15 minutes). Cellules bordantes donnent à l'estomac sa caractéristique principale, responsables de l'acidité gastrique, sécrètent H + et Facteur intrinsèque 1/3 inférieur : l'antre Cellules exocrines : la sécrétion se retrouve dans la lumière du tube digestif (milieu extérieur) : HCO3 - et mucus Cellules endocrines : le produit de sécrétion se jette dans le sang (milieu intérieur) : Hormone de l'estomac = Gastrine L'estomac est une glande mixte EXO et ENDOCRINE. 1/8

B. Motricité gastrique L'estomac possède : Couche interne : muqueuse Couche moyenne : 2 couches musculaires Couche externe : séreuse péritoine Couches musculaires circulaires et longitudinales qui permettent à l'estomac de bouger Vide à jeun : la face antérieure et la face postérieure sont accolées l'une à l'autre : l'estomac est bidimensionnel Phase de distension passive au début du repas : les fibres musculaires se relâchent, on remplit le sac qui ne va pas voir sa pression augmenter, la pression reste voisine de la pression atmosphérique : c'est la distension passive. Puis on va distendre les fibres par une réaction réflexe essentiellement par un pacemaker situé à la partie haute de la grande courbure gastrique. Stimulation nerveuse et hormonale : stimulation de la motricité à partir d'un pacemaker fundique : le pacemaker déclenche des ondes contractiles qui vont entraîner une contraction des fibres circulaires. En radiographie, l'estomac horizontalement se contracte par un anneau qui se déplace de haut en bas jusque vers le pylore. Ceci va entraîner des mouvements de brassage à l'intérieur de l'estomac. Le pylore est une densification de fibres circulaires aboutissant à un sphincter. Lorsque la contraction arrive, le pylore se ferme. Contractions fundiques : brassage des aliments Contractions antro-pyloro-fundiques qui ferment le pylore pour assurer une vidange exponentielle et non pas hyper-rapide A chaque contraction, il y a une petite partie du contenu qui va passer à travers le pylore en train de se fermer. La majeure partie de l'effet de la contraction va buter contre le pylore fermé, ce qui entraîne une remontée des aliments de l'antre vers le fundus et donc des mouvements de brassage. On peut mettre 10 minutes pour remplir l'estomac mais pour obtenir le temps de ½ vidange, il va falloir de 1,5 à 2,5 heures. En repas normal, il faut 2 à 3h pour vider l'estomac. Si le pylore s'ouvrait à chaque contraction, en 3 contractions, cela entraînerait une issue trop rapide de la totalité du contenu alimentaire avec des phénomènes de changement de température, d'acidité, d'osmolarité... Le contenu alimentaire va être mélangé à la sécrétion acide de l'estomac, ce qui entraîne la désinfection du contenu alimentaire. La ½ vidange est adaptable à la quantité (plus on mange, plus on met de temps à vider l'estomac) et à la qualité du contenu alimentaire. L'enrichissement du repas en graisses (aïoli, repas gras) ralentit la vidange gastrique, à l'origine d'une lourdeur postprandiale. La motricité de base s'adapte au fait qu'on mange (distension de l'estomac) et à ce qu'on mange (nature des aliments). C. Composition de la sécrétion 1 à 2 L de liquide clair/jour : la sécrétion est adaptable, elle ne sera pas la même si on reste à jeun. Le fait d'être à jeun supprime toute une série de facteurs de stimulation de la sécrétion : on reste à une sécrétion basale de petit volume. A jeun, le volume sécrétoire est de moins d'1/2 L. Plus on mange, plus on va stimuler la sécrétion. 95% d'eau Ions : Na +, K +, HCO3 - (en concentrations identiques à celles du plasma), H + (caractéristique de la sécrétion gastrique) et Cl - La sécrétion gastrique collectée par une sonde est l'addition d'une sécrétion très prépondérante du fundus (90%) : HCl et Facteur intrinsèque pour les cellules bordantes. Le facteur intrinsèque agit au niveau de l'iléon terminal dans la fosse iliaque droite, se combine à la vitamine B12 (composé nécessaire à la 2/8

vie et qu'on ne fabrique pas, qu'on a besoin d'ingérer). Sans le facteur intrinsèque, la vitamine B12 sera très peu absorbée : on sera carencé. Dans la maladie de Biermer, il y a une atrophie, une disparition du facteur intrinsèque. Même si le patient mange de la vitamine B12, elle ne sera pas absorbée et le patient aura une carence. Enzymes pour les cellules principales Et d'une sécrétion antrale (10 à 15%) : HCO3 - et mucus protecteur. Les mucopolysaccharides (chaînes glycoprotéinées qui ont un MP de plusieurs millions de Dalton, qui forment un film monomoléculaire qui va séparer de l'acide de la muqueuse) protègent la muqueuse de l'acide. Ces MPS vont tapisser la muqueuse et protéger mécaniquement de l'acide. En cas de défaut de sécrétion, on observe l'apparition de pathologie de type gastrique ou ulcère. La sécrétion antrale riche en bicarbonates va donc venir tamponner la sécrétion produite par la partie haute riche en H +. Concentrations de HCl varient avec la stimulation : la concentration en H + est à son maximum à jeun (très peu de suc car l'estomac est vide mais suc très acide, ph < 1). La concentration en H + à jeun est supérieure à 1 000 000 de molaires. Augmentant avec le débit de 40 à 1 000 000 mm Et responsable d'un ph allant de 6,0 à < 1,0 Sous l'action d'une pompe à protons (ATPase K+/H+ dépendante) Mécanisme actif demandant énergie et O 2 Adaptable par récepteurs nerveux et hormonaux I. Cellules bordantes du fundus L'élément moteur ce sont les 2 flèches bleues : il s'agit de l'atpase H+/K+ qui est localisée sur la membrane apicale de la cellule. Lorsqu'on stimule la sécrétion, non seulement on va stimuler l'action de cette ATPase mais également augmenter la surface de cette membrane apicale qui va s'invaginer à l'intérieur de la cellule. On 3/8

stimule donc la quantité d'atpase en augmentant la surface sur laquelle elle se trouve. L'ATPase pompe activement de l'h+ de l'intérieur du cytoplasme vers la lumière, ce qui explique la concentration. C'est un mécanisme actif qui demande de l'énergie et de l'oxygène. L'H+ vient de l'intérieur de la cellule par la décomposition par une enzyme ubiquitaire dans toutes les cellules de l'eau en H+ et OH-. Le K+ (kaliémie = 3) est pompé en échange du Na+ au pôle basal. Le tout pompe osmolairement du Cl-. L'ATPase pompe l'h+ vers l'extérieur, l 'échange contre le K+, qui est échangé au pôle basal contre du Na+ et donc du Cl-. 2 seconds messagers stimulent l'atpase H+-dépendante : AMPc Ca 2+ intracellulaire En cas d'augmentation de l''ampc grâce à l'adénylate cyclase, l'ampc va aller stimuler l'action de l'atpase. En cas d'augmentation du Ca 2+, cela va également augmenter la synthèse de l'atpase. La notion de seconds messagers vient du fonctionnement des hormones. Une hormone comme la gastrine (PG sur le schéma) est une substance sécrétée à un endroit de l'organisme (la gastrine est sécrétée dans la partie basse de l'estomac : antre) en réponse à une stimulation spécifique, libérée dans la circulation générale et va agir sur un récepteur spécifique. L'hormone est une clé qui circule dans l'organisme qui va reconnaître une serrure particulière et activer un récepteur, ce qui va induire l'action de l'hormone. Le complexe gastrine récepteur à gastrine est un complexe lourd, volumineux et qui ne peut pas pénétrer à l'intérieur de la membrane (structure phospholipidique tricouche). Du fait que le récepteur est activé, il va traduire cette action d'activation par la synthèse de seconds messager, qui est le porteur de l'information «Le récepteur est activé». Pour résumer : La gastrine sécrétée dans certaines circonstances particulières un endroit donné, circule dans le sang, va activer le récepteur à la gastrine et cette activation va entraîner l'augmentation du Ca 2+ intracellulaire qui va entraîner l'augmentation de la synthèse d'atpase et qui va augmenter finalement la sécrétion d'h+. La cellule gastrique est la seule cellule qui possède 2 types de seconds messagers. Les récepteurs de la gastrine et de l'acétylcholine ont le même second messager : le Ca 2+. La cellule bordante possède aussi des récepteurs à l'histamine, qui a un second messager différent : l'ampc, qui va augmenter la même cible. Il y a donc une cible pour 2 différents seconds messagers. La source d'h + venant de l'eau est infinie. On arrive à un gradient. II. Cellules principales du fundus Une hormone est une substance activatrice spécifique d'un effet donné qui circule dans le sang. L'enzyme digestive est la substance qui nous permet de digérer. Elle se retrouve donc dans le tube digestif, considéré comme un milieu extérieur, ouvert de la bouche à l'anus, qui permet aux aliments d'être réduits en petites molécules qui pourront être absorbées. Les enzymes vont permettre de couper ce qu'on mange (macromolécules) en acides aminés/dipeptides/oligopeptides. Les enzymes ne circulent pas dans le sang, sauf exception ou en infime quantité, tandis qu'elles sont massivement retrouvées dans le tube digestif pour digérer. 4/8

Sécrétion d'enzymes : Pepsinogène (du grec geneine = donner naissance) est un produit inactif qui donne naissance à la Pepsine active au contact de l'acide ou de la pepsine active. Elle va digérer les protéines en la coupant autour de certains AA particuliers et va faire des chaînes de 1000, puis de 500, puis de 250... C'est une endopeptidase. Un zymogène donne naissance à une enzyme. Les enzymes sont sécrétées sous forme de zymogènes ou proenzymes (longue chaîne d'aa) inactives (mécanisme de protection). Si on met du pepsinogène dans un milieu à ph 5, le pepsinogène va rester sous forme inactive et il n'y a aucune processus de digestion. En revanche, si on fait baisser le ph (stimulation de la sécrétion, augmentation de H+), à un ph inférieur à 3, le pepsinogène est coupé et donne de la pepsine active. Cette pepsine active va elle-même avoir une action autocatalytique. Elle va transformer le pepsinogène en pepsine. La sécrétion de cette enzyme protéolytique se fait sous forme inactive. Lorsqu'on remplit l'estomac, on va stimuler la sécrétion de l'estomac, on va baisser le ph et dès que quelques molécules de pepsinogène sont activées en pepsine, cette pepsine active va activer toutes les autres molécules de pepsinogène. Les enzymes sont elles-mêmes des molécules de protéines, enroulées sous une forme particulière en 3D spécifique à chaque enzyme. Il y a un site actif de 3 acides aminés bloqué par une petite chaîne peptidique (volet d'inactivation), ce qui fait qu'il est masqué. L'activation coupe la charnière, libère le volet et le substrat va pouvoir se coller à l'enzyme et l'enzyme pourra exercer son action : la protéine sera digérée. Pour la pepsine, le peptide d'inactivation est une pentapeptide (petit peptide de 5 AA). Le site actif est physiquement caché par un court peptide d'activation dont la séparation grâce à la pepsine libère l'activité protéolytique Endopeptidase : agit sur des liaisons A-A au milieu des longues chaînes protéiques nombreuses chaînes de moindre longueur. Lipase acido-résistante agit sur les triglycérides à chaîne longue de C12 à C18 (acide oléique, linoléique...). Son ph optimum se situe aux alentours de 3-5 : la lipase résiste à l'acide et agit d'autant mieux dans un milieu acide. On mange une centaine de grammes de lipides par jour, dont 90 sont des triglycérides. Cette lipase est responsable de la digestion de 15 à 20% des triglycérides qu'on mange : on commence la digestion de 1/5 de nos graisses au niveau de l'estomac. La longueur des triglycérides va faire que l'on va avoir du beurre, de l'huile (même composition initiale) etc. La lipase coupe la liaison entre le glycérol et une des 3 chaînes de triglycérides. Les triglycérides sont constitués par 3 acides aminés reliés par un glycérol 1 diglycéride et 1 acide gras, puis 1 monoglycéride et 1 acide gras puis le glycérol et le dernier acide gras puisque ce sont des produits absorbables. Triglycérides très hydrophobes, insolubles La lipase (hydrosoluble) agit sur l'interface lipide-eau D. Éléments de régulation 1. Nerveux : Système vagal, parasympathique, cholinergique (Acétylcholine) Système sympathique (Adrénaline, Noradrénaline, autres) 2. Hormonaux Gastrine Sécrétine 5/8

CCK Autres hormones : D, NT, PYY DIGESTIF Physiologie de la sécrétion gastrique Ces éléments nerveux et hormonaux sont mis en jeu de manière séquentielle : Phase cérébrale (ce qui prend naissance dans la tête) Phase gastrique Phase intestinale La gastrine et l'histamine sont des substances hormonales. L'Ach est le médiateur d'une action nerveuse. Une même cellule va donc pouvoir être sensible à des stimuli nerveux et hormonaux. Éléments de régulation : 1. Nerveux : a. Système vagal, cholinergique Les noyaux des neurones sont situes sur le plancher du 4eme ventricule, les axones descendent et innervent la totalite du TD et les dendrites sont en contact avec le cerveau (role d'integration, adaptation). Fibre pré-synaptique longue, noyau dorsal du nerf vague (10ème paire crânienne, situé dans le plancher du 4ème ventricule), cheminement sous 2 gros nerfs antérieur et postérieur visibles de part et d'autre de l'oesophage, puis le long du tube digestif, synapse dans l'organe (paroi de l'estomac) (Ach). L'espace inter-synaptique est comblé par un neuromédiateur (Ach dans le parasympathique). Lorsque l'influx nerveux arrive au bout de l'axone, il va libérer une certaine quantité d'ach, qui stimule la fibre post-synaptique et celle-ci libère de l'ach qui va stimuler le récepteur cholinergique. L'espace inter-synaptique permet une quantité variable d'ach libéré et permet des phénomènes d'adaptation/modulation : la résultante sur la fibre post-synaptique peut être augmenté (action à 140-120) ou inhibée partiellement (action à 80-60). 6/8

Fibre post-synaptique courte (quelques microns à mm) Nerf vague (90% de fibres afférentes sensitives (remontent des informations vers le noyau dorsal du vague), 10% de fibres effectrices : motrices ou sécrétoires) Phénomènes d'intégration de l'ordre. Il va y avoir des capteurs en périphérie dans le tube digestif sensibles à la pression, au ph, à l'osmolarité, à la température, aux substances chimiques, qui vont faire remonter des informations de la périphérie vers le noyau. 9 informations sur 10 vont être des informations afférentes, moulinées, au contact du cerveau supérieur. Des informations identiques vont pouvoir aboutir à une contraction de l'estomac mais aussi à une stimulation de la sécrétion. Sa stimulation augmente la sécrétion gastrique d'acide et augmente la vidange gastrique b. Système sympathique adrénergique Fibre présynaptique courte (part de la corne postérieure de la moelle pour aller dans le tube digestif), synapse dans le ganglion semi-lunaire à proximité du tronc coeliaque = ganglion de la corne, fibre postsynaptique longue Diminution de la sécrétion de suc, ralentit la vidange gastrique Mais beaucoup moins puissamment que le système vagal ne la stimule. Le système sympathique est un «frein modérément serré». Possibilité d'adaptation à tous niveaux (cérébral, synaptique, interaction entre le système parasympathique activateur et sympathique modérément freinateur) 2. Hormonaux : Gastrine : peptide de 17, 34, 13 ou 5 AA. La plus petite forme, la pentagastrine, est la plus efficace pour stimuler le récepteur à la gastrine. Si on dose la gastrine dans le sang, c'est la forme de 13 AA qu'on retrouve le plus. Les autres formes sont probablement des formes de stockage de gastrine qui sont libérées au moment où on en a le plus besoin. Sécrétée par les cellules «G» de l'antre En réponse à l'augmentation du ph Circulant dans le sang Agissant sur les cellules bordantes (à côté des R H et Ach) Abaissant le ph Boucle de rétrocontrôle : L'immense majorité des aliments sont neutres ou tampons (alcalins). Quand on commence à manger, l'acidité gastrique va momentanément diminuer voire disparaître. L'augmentation de ph va faire sortir la gastrine dans le sang. Cette gastrine passe partout et revient dans l'estomac au niveau du fundus agir sur les cellules bordantes et le cellules principales pour stimuler la sécrétion acide. Quand elle stimule la sécrétion des cellules bordantes, on note l'augmentation du Ca 2+, une augmentation de l'atpase, une sécrétion de H+ et enfin une diminution du ph. La sortie de gastrine ralentit quand le ph baisse. Mise en jeu de la régulation : 1. Phase cérébrale : nerveuse uniquement : réflexe conditionné sécrétoire : Pavlov faisait mâcher un chien pour stimuler olfactivement, visuellement et gustativement. Malgré le fait qu'on faisait recracher l'aliment, cela faisait sécréter l'estomac. Si on coupait les nerfs vagues, sa sécrétion gastrique disparaissait. Cette sécrétion est donc d'origine haute, le seul moyen de la stimuler est la vue, l'odeur... Elle prend naissance dans le cerveau supérieur, véhiculé par voie nerveuse dans le parasympathique. Le 7/8

seul fait de voir et sentir les aliments commence à nous faire saliver. 2. Phase gastrique : - Nerveuse par la distension gastrique qui stimule le vague et les récepteurs ph-sensibles : il y a des réflexes gastro-gastriques ou vago-vaguaux. L'augmentation du ph par les aliments vont créer des informations grâce à des récepteurs capteurs sensibles, qui vont remonter par les noyaux du vague, avec toutes les intégrations possibles au niveau cérébral, ce qui va entraîner une augmentation de la motricité et de la sécrétion. Un élément donné comme la distension (grâce aux barorécepteurs et mécanorécepteurs) ou une modification du ph ou de la température vont entraîner une stimulation du noyau du vague et produit un signal efférent effecteur. La motricité gastrique est ralentie par le froid et augmentée par le chaud. - Hormonale par la sortie de gastrine puis de sécrétine et de CCK (rôle de la vidange gastrique). La gastrine fait sécréter de l'acide mais elle stimule aussi la motricité de l'estomac. Les 2 autres hormones viennent moduler l'action de la gastrine. - La sécrétine vient inhiber, freiner l'action de la gastrine : cela fait diminuer la sécrétion acide. - La CCK agit en compétition sur le même récepteur que la gastrine mais est moins puissamment activatrice, elle inhibe donc l'action de la gastrine. La maladie de Zollinger-Ellisson est caractérisée par une sécrétion tumorale de cellules G de l'antre. Cela entraîne une hypergastrinémie, une hypersécrétion gastrique, des ulcères récidivants et résistants aux traitements. On a aussi une augmentation du débit sécrétoire donc une diarrhée et une perte de K+. On a 2 méthodes de diagnostic : Doser la gastrine dans le sang Faire un test gastrine-sécrétine : la gastrine en réponse à la sécrétine augmente : c'est l'inverse de la situation physiologique. Il s'agit d'un élément de diagnostic le plus précis. 3. Phase intestinale : nerveuse inhibitrice par la distension intestinale (occlusion) par voie réflexe. Des messages bloquent l'action vagale : on observe une baisse de la sécrétion et de la motricité. En pathologie, lors d'une occlusion du grêle (tumeur, bride...), on a une distension de l'intestin au-dessus qui va entraîner par réflexe une baisse de la sécrétion acide vu que l'estomac ne peut plus se boucher et une baisse de la motricité. Les patients ne vomissent pas, ils gardent l'estomac plein, dilaté, très douloureux, gênant. Pour lever ce réflexe, il faut baisser la pression dans le tube digestif grâce à une sonde gastrique. On soulage les vomissements (symptomatique) et surtout on fait disparaître le réflexe qui bloquait la motricité gastrique. 8/8