CNR Paludisme. Rapport d activités

CNR Paludisme Rapport d activités Année 2011

Table des matières 1 INTRODUCTION... 8 1.1 OBJECTIFS... 8 1.2 RESUME DES ACTIVITES DE L ANNEE 2011... 8 1.3 EQUIPES... 10 1.1.1 Secteur France Nord... 10 1.1.2 Secteur France Sud... 10 IRBA antenne de Marseille, laboratoire associé... 10 1.3.1 Organigramme... 11 1.3.2 Description de la démarche qualité des laboratoires... 11 1.4 LOCAUX ET EQUIPEMENTS... 12 2 ACTIVITES D EXPERTISE... 12 2.1.1 Liste des marqueurs épidémiologiques disponibles... 13 2.2 COLLECTIONS DE SOUCHES, ANTIGENES OU IMMUN-SERUMS DE REFERENCE... 13 2.2.1 Description : nombre de souches, caractérisation... 13 2.2.2 Conditions de stockage... 14 2.3 CONDITIONS DE MISE A DISPOSITION DE CES COLLECTIONS... 14 2.4 LISTE DES TECHNIQUES RECOMMANDEES PAR LE CNR... 14 2.5 ACTIVITES D EXPERTISE DE L ANNEE 2011... 14 2.6 NOMBRE DE SOUCHES TESTEES POUR LEUR SENSIBILITE AUX ANTIPALUDIQUES... 14 3 ACTIVITES DE SURVEILLANCE... 18 3.1 SURVEILLANCE DE L EVOLUTION ET DES CARACTERISTIQUES DU PALUDISME D IMPORTATION... 18 3.1.1 Réseau de partenaires... 18 3.1.2. Analyse des données et présentation des résultats... 18 3.2 EPIDEMIOLOGIE DU PALUDISME D IMPORTATION... 20 3.2.1 Introduction... 20 3.2.2 Estimation du nombre de cas totaux et tendances évolutives... 20 3.2.3 Distribution mensuelle des cas... 23 3.2.4 Age, sexe et origine des cas déclarés... 24 3.2.5 Lieu présumé de contamination... 27 3.2.6 Méthodes diagnostiques et espèces plasmodiales rencontrées... 30 3.2.7 Données cliniques des accès... 33 3.2.8 Attitude prophylactique... 37 3.2.9 Prise en charge et traitement... 40 3.3 SURVEILLANCE DE LA SENSIBILITE DES ISOLATS DE P. FALCIPARUM... 46 3.3.1 Evolution des chimiosensibilités entre 2006 et 2011... 47 3.3.3 Génotypage des isolats... 50 3.3.2 Evolution des génotypes entre 2006 et 2011... 51 3.3.3 Synthèse des observations d échecs thérapeutiques et des profils phénotypiques et génotypiques de sensibilité des isolats de Plasmodium falciparum... 52 3.4 DECES ET EVOLUTION DU PALUDISME GRAVE EN 2011... 53 3.4.1 Décès déclarés dans la base CNRpalu en 2011, description des cas... 53 3.4.2 Cas graves déclarés dans la base CNRpalu en 2011, observations et analyses préliminaires... 54 3.4.3 MALACEF (artésunate) 60 mg, poudre et solvant pour solution injectable en ATU nominative. Résumé du rapport de synthèse N 2 (période de mai 2 011 à février 2012) 62 Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 2

3.5 PALUDISME D IMPORTATION DE LA FEMME ENCEINTE EN FRANCE METROPOLITAINE (2011) 67 3.6 CONTRIBUTION AUX RESEAUX DE SURVEILLANCE INTERNATIONAUX, EN PARTICULIER EUROPEENS... 68 3.7 ENQUETES OU ETUDES PONCTUELLES CONCOURANT A LA SURVEILLANCE... 68 4 ALERTE... 69 4.1 PROCEDURE D ALERTE DE L INVS ET DGS EN CAS DE DETECTION DE PHENOMENE ANORMAL... 69 4.2 PHENOMENES AYANT FAIT L OBJET D UN SIGNALEMENT OU D UNE ALERTE... 69 4.3 ANALYSE DES TENDANCES ET DU FONCTIONNEMENT DU SYSTEME... 69 5 ACTIVITES D INFORMATION, DE FORMATION ET DE CONSEIL... 70 5.1 ENSEIGNEMENTS, FORMATIONS AUX PROFESSIONNELS DE SANTE, ACCUEIL DE STAGIAIRES... 70 5.2 MODALITES DE DIFFUSION DES DONNEES DE SURVEILLANCE ET PRODUCTION DU CNR 70 5.3 ACTIVITES DE CONSEIL AUX PROFESSIONNELS... 70 5.4 ACTIVITES D EXPERTISES AUPRES DU MINISTERE CHARGE DE LA SANTE, DE L INSTITUT DE VEILLE SANITAIRE, DES AGENCES DE SECURITE SANITAIRE, DE L HAUTE AUTORITE EN SANTE OU DE STRUCTURE EUROPEENNE (ECDC ) OU INTERNATIONALE (OMS )... 70 6 TRAVAUX DE RECHERCHE EN LIEN DIRECT AVEC L ACTIVITE DU CNR 71 7 LISTE DES PUBLICATIONS ET COMMUNICATIONS... 73 8 PROGRAMME D ACTIVITE 2012... 78 Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 3

Table des figures Figure 1 : Distribution des cas de paludisme déclarés par les correspondants du réseau du CNRPalu en France métropolitaine en fonction des trois grands profils épidémiologiques pour l année 2011.... 19 Figure 2 : Distribution des cas de paludisme déclarés par les correspondants du réseau du CNRPalu en France métropolitaine en fonction des cas inclus pour l analyse des résistances pour l année 2011.... 20 Figure 3 : Evolution du paludisme d importation, cas déclarés et cas estimés et évolution du nombre de voyageurs vers les zones impaludées en France métropolitaine de 1986 à 2011.... 21 Figure 4 : Répartition régionale des cas de paludisme déclarés par le réseau des correspondants du CNRPalu, France métropolitaine, année 2011, n=1891... 22 Figure 5 : Distribution mensuelle des cas de paludisme déclarés par le réseau des correspondants du CNRPalu, France métropolitaine, année 2011, n=1891... 23 Figure 6 : Distribution mensuelle des cas de paludisme déclarés par le réseau des correspondants du CNRPalu, par périodes de 3 ans (moyenne mensuelle des cas) entre 2000 et 2011, France métropolitaine.... 23 Figure 7 : Evolution annuelle des cas de paludisme d importation des sujets d origine africaine et caucasienne entre 1996 et 2011 en regard du nombre de voyageurs en zone d endémie... 25 Figure 8 : Evolution annuelle des proportions de paludisme d importation des sujets d origine africaine et caucasienne entre 1996 et 2011... 26 Figure 9 : Protection personnelle anti-moustiques (PPAM)... 38 Figure 10 : Classification des échecs prophylactiques selon les dosages plasmatiques... 40 Figure 11 : Evolution des phénotypes pour la période 2006-2011.... 48 Figure 12 : Evolution des phénotypes de résistance à la chloroquine au Sénégal pour la période 1996-2011, dans le paludisme importé et lors d études de terrain (données CNRpalu et IRBA, comparaison des régressions M. Gharbi).... 49 Figure 13 : Evolution des génotypes pour la période 2006-2011... 52 Figure 14 : Evolution clinique des accès palustres, CNRpalu, année 2011, n = 1890.... 53 Figure 15 : Répartition des cas en fonction de l'état clinique, CNRpalu, année 2011, n = 1879... 54 Figure 16 : Évolution de la répartition de l état clinique selon les années de 2007 à 2011... 55 Figure 17 : Évolution des cas graves de paludisme d importation en France de 2000 à 2010 55 Figure 18 : Évolution globale et spécifique de la létalité de 2000 à 2011... 56 Figure 19 : Evolution du délai diagnostic pour paludisme grave de 1996 à 2011... 57 Figure 20 : Evolution des cas graves de paludisme d importation en fonction des classes d âge de 2000 à 2011... 57 Figure 21 : Evolution du pourcentage des cas graves de paludisme d importation en fonction du pays d endémie visité de 2000 à 2011... 58 Figure 22 : Evolution de la prise de chimioprophylaxie déclarée des cas de paludisme graves et simples de 2000 à 2011... 59 Figure 23 : Evolution des cas graves de paludisme d importation en fonction de l origine ethnique de 2000 à 2011.... 60 Figure 24 : Analyse comparative en fonction de l ethnie, caucasienne ou africaine, de l influence de la prise d une chimioprophylaxie déclarée selon le type d accès clinique simple versus grave dans la période 2000-2011.... 61 Figure 25 : Evolution du nombre de cas de paludisme en fonction de l ethnie et des voyageurs en zone d endémie palustre de 2000 à 2011.... 62 Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 4

Figure 26 : Répartition géographique des cas de paludisme d importation traités par MALACEF en France (N=48).... 65 Figure 27 : Evolution du nombre de cas traités par MALACEF en fonction des mois des années 2011-2012 et par rapport aux cas graves notifiés par le réseau en France (n=50).... 65 Figure 28 : Répartition par sexe des cas traités par MALACEF entre mai 2011 et mars 2012 (N=50)... 66 Figure 29 : Répartition par tranches d âge des cas traités par MALACEF entre mai 2011 et mars 2012 (N=49)... 66 Figure 30 : proportion du nombre de cas de paludisme chez les femmes enceintes en France métropolitaine, 2006-2011.... 67 Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 5

Table des tableaux Tableau 1 : Nombre de cas déclarés (dont les rechutes) et nombre d isolats transmis à un des sites d analyse du CNRPalu en 2011 par hôpital correspondant.... 15 Tableau 2 : Evolution du pourcentage d isolats transmis à un des sites d analyse du CNRPalu entre 2006 et 2011 par hôpital correspondant... 17 Tableau 3 : Cas déclarés et cas estimés de paludisme en France métropolitaine, tendances évolutives 2004-2010... 21 Tableau 4: Répartition des cas en fonction des tranches d âge pour la population totale, France métropolitaine, année 2011, n = 1889.... 24 Tableau 5 : Répartition des hommes et des femmes en fonction des tranches d âge pour la population totale, France métropolitaine, année 2011, n = 1889.... 24 Tableau 6 : Population des cas inclus pour l analyse des résistances (n = 1556).... 24 Tableau 7 : Répartition des hommes et des femmes en fonction de l origine ethnique pour la population totale en 2011 (n=1746)... 25 Tableau 8 : Répartition des cas en fonction du profil épidémiologique et de l origine ethnique en 2011... 25 Tableau 9 : Répartition des cas en fonction du profil épidémiologique et du pays de résidence en 2011... 26 Tableau 10 : Comparaison des cas déclarés avec les cas retenus pour l analyse des résistances en fonction de l origine ethnique en 2011... 26 Tableau 11 : Comparaison des cas déclarés avec les cas retenus pour l analyse des résistances en fonction du pays de résidence en 2011... 27 Tableau 12 : Répartition des cas en fonction du profil épidémiologique et de la région d endémie visitée en 2011... 28 Tableau 13 : Répartition des cas en fonction du profil épidémiologique pour les 17 pays de contamination les plus fréquemment cités en 2011... 29 Tableau 14 : Comparaison des cas déclarés avec les cas retenus pour l analyse des résistances en fonction de la région d endémie visitée en 2011.... 29 Tableau 15 : Méthode de diagnostic de l accès palustre... 30 Tableau 16 : Répartition des espèces en effectifs et en pourcentages dans les différentes régions et sous continents pour la population totale (n = 1890)... 31 Tableau 17 : Répartition par espèces en pourcentage dans les différentes régions et sous continents pour la population totale (n = 1890).... 31 Tableau 18 : Répartition des espèces plasmodiales en effectifs dans les différentes régions et sous continents : population des isolats inclus pour l analyse des résistances (n = 1556).... 32 Tableau 19 : Concordance entre l espèce déclarée et l espèce confirmée après réception au CNRPalu (n=1984).... 32 Tableau 20 : Types des accès cliniques en effectifs et en pourcentages en fonction des espèces plasmodiales pour la population totale (n = 1879).... 33 Tableau 21 : Type des accès cliniques à P. falciparum (seul ou en association) en effectif et en pourcentage, en fonction de l âge pour la population totale (n = 1878).... 34 Tableau 22 : Evolution clinique des accès en fonction du type d accès clinique, en effectifs et en pourcentages pour la population totale (n = 1879).... 34 Tableau 23 : Evolution des accès cliniques en effectifs et en pourcentages en fonction de l âge pour la population totale (n = 1878).... 34 Tableau 24 : Type des accès cliniques en effectif et en pourcentage en fonction des espèces plasmodiales pour la population des cas inclus pour l analyse des résistances (n = 1551)... 35 Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 6

Tableau 25 : Evolution des accès cliniques en effectifs et en pourcentages en fonction de l âge : population des cas inclus pour l analyse des résistances (n = 1556)... 35 Tableau 26 : Délai d apparition des symptômes (en jours) par rapport à la date du retour de la zone d endémie en fonction de l espèce plasmodiale : population totale (n = 1469).... 35 Tableau 27 : Délai diagnostic (en jours) en fonction de l espèce plasmodiale : population totale (n = 1640).... 36 Tableau 28 : Délai de recours aux soins (en jours) en fonction de l espèce plasmodiale : population totale (n = 1623).... 36 Tableau 29 : Cas à Plasmodium falciparum seul, caractéristiques de la parasitémie en fonction de l état clinique, de l âge et de la zone d origine : population totale en 2011.... 37 Tableau 30 : Cas à Plasmodium falciparum seul, caractéristiques hématologiques des cas en fonction de l état clinique : population totale en 2011.... 37 Tableau 31 : Molécules utilisées en chimioprophylaxie en fonction de l observance déclarée pour la population totale... 38 Tableau 32 : Molécules utilisées en chimioprophylaxie et observance déclarée par les patients ayant fait un accès à Plasmodium falciparum (population des cas inclus pour l analyse des résistances).... 39 Tableau 33 : Interprétation après dosage plasmatique des échecs chimioprophylactiques pour les accès à P. falciparum.... 39 Tableau 34 : Utilisation des médicaments de première intention en fonction du type d accès et de l âge pour l ensemble de la population (n = 1807).... 41 Tableau 35 : Evolution dans le temps (2006-2011) de la prescription en traitement initial de P. falciparum.... 42 Tableau 36 : Evolution dans le temps (2006-2011) de la prescription en traitement initial de P.vivax, P.ovale et P. malariae.... 42 Tableau 37 : Efficacité thérapeutique jugée sur la présence de formes asexuées dans le sang lors des contrôles programmés à J3-J4 ; J7 +/-1 et J28 +/-2 pour la population totale.... 43 Tableau 38 : Classification des évolutions cliniques et parasitologiques des accès palustres. Comparaison des cas déclarés avec les cas retenus pour l analyse des résistances en fonction de l évolution clinique et parasitologique des accès en 2011... 43 Tableau 39 : Contrôle parasitologique des accès palustres à P. falciparum analysés pour l année 2011 (n=1589).... 44 Tableau 40 : Sensibilité in vitro (ex vivo) aux antipaludiques dans les principaux pays d importation du paludisme en 2011.... 49 Tableau 41 : Proportion d isolats sauvages et mutés pour chaque génotype en 2011... 50 Tableau 42 : Proportion d isolats sauvages pour les gènes Pfcrt76 et Pfdhfr108, mutés pour ces deux gènes et mutés sur uniquement l un des deux gènes par pays en 2011... 51 Tableau 43 : Détail des accès graves avec un signe de gravité isolé versus les accès graves avec association de signes de gravités selon les années de 2006 à 2010... 56 Tableau 44 : Évolution de la prise de chimioprophylaxie déclarée des cas de paludisme graves et simples de 2000 à 2011... 59 Tableau 45 : Comparaison de la létalité des accès graves en fonction de l origine ethnique, africaine ou caucasienne et du lieu de résidence, Europe ou Afrique, pour la période 1996-2011.... 60 Tableau 46 : Répartition par tranches d âge et par sexe des cas traités par MALACEF entre mai 2011 et février 2012 (N=43)... 67 Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 7

Rapport d activité 2011 du CNR du Paludisme (CNR Palu) 1 INTRODUCTION 1.1 Objectifs Le Centre National de Référence du Paludisme (CNRPAlu) a été créé en 2006, par le regroupement du CNREPIA (Centre National de Référence de l Epidémiologie du Paludisme d Importation et Autochtone) et du CNRCP (Centre National de Référence de la Chimiosensibilité du Paludisme) pour répondre aux missions définies par l InVS qui sont : - assurer simultanément les missions de surveillance épidémiologique du paludisme d importation, d appui à l investigation des cas autochtones en France métropolitaine et d évaluation de la chimiosensibilité des isolats de Plasmodium falciparum (P. falciparum) importés ; - assurer un rôle d alerte en cas d émergence de situations inhabituelles ou nouvelles au plan épidémiologique ou biologique ; - participer à l expertise de nouveaux dispositifs médicaux de diagnostic du paludisme ; - conseiller les autorités chargées de la Santé Publique sur les mesures de prévention et de traitement du paludisme d importation ; - concevoir et mettre en œuvre, avec le soutien administratif et logistique de l Institut de Veille Sanitaire et l appui de sociétés savantes (Soc Pathol Infect LF, Soc Méd Voy, Soc Réanim LF, etc.), des enquêtes ponctuelles permettant l'étude des facteurs de morbidité du paludisme d'importation (paludisme grave, asymptomatique et/ou chronique, etc.). 1.2 Résumé des activités de l année 2011 Les activités que nous rapportons sont celles de l année 2011. Au plan du fonctionnement du réseau, la saisie en temps réel des dossiers épidémio-cliniques, s est globalement améliorée au cours des années, en particulier pour les cas dont les isolats sont transmis aux laboratoires du CNRPalu, [65/82 (79%) des correspondants adressent maintenant leurs échantillons du J0 aux laboratoires référents] avec une exhaustivité des renseignements épidémiologiques supérieure à 95,2 %, témoignant de l adhésion de nos correspondants à l organisation et au fonctionnement du réseau. En 2011, l exhaustivité de la transmission est de 97,1 % pour 1556 cas, soient 1594 isolats dans les 54 hôpitaux (66% des correspondants ; + 6 hôpitaux par rapport à l année 2010) qui ont été retenus pour mesurer les prévalences de résistance en raison du volume de leur recrutement et de leur réactivité dans l envoi des prélèvements. Pour ces mêmes cas, la surveillance post-thérapeutique recommandée par la conférence de consensus 2007 de prise en charge du paludisme reste incomplète. En 2011, on récence 46,5 % de suivis parasitologiques et cliniques pour la détection des échecs précoces et seulement, 19,1 % pour la détection des échecs tardifs : ces données sont comparables à celles de l année 2010. La mobilisation des équipes cliniques pour cette surveillance est difficile compte tenu de la bonne efficacité des traitements antipaludiques actuellement recommandés, mais dont la biodisponibilité médiocre justifie d être attentif à la survenue d échecs thérapeutiques. Une supervision quotidienne de chaque dossier, avec vérification des données saisies dans la base, s impose pour les échantillons transmis pour analyse, les tests étant choisis en fonction du contexte épidémiologique de chaque patient. La qualité des données d analyse est donc meilleure quand un échantillon est transmis par rapport à un cas notifié sans échantillon transmis. Sur le plan de l épidémiologie, à partir des 1891 cas déclarés au CNRPalu par le réseau 1, le nombre de cas de paludisme d importation a été estimé à environ 3560 cas en 2011 pour l ensemble de la France métropolitaine. La représentativité estimée du réseau reste stable en 2011 : 52,5 % (contre 52,6 % en 2010). Une diminution des cas d environ 25 % par rapport à 2010, à déclarants constants, est observée. Comme pour les 1 Dont un cas autochtone Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 8

dernières années, les pays de contamination sont toujours majoritairement situés en Afrique subsaharienne (93 %). Les cas surviennent majoritairement chez des sujets d origine africaine (76 %), résidant en France ou arrivant d Afrique et ils sont dus en majorité à l espèce Plasmodium falciparum (84 %). On recense 135 formes graves en 2011 (7,1 %), chiffre stable par rapport à 2010 (7,5%) et quatre décès ont été rapportés, soit une létalité de 0,2 % sur l ensemble des cas déclarés et 3 % sur les formes graves. Cependant la diminution des cas observée n est pas homogène en fonction des pays d endémie visités. On constate une diminution importante, pour les Comores surtout (- 82 %), mais également la Côte d Ivoire, le Mali, le Burkina Faso (environ - 40 %) alors que le nombre de cas augmente pour le Cameroun (+ 22 %), la Guinée (+ 27 %) ou le Congo avec la RDC (+ 70 %). Ces variations sont probablement explicables en partie par des événements politiques survenus en Côte d Ivoire, antérieurement, premier pays de séjour pour les voyageurs avec un cas de paludisme déclaré. L année 2011 apparaît donc comme une rupture dans l évolution de l épidémiologie du paludisme d importation en France métropolitaine, principalement du fait de la cassure brutale dans le nombre des cas déclarés. Du fait de sa brutalité on évoquera principalement i/une accentuation marquée en 2011 de la diminution du nombre des voyageurs vers certaines destinations africaines (Côte d Ivoire très probablement, Comores, peut-être) ii/une inadéquation entre les pics de voyageurs et ceux de pullulations anophéliennes (modification climatique, pluviométrie) iii/une diminution régionale de la transmission en lien avec une meilleure efficacité des programmes de lutte contre le paludisme (médicaments comportant un dérivé de l artémisinine, distribution de moustiquaires imprégnées ). La situation concernant les Comores apparait quant à elle exceptionnelle par son ampleur. Il ne s agit pas d un défaut de déclaration des correspondants et cette situation est également décrite à Mayotte et à La Réunion. Un changement dans les habitudes des voyageurs et/ou une diminution exceptionnelle de la transmission sont évoqués. Cette situation est-elle exceptionnelle ou traduit-elle une tendance plus durable? D une manière plus générale, on insistera sur le fait que 76% des cas de paludisme d importation en France surviennent chez des sujets d origine africaine résidant en France ou arrivant d Afrique (en augmentation de 2,5% par rapport à 2010). Ces chiffres confirment la tendance constatée depuis plus d une dizaine d années Un changement progressif et constant dans la composition de la population des patients atteints de paludisme est en train de se produire depuis le début des années 2000, qui se confirme dans la période de surveillance actuelle, avec une augmentation continue de la proportion des sujets d origine Africaine. Cette population semble moins bien informée du risque de paludisme grave, et des mesures prophylactiques nécessaires, ou dissuadée par leur coût. Un effort d information vers cette population et une démarche positive des autorités de santé pour rendre la chimioprophylaxie plus accessible doivent être engagés. Alors que parallèlement, la diminution du nombre de cas chez les voyageurs caucasiens pourrait s expliquer par la mise sur le marché de l atovaquone-proguanil (Malarone ) en chimioprophylaxie (meilleure adhérence au traitement très probable, mais prix de vente important). Les données sur l évolution des chimiorésistances aux antipaludiques en 2011 confirment les recommandations émises en 2008. Les rares cas d échecs thérapeutiques à la méfloquine, à l atovaquone-proguanil et à l artémether-luméfantrine en traitement curatif incitent à recommander des contrôles post-thérapeutiques tardifs (vers J28) pour ces médicaments à longue demi-vie d élimination. En 2011, quand une chimioprophylaxie est alléguée par le patient (25,5 %), celle-ci est infirmée dans 75 % des cas par le dosage d'antipaludique dans le plasma. Le non-respect des recommandations de prévention est à l origine de la plupart des cas de paludisme d importation étudiés. En dépit de la diminution du nombre de cas en 2011, il est impératif de maintenir les messages de mesures de protection des voyageurs, d autant qu l on observe toujours des formes graves et des décès. Sur le plan du diagnostic et de la prise en charge thérapeutique du paludisme importé, le recours à un test immunochromatographique antigénique rapide augmente (65,8%) associé au frottis dans 18,6 % des diagnostics. La concordance entre le diagnostic d'espèce initial et celui réalisé au CNRPalu est bonne. L'atovaquone-proguanil (Malarone ) est devenue la première ligne thérapeutique (49,4 %) suivie par la quinine (23,9 %). La prescription de l artéméther-luméfantrine (Riamet ) est encore limitée (12,2 %) mais progresse par rapport à 2010 (9,6 %). La prescription sous ATU de l artésunate IV s est mise en place pour la prise en charge des accès palustres graves : 12 cas ont été signalés par les correspondants du réseau en 2011. Sur le plan de l efficacité et de la tolérance des traitements du paludisme importé, il n est pas observé d augmentation de résistance à l atovaquone-proguanil, le traitement le plus prescrit. La sensibilité moyenne des isolats à la méfloquine reste un peu supérieure à 80% et celle de la chloroquine commence à ré-augmenter (72% en 2011), probablement du fait du changement des pressions sélectives sur les parasites en Afrique. La sensibilité in vitro à la luméfantrine et à la dihydroartémisinine reste élevée et alors que l utilisation de l artéméther-luméfantrine est encore limitée en France métropolitaine, des clairances parasitaires supérieures à 60h sont cependant observées dans de rares cas importés. Trois échecs thérapeutiques curatifs liés à la résistance Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 9

parasitaire à l atovaquone-proguanil (Malarone ) ont été observés (3,6% des traitements en 2011). Aucun cas d'échec prophylactique de l'atovaquone-proguanil n'a été confirmé. 1.3 Equipes 1.1.1 Secteur France Nord Université P. & M. Curie-Paris 6 (UPMC) et APHP, parasitologie, CHU Pitié-Salpêtrière (PSL) Pr Martin Danis, médecin-parasitologue PU-PH (UFR Médecine UPMC - PSL), co-directeur du CNRPalu, coordination des activités épidémiologiques (30% de son activité universitaire). Dr Marc Thellier, médecin-parasitologue MCU-PH (PSL) : responsable du laboratoire associé du CNR : contrôle de qualité des diagnostics des hôpitaux de l Est et du Sud de l Ile de France, de Touraine et de Bretagne, évaluation des dispositifs médicaux et des méthodes diagnostiques, supervision du phénotypage des isolats, analyse et rédaction du rapport (25 % de son activité universitaire). Dr Pierre Buffet, médecin-parasitologue-infectiologue MCU-PH (PSL) : recherches sur la physiopathologie du paludisme, mode d action d antipaludiques et participation au suivi épidémiologique (15% de son activité universitaire). Dr Alice Pérignon, médecin, praticien-attaché du service de maladies infectieuses et tropicales (PSL) : prise en charge initiale en consultation des cas de paludisme du service et suivi post-thérapeutique. Eric Kendjo, ingénieur de recherche, épidémiologiste-biostatisticien (recruté - CDD UPMC - en août 2009 en remplacement de F. Legros). Administration de la base de données Internet, supervision de la gestion des données, validation de la partie épidémiologique, coordination globale du réseau et gestion secondaire des correspondants, analyse et rédaction proparte (100 % de son activité). Une technicienne de recherches contractuelle (PSL, association de recherche) : analyses phénotypiques (antipaludogrammes) et génotypiques des isolats des hôpitaux de l Est et du Sud de l Ile de France, de Touraine et de Bretagne. (100 % de son activité) Un technicien supérieur (IATOS, UPMC) : recherches, phénotypages, culture des isolats (25 % de son activité). Deux techniciens APHP PSL laboratoire de parasitologie : mise en culture et phénotypage des isolats (10 % de leur activité) APHP, parasitologie Bichat Claude Bernard (BCB) et Avicenne (AVC) Pr Jacques Le Bras, parasitologue PU-PH (AVC-BCB), co-directeur du CNRPalu, responsable de l'étude in vitro des résistances de P. falciparum, de l'étude génomique des résistances de P. falciparum et de l analyse épidémiologique des données des isolats transmis au CNR (100% de son activité hospitalière). Dr Sandrine Houzé, parasitologue PH (BCB), contrôle de qualité des diagnostics des hôpitaux du Nord de l Ile de France, évaluation des dispositifs médicaux et des méthodes diagnostiques, responsable sérothèque et cellulothèque, coordination des protocoles au laboratoire, analyse et rédaction du rapport. Dr Pascal Houzé, biochimiste PH (St Louis), assurant les dosages de médicaments sur demande dans les échantillons reçus par le CNRPalu sur Paris). Un(e) technicien(ne) de biochimie de St-Louis. Un(e) technicien(ne) contractuel(le) (BCB) assurant la réalisation des tests phénotypiques et génomiques (1,5 ETP). Un technicien titulaire (BCB) assurant (par rotation entre tous les techniciens du service, formés à cette technique) la réalisation des antipaludogrammes (50% de son activité sur l année selon planning). Un externe en pharmacie (BCB) pour assurer le recueil des données épidémiologiques et clinico-biologiques, le suivi des informations reçues, rechercher des informations manquantes des cas de Paris Bichat Cl Bernard (100% de son activité). Etudiants en Master M1 de en 2010-2011 : - suivi de l efficacité thérapeutique au cours des accès palustres à P. falciparum : place de la PCR? - comparaison des isolats de P. vivax par génotypage pvmsp3 à la recherche de clones identiques. 1.1.2 Secteur France Sud IRBA antenne de Marseille, laboratoire associé Pr Daniel Parzy, (UR3P), Médecin-Chef de l Unité, responsable des études génomiques des résistances de P. falciparum et du recueil, de la saisie des informations, de la vérification des renseignements épidémiologiques et cliniques, de la rétro-information des correspondants pour les isolats transmis au CNRPalu Sud (30% de son activité). Dr Nicolas Taudon, (UR3P), pharmacien, responsable des dosages des antipaludiques (30% de son activité). Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 10

Dr Bruno Pradines, (URBEP), pharmacien spécialiste de recherche, responsable des études in vitro des résistances de P. falciparum transmis au CNRPalu Sud (30% de son activité). Un ingénieur en charge des études in vitro des résistances de P. falciparum, du recueil des données épidémiologiques (90% de son activité) (URBEP), Aurélie Pascual. Deux techniciens (URBEP) assurant la mise en œuvre des tests in vitro (préparation des lots de plaques, entretien et culture des clones de référence et des isolats, révélation des tests, analyse des données, gestion consommables et mise en place qualité) (50% de leur activité), Rémy Amalvict, et Dominique Travers. La mise en œuvre des tests (mise en culture) est réalisée depuis le 1 er juillet 2007 par le technicien d astreinte de semaine (techniciens ou thésards, 4 personnels de l UR3P et 7 de l URBEP) Deux techniciens (UR3P) assurant la mise en œuvre des tests génomiques (50% de leur activité), Julien Cren et Nicolas Benoit. Une ingénieure (60% de son activité) et un technicien (50% de son activité) assurant la mise en œuvre des dosages (UR3P), Maryse Martelloni et Marc Desbordes. Une secrétaire (M. Berga) assure le suivi des informations reçues et rechercher des informations manquantes (30% de son activité). 1.3.1 Organigramme Trois organismes assurent la mission de CNRPalu : AP-HP, Université Pierre et Marie Curie Paris 6, Service de Santé des Armées. Deux laboratoires co-titulaires assurent conjointement les investigations biologiques et épidémiologiques : Parasitologie PSL et Parasitologie BCB, une codirection (M. Danis, J. Le Bras) pour la période 2006-11. Un laboratoire associé, l IRBA à Marseille. Un bureau paritaire de 10 membres : P. Buffet, M. Danis, P. Houzé, S. Houzé, E. Kendjo, J. Le Bras, D. Parzy, B. Pradines, N. Taudon et M. Thellier. 1.3.2 Description de la démarche qualité des laboratoires BCB : COFRAC 15189 en préparation. Respect des bonnes pratiques de laboratoire : toutes les procédures sont rédigées et actualisées semestriellement. Les échantillons transportés par un prestataire contractuel bénéficient d un enregistrement des températures qui est imprimé à leur arrivée. Le contrôle de qualité des dosages pharmacologiques et des phénotypages in vitro repose sur l utilisation de solutions titrées, contrôlée par dosage HPLC à l IRBA et à l hôpital St-Louis, pour chaque antipaludique utilisé 2. Pour le contrôle de chaque lot de plaques, les clones Pf 3D7 et Pf W2, sont utilisés pour valider le lot avec traçabilité des valeurs obtenues. Afin de normaliser les résultats présentés, les valeurs de CI 50 sont également exprimées en ratio 3D7 et W2. Les procédures de contrôle de sécurité des collections sont le relevé quotidien des sondes thermiques à + 4 C et - 20 C, l enregistrement des températures à -80 C, le relevé quotidien des paramètres d incubateur de culture (température, humidité, mélange gazeux) et la traçabilité des anomalies. Les collections sont déclarées aux CRB APHP. PSL : COFRAC 15189 en préparation. Respect des bonnes pratiques de laboratoire : toutes les procédures sont rédigées et actualisées semestriellement. Les boites de transport sont normalisées et pré-adressées vers le laboratoire PSL. Les échantillons sont transportés par les prestataires habituels des correspondants ou via le transport inter-hospitalier (case) pour les correspondants de l AP-HP. Chaque échantillon bénéficie d un témoin dit «temps-température» permettant de contrôler le respect de la chaine du froid (déclenchement à la fermeture de la boite, lecture à l ouverture de la boite). Le contrôle de qualité des dosages pharmacologiques et des phénotypages in vitro sont calqués sur ceux décrits à BCB. IRBA Marseille : l Institut a engagé un processus de certification globale des activités en particulier des activités rattachées au CNRPalu. Les différentes étapes nécessaires au bon fonctionnement de ces activités ont été rédigées sous forme de procédures, modes opératoire ou encore formulaires revus avec une fréquence minimum d un an. Ces documents couvrent aussi bien la phase analytique que les phases pré-et post-analytiques. Fin 2009 début 2010, il a été mis en place un système centralisé de surveillance des températures des appareils critiques. Des sondes thermiques ont été installées à demeure au sein des réfrigérateurs (+4 C), congélateurs (-20 et -80 C) et étuve (+37 C). Un point de contrôle est relevé toutes les 15 minutes sur chaque appareil. Des seuils 2 A partir de 2010, les antipaludiques utilisés pour préparer chaque lot de plaques pour antipaludogramme sont obtenus sous forme de pesées précises à 0,01 mg réalisées par le laboratoire de pharmacologie et de QAQC du projet WWARN (www.wwarn.org). Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 11

de criticité ont été définis, en cas de dépassement une alarme se déclenche alertant ainsi les référents désignés de chaque service. Un report d alarme a été effectué installé au niveau de la cellule métrologie de l IRBA Marseille. En dehors des heures de service ce report est dirigé vers le poste de garde. Depuis 2009, pour l ensemble des partenaires du réseau, un transporteur rapatrie les échantillons en moins de 24h, les colis permettent un maintien des échantillons une température inférieure à 8 C pendant 48h, la présence d enregistreur de température permet d assurer la traçabilité de cette phase pré-analytique. La préparation des plaques de chimiosensibilité est automatisée depuis 2009. Chaque lot de plaques est validé avec les clones Pf 3D7 et Pf W2. 1.4 Locaux et équipements Université Paris 6 et Hôpital Pitié-Salpêtrière L UPMC-PSL met à disposition du CNRPalu 25 m2 en un grand bureau, 1 espace archives. Trois ordinateurs Macintosh (2>3ans), deux imprimantes (2 ans), un scanner, Connexion haut débit via Renater, logiciels courants. Téléphone & Fax. Le CHU PSL met à disposition 50 m 2 répartis en deux laboratoires (2 postes de travail, 2 PSM, 1 incubateur CO2, automate ELISA, conservateurs +4 C, -20 C, -80 C et -196 C) et 2 pièces dédiés à la biologie moléculaire (appareil PCR, PCR temps réel, séquenceur d ADN, locaux partagés avec l UMR INSERM S 945, à la Faculté de médecine). APHP Par convention signée en 2009 avec l APHP hôpital Bichat, l IMEA a mis à la disposition exclusive du CNRPalu un laboratoire d une superficie de 122 m2 en 6 pièces. Une pièce est dédiée à la culture des isolats (3 postes de travail, 2 PSM, 1 incubateur O2/CO2, 3 microscopes, équipement ELISA et fluorimètre). Une pièce de niveau L2 est dédiée à la culture des isolats en milieu radioactif (1 poste de travail, 1 PSM, 1 incubateur avec chambre à O2 et CO2 contrôlés, 1 ensemble collecteur de cellules et compteur à scintillation). Une pièce est dédiée à la préparation des milieux avec 1 hotte de préparation à flux laminaire. En biologie moléculaire, deux pièces sont dédiées à la préparation et à l obtention des amplicons (2 postes de travail) et une pièce est dédiée à l analyse des amplicons de biologie moléculaire (accès réservé, 2 postes de travail). Dans les surfaces partagées de laboratoire de l IMEA (82m 2 ) se situent des chambres et armoires de conservation à +4 C, -20 C, -80 C et - 196 C). L IMEA met à disposition exclusive du CNR Paludisme, trois bureaux (83m 2 ) dédiés à l épidémiologie (archivage, moyens informatiques, Internet, fax et téléphone). Dans les surfaces partagées de bureaux de l IMEA (140m 2 ), se situent l accueil espace de gestion, les vestiaires, les toilettes, un couloir de circulation et une salle de réunion (comprenant un local d archivage et un système de visioconférence). A Saint Louis, 30 m2 sont disponibles en une pièce dédiée aux dosages des antipaludiques. IRBA antenne de Marseille L unité de recherche en pharmacologie et physiopathologie parasitaire (UR3P) constitue le CNRPalu Sud en collaboration avec l unité de recherche en biologie et épidémiologie parasitaires (URBEP). Il dispose de 400 m 2 de locaux et de moyens partagés avec l URBEP comprenant : un laboratoire P2 destiné à la culture parasitaire avec 3 postes de travail ; un laboratoire P2 pour les techniques de biologie moléculaire avec 3 postes de travail et le matériel nécessaire à ces techniques (appareil PCR, PCR temps réel, séquenceur d ADN) ; un laboratoire pour le dosage des antipaludiques avec des chaînes HPLC avec des détecteurs UV, fluorescence, électrochimiques ou spectrométrie de masse ; des moyens de conservation à basse température (congélateurs -20, congélateurs - 80 C, cuve à azote liquide-1m 3 ) ; des collections d échantillons biologiques et de réactifs ; des moyens informatiques. 2 ACTIVITES D EXPERTISE Le diagnostic d espèce et la densité parasitaire sont confirmés au microscope sur frottis mince et goutte épaisse. Les divergences ou difficultés diagnostiques font l objet d une étude antigénique (tests immunochromatographiques de diagnostic rapide) ou génomique par PCR (Pfdhfr, PfssurRNA, pldh). Tous les échantillons avec moins de 100 parasites par microlitre ont fait l objet en 2011 d une PCR d espèce ainsi que tous les échantillons pour lesquels une espèce différente de P. falciparum avait été identifiée microscopiquement. Ces procédures sont appliquées par les 3 laboratoires du CNRPalu. Le dosage des antipaludiques est effectué sur le plasma des isolats de P. falciparum inclus dans l analyse des résistances. A l hôpital Saint-Louis, seize molécules : chloroquine (CQ), proguanil (PG), cycloguanil (CY), doxycycline (DOX), quinine (QN), atovaquone (AV), pyriméthamine (PYR), sulfadoxine (SFX), amodiaquine (AQ), méfloquine (MQ), dihydroartémisine (DHA), luméfantrine (LUM) et leurs métabolites : Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 12

monodésthylchloroquine (CQm), déséthylamodiaquine (DQ), desbutylluméfantrine (DBL), carboxyméflqouine (cmq) ont été analysés en LC/MS/MS. Pour toutes les molécules, la limite de quantification est de 10 µg/l. A l IRBA, les dosages sont effectués par chromatographie LHP. Les molécules étudiées sont la chloroquine (CQ) et son métabolite actif déséthyl (CQm), le proguanil (PG) (peu actif) et son métabolite actif le CY, la méfloquine (MQ) et son métabolite carboxy (cmq), l atovaquone (AV), la quinine (QN), l amodiaquine et son métabolite actif déséthyl (DQ), la luméfantrine (LUM), et la doxycycline (DOX). Pour l AV et la MQ, un dosage est effectué sur le plasma de J3 ou J7, si le patient s est présenté au contrôle et s il présente un échec thérapeutique précoce (J3-J7) ou tardif entre J7 et J28 (code d abréviations www.wwarn.org). La présence d un antipaludique dans un échantillon invalide la chimiosensibilité mesurée à cette molécule et le génotype de résistance correspondant (effet sélectif et CI 50 faussée). La chimiosensibilité de P. falciparum (antipaludogramme) à la CQ, la DQ, la QN, la LUM, l AV, la MQ, la DOX, la pipéraquine (PIP) et la dihydroartémisinine (DHA) est mesurée par des tests isotopiques, immunoenzymatiques ou par fluorescence. Si justifié, la sensibilité peut être mesurée à la pyronaridine (PYN), l halofantrine (HF), l artésunate (AS), l artémether (AM), le cycloguanil (CY) ou la pyriméthamine (PYR). Les tests sont réalisés si les prélèvements sont reçus non altérés moins de 48h après le prélèvement, et si la parasitémie est supérieure ou égale à 0,1 % (5000 formes asexuées par µl de sang). Les seuils déterminant des CI 50 hautes sont LUM : 100nM, AV : 400nM, DQ : 80nM, DOX : 35 M, DHA : 10,5nM, MQ : 40nM, QN : 800nM et CQ : 100nM. Un test génomique permet l étude des prélèvements à faible parasitémie ou présentant des parasites altérés, il est employé pour les antifoliniques (CY et PYR), les antifoliques (sulfadoxine, SX), la CQ et l AV. - La présence de la mutation ponctuelle Ser Asn dans le gène de la dihydrofolate réductase (Pfdhfr S108N) est corrélée à la résistance in vitro des isolats de Pf à la PYR et au CY) et elle est présente chez plus de 98 % des résistances cliniques et biologiques ; la triple mutation Pfdhfr108+51+59 multiplie le risque de résistance in vivo à la SX-PYR par 4,3 (Odd Ratio). La mutation Pfdhfr164 est retrouvée en Afrique Orientale sans que son rôle dans l expression de la résistance soit clairement défini. - La mutation isolée Pfdhps437 multiplie le risque de résistance in vivo à la SX-PYR par 1,5 ; la double mutation Pfdhps437 et Pfdhps540 multiplie le risque de résistance in vivo à la SX-PYR par 3,9 (Odd Ratio). Les mutations Pfdhps436, Pfdhps581, Pfdhps613 sont retrouvées sans que leur rôle dans l expression de la résistance soit actuellement clairement déterminé. - La présence de la mutation ponctuelle Lys Thr dans le gène du transporteur de la CQ (Pfcrt K76T) est associée à la résistance in vitro des isolats de Pf à la CQ et elle est présente chez plus de 98 % des résistances cliniques et biologiques. - La présence de la mutation ponctuelle Tyr Ser ou Tyr Cys ou Tyr Asn dans le gène du cytochrome B (Pfcytb Y268S/C/N) est associée à la résistance à l AV. 2.1.1 Liste des marqueurs épidémiologiques disponibles - Densité parasitaire (microscopie -FGE- et PCR), - densité gamétocytaire (microscopie), - anticorps anti-stades asexués (sérologie), - marqueurs phénotypiques de résistance (CI 50 de tous les antipaludiques disponibles, seuils de résistance en règle non validés mais seuils proposés de diminution de sensibilité), - marqueurs génotypiques de résistance (Pfdhfr, Pfdhps, Pfcrt, PfcytB), - empreintes génétiques (polymorphismes Pfmsp1, Pfmsp2, Pfglurp et microsatellites), - recherche et dosage d antipaludiques dans le plasma. 2.2 Collections de souches, antigènes ou immun-sérums de référence 2.2.1 Description : nombre de souches, caractérisation Le CNRPalu dispose à BCB et PSL de : - 20 clones de référence couvrant 3 continents et la majeure partie des résistances aux antipaludiques, - 5000 isolats cryoconservés en azote liquide de phénotypes et génotypes connus, (cellulothèque initiée en 1979), - ADN de 12000 isolats conservés à -80 C, génotypes partiellement connus, (DNAthèque initiée en 1996), Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 13

- Lames microscopiques (FGE) de 13500 isolats conservés depuis 1984. L IRBA Marseille dispose de : - 30 clones ou souches de référence provenant de 3 continents différents et couvrant la majeure partie des phénotypes de résistances aux antipaludiques. Ces clones servent à la validation des lots de solution mère d antipaludiques et sont conservés dans l azote liquide, - 2000 isolats cryoconservés dans l azote liquide partiellement phénotypés et génotypés (collection initiée depuis 1989), - 8000 extraits d ADN provenant d isolats de P. falciparum et P. vivax partiellement phénotypés et génotypés (ADNthèque initiée depuis 1994 conservée à -80 C dans des congélateurs équipés d un thermomètre avec alarme), - >10000 plasmas des échantillons reçus au CNRCP (plasmathèque initiée depuis 1994 conservée à -80 C dans un congélateur équipé d un thermomètre avec alarme), 2.2.2 Conditions de stockage Température ambiante (dépôts de sang séchés sur papier filtre), -20 C (plasmas), -80 C (ADN), -196 C (isolats en hématies de l hôte). 2.3 Conditions de mise à disposition de ces collections Sur demande motivée, en particulier pour les correspondants du réseau et les laboratoires de recherche sur le paludisme (clones de référence pour démarche qualité, ADN d isolats de profils phénotypiques particuliers, etc.). Les clones (W2, 3D7) pour validation des plaques de chimiosensibilité sont distribués à toutes les équipes qui travaillent sur le sujet et qui le souhaitent. 2.4 Liste des techniques recommandées par le CNR Protocoles détaillés sur demande. 2.5 Activités d expertise de l année 2011 On retrouve en 2011, sur la base sécurisée Internet https://ssl.voozanoo.net/palu du CNRPalu : - 1891 fiches déclarées par 82 hôpitaux (dont 5 militaires) et 1 Centre d épidémiologie et de santé publique des armées (CESPA) - 1593 isolats qui ont été transmis à BCB (n=812), PSL (n=482) et IRBA Marseille (n=282), EPID (n=17, par 5 hôpitaux civils & saisie CNR), toutes les lames ont été examinées et conservées, tous les ADN ont été extraits et cryoconservés, les plasmas ont été cryoconservés et dosés (sauf EPID et PSL). L analyse des chimiorésistances a été faite sur un effectif de 1349 isolats de Plasmodium falciparum parmi lesquels 338 isolats de P. falciparum ont été phénotypés alors que 887 isolats de P. falciparum ont été génotypés 2.6 Nombre de souches testées pour leur sensibilité aux antipaludiques En 2011, à partir des 1890 cas de paludisme d importation déclarés par les 82 structures du réseau de correspondantss, les laboratoires du CNRPalu ont reçu 1593 isolats de Plasmodium (dont 1367, soit 85,8% de P. falciparum, 1 à 9 isolats/patient) transmis par 65 hôpitaux métropolitains (Tableau 1). Les isolats choisis pour décrire la résistance de P. falciparum proviennent de 54 hôpitaux de France métropolitaine. Ces hôpitaux ont envoyé un isolat pour au moins 70% de leur cas déclarés au CNRpalu. Le nombre total des isolats transmis par ces 54 hôpitaux est de 1547. Seul le premier isolat de chaque patient a été inclus dans l analyse, soit 1497 (96,8 %) isolats dont 1294 (86,4 %) de P. falciparum monospécifique. Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 14

Tableau 1 : Nombre de cas déclarés (dont les rechutes) et nombre d isolats transmis à un des sites d analyse du CNRPalu en 2011 par hôpital correspondant. (en gras, les cas des 54 hôpitaux retenus pour l analyse de la résistance. En bleu, les hôpitaux nouvellement inclus en 2011 et non retenus en 2010 ; en rouge, les hôpitaux inclus en 2010 et non retenus en 2011 car ils ne répondent plus aux critères d inclusion. Les cas des autres hôpitaux sont retenus pour l analyse épidémiologique, clinique et thérapeutique. Ils seront complètement pris en compte pour la partie chimiorésistance dès qu ils répondront aux critères ( % de transmission). Hôpital Laboratoire N de cas déclarés+ rechutes N transmis % transmission HIAR 1 Aix en Provence SSA 3 3 100 1 Amiens BCB 17+1 18 100 1 Angers BCB 58+1 59 100 1 Aulnay sous Bois BCB 42+2 44 100 1 Besancon BCB 9+2 11 100 1 Bicetre PSL 63 61 96,8 1 Bobigny-Avicenne BCB 42 42 100 1 Bondy-Jean Verdier BCB 35+6 41 100 1 Bordeaux SSA 38 35 92,1 1 Boulogne PSL 19 19 100 1 Brest PSL 6 6 100 1 HIA Brest-Clermont-Tonnerre PSL 8 6 75 1 Chambery SSA 5 3 60 0 Clermont-Ferrand BCB 15 14 93,3 1 Colombes-Louis Mourier BCB 28 27 96,4 1 Creil BCB 25+2 27 100 1 Creteil-Henri Mondor PSL 21 20 95,2 1 Dijon BCB 15 15 100 1 Fréjus St Raphaël SSA 2 2 100 1 Grenoble SSA 18 18 100 1 Lariboisière BCB 63+1 64 100 1 Le Havre BCB 7 7 100 1 Le Mans Epid 22 11 50 0 Lille BCB 5 5 100 1 Limoges PSL 15 15 100 1 Lyon-Rockefeller-HEH SSA 78 64 82,1 1 Mantes-la-Jolie BCB 14 14 100 1 Marseille-HIA Laveran SSA 31 21 67,7 0 Marseille-Nord SSA 5 0 0 0 Marseille-Timone SSA 10 8 80 1 Meaux Epid 7 1 14,3 0 Montpellier SSA 41 29 70,7 1 Mulhouse BCB 14+2 16 100 1 Nancy BCB 7 7 100 1 Nantes PSL 53+1 54 100 1 Nice SSA 25 25 100 1 Nimes SSA 12 1 8,3 0 Niort PSL 3 3 100 1 Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 15

Hôpital Laboratoire N de cas déclarés+ rechutes N transmis % transmission HIAR 1 Paris-Bichat BCB 141+4 145 100 1 Paris-Cochin PSL 18 18 100 1 Paris-HEGP PSL 22 22 100 1 Paris-HIA Begin BCB 36 34 94,4 1 Paris-Inst-Pasteur Epid 7 1 14,3 0 Paris-Necker PSL 20 20 100 1 Paris-Pitie-Salpetriere PSL 88+1 89 100 1 Paris-Robert Debre BCB 49+1 50 100 1 Paris-Saint Louis BCB 26 1 3,8 0 Paris-Saint-Antoine PSL 20 19 95 1 Paris-Tenon PSL 57 56 98,2 1 Paris-Trousseau PSL 6 6 100 1 Poitiers PSL 15 15 100 1 Pontoise * BCB 3 3 100 0 Reims BCB 14 14 100 1 Rennes PSL 25 24 96 1 Saint-Denis BCB 75+13 88 100 1 Saint-Malo Epid 2 1 50 0 Strasbourg BCB 22+1 23 100 1 ToulonNaval SSA 11 8 72,7 1 Toulouse-Rangeuil SSA 65 65 100 1 Tourcoing BCB 22 22 100 1 Tours PSL 26 25 96,2 1 Troyes BCB 4 4 100 1 Valenciennes PSL 4 4 100 1 Versailles BCB 17 17 100 1 Villeneuve St Georges Epid 40 1 2,5 0 CNR** Epid 3 2 100 0 Autres 171 Total 1890 1593 54 1 HIAR : hôpitaux inclus dans l analyse des résistances * déclaration sur le site de 3 cas sur un total de 35 ** dossier transmis par des hôpitaux non correspondants du CNR. Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 16

Tableau 2 : Evolution du pourcentage d isolats transmis à un des sites d analyse du CNRPalu entre 2006 et 2011 par hôpital correspondant (Dernières lignes : nombre d hôpitaux correspondants des 3 laboratoires du CNRpalu inclus pour l analyse sur la résistance in vitro des isolats (HIAR) de 2006 à 2010) Hôpitaux Groupe 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Amiens BCB 75 100 100 100 96 100 Angers BCB 100 83 100 100 100 Aulnay sous-bois BCB 98 95 100 100 100 100 Besançon BCB 83 100 100 100 100 Bobigny-Avicenne BCB 100 98 98 100 100 100 Bondy-Jean Verdier BCB 98 89 97 100 98 100 Clermont-Ferrand BCB 100 100 100 100 93 Colombes-Louis Mourier BCB 88 97 85 100 100 87 Dijon BCB 100 73 100 100 100 100 Le Havre BCB 100 91 100 100 100 100 Mantes-la-Jolie BCB 100 100 100 100 100 Mulhouse BCB 50 100 100 100 100 Nancy BCB 7 10 77 98 67 100 Paris-Bichat BCB 100 100 100 97 100 100 Paris-HIA Begin BCB 42 93 85 95 97 92 Paris-Robert Debré BCB 97 89 100 92 98 98 Reims BCB 100 100 88 100 93 Saint-Denis BCB 100 98 99 88 100 99 Strasbourg BCB 10 100 100 84 100 100 Tourcoing BCB 7 96 92 81 100 100 Versailles BCB 10 96 100 80 100 100 Creil BCB 70 100 96 100 Pontoise BCB 100 92 97 9 Paris-Lariboisière BCB 100 97 100 Lille BCB 100 Meaux BCB 14 Paris Inst Pasteur BCB 14 Paris-Saint-Louis BCB 4 Troyes BCB 100 Villeneuve Saint-Georges BCB 3 Bicêtre PSL 60 51 77 90 97 Boulogne-Ambroise Paré PSL 4 68 92 100 91 100 Brest PSL 75 50 100 75 100 Créteil-Henri Mondor PSL 87 97 90 95 95 Limoges PSL 8 73 63 94 100 Nantes PSL 2 85 98 100 99 100 Paris-Cochin PSL 4 91 97 100 97 100 Paris-Necker PSL 62 70 77 100 100 Paris-Pitie-Salpêtrière PSL 11 97 99 99 99 100 Paris-Saint-Antoine PSL 83 71 78 89 95 Paris-Tenon PSL 44 72 84 91 98 Paris-Trousseau PSL 70 46 47 73 86 Poitiers PSL 33 95 95 100 100 Rennes PSL 67 100 100 100 96 Tours PSL 75 100 95 93 96 Niort PSL 100 100 100 100 Paris-HEGP PSL 100 100 Brest Clermont Tonnerre PSL 75 Le Mans PSL 48 Saint-Malo PSL 50 Valenciennes PSL 100 Aix en Provence SSA 100 100 80 100 Bordeaux SSA 18 12 32 69 92 Grenoble SSA 100 90 100 100 95 Lyon-Rockefeller-HEH SSA 61 97 89 94 83 Marseille-HIA Laveran SSA 73 76 70 65 57 Marseille-Nord SSA 92 72 55 79 0 Marseille-Timone SSA 80 87 100 91 80 Montpellier SSA 29 80 36 43 70 Nice SSA 2 78 95 100 100 96 Fréjus St Raphaël SSA 50 29 100 100 Nîmes SSA 21 67 22 8 Toulon Naval SSA 64 100 100 73 Toulouse-Rangueil SSA 19 90 94 100 Chambery SSA 25 60 Total hôpitaux correspondants «bio» 20 46 52 54 56 65 HIAR GEN 10 30 38 45 48 54 Rouge <65% d isolats transmis, Orange [65-75%[ d isolats transmis, vert 75% d isolats transmis Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 17

3 ACTIVITES DE SURVEILLANCE 3.1 Surveillance de l évolution et des caractéristiques du paludisme d importation 3.1.1 Réseau de partenaires 1- Le réseau de correspondants volontaires se répartit en 2 groupes. Le groupe 1 correspond aux hôpitaux qui transmettent de manière régulière, plus de 50% des cas déclarés, les isolats «J0» à l un des 3 laboratoires partenaires du CNRPalu. Ils transmettent les prélèvements sanguins nécessaires à l étude de l isolat. Les correspondants volontaires sont, pour chaque hôpital, un praticien hospitalier référent pour la prise en charge et qui assure la saisie des données cliniques et thérapeutiques des cas de paludisme et un biologiste responsable du diagnostic de paludisme qui assure la saisie en temps réel, au moins hebdomadaire, des données démographiques, épidémiologiques et biologiques des cas. Ce tandem de praticiens peut choisir un partage différent des tâches pourvu que la saisie en temps réel soit assurée, la saisie équivalant à la validation des informations. Le groupe 2 correspond aux hôpitaux qui n assurent pas la partie biologique. Il permet i/ d élargir la couverture nationale des cas pour ainsi répertorier d éventuels échecs thérapeutiques, cas graves et décès, dont nous savons qu ils sont répartis de façon très hétérogène dans le pays, et ii/ identifier rapidement un site apte à prendre le relais d un centre de première ligne qui deviendrait défaillant. La transmission des données d interrogatoire, cliniques et biologiques de chaque cas se fait, sauf exception, en remplissant une fiche électronique (https://ssl.voozanoo.net/palu/). 2- Un système électronique de recueil de données accessible sur un site Web, avec une fiche de saisie unique à réponses fermées intégrant des données démographiques, épidémiologiques, cliniques, biologiques et thérapeutiques des cas de paludisme. Chaque dossier est complété par les résultats d analyses spécialisées (PCR diagnostiques, antipaludogrammes, marqueurs moléculaires, dosages de médicaments) réalisées par les laboratoires du CNR. Les données sont accessibles en totalité pour l équipe bio-clinique en charge du patient et, bien sûr, pour les administrateurs du CNR, responsables des analyses épidémiologiques et de chimiosensibilité. Des accès restreints sont envisagés en fonction des nécessités de gestion (doublons, contrôles de qualité des saisies etc ) aux échelons intermédiaires du réseau. Dans un souci d assurer un lien fonctionnel avec l InVS, la base de données ainsi constituée peut être comparée aux données antérieures des deux CNR (CNREPIA et CNRCP). Un état des données est transmis à l InVS. Simultanément, des procédures d alerte (cas groupés, émergences d un pays contaminateur ou de chimiorésistance, modifications de la saisonnalité,...) sont mises en place. De même, l accès privilégié et rapide de l InVS au PMSI et au CepiDC permet de croiser leurs données à celles du CNR et de procéder ainsi à des vérifications et à un réajustement éventuel de la représentativité du réseau. 3- une réunion d information et de compte-rendu de l activité du CNRPalu s est déroulée en Décembre 2011 à l hôpital de la Pitié-Salpêtrière et a réuni les correspondants du CNRPalu en partenariat avec l InVS et son DIT. Cette réunion est renouvelée une fois par an pour faire le point et envisager des optimisations de fonctionnement. - Groupe 1 «bio». Pour l année 2011, 54 hôpitaux répartis en France ont transmis régulièrement des isolats: Aix en Provence, Amiens, Angers, Aulnay-sous-Bois, Besançon, Bicêtre, Bobigny-Avicenne, Bondy-Jean Verdier, Bordeaux, Boulogne, Brest, Clermont-Ferrand, Colombes-Louis Mourier, Creil, Créteil-Henri Mondor, Dijon, Fréjus St Raphaël, Grenoble, HIA Brest-Clermont-Tonnerre, Le Havre, Lille, Limoges, Lyon-Rockefeller-HEH, Mantes-la-Jolie,, Marseille-Timone, Montpellier, Mulhouse, Nancy, Nantes, Nice, Niort, Paris-Bichat, Paris- Cochin, Paris-HEGP, Paris-HIA Begin, Paris-Lariboisière, Paris-Necker, Paris-Pitie-Salpetrière, Paris-Robert Debré, Paris-Saint-Antoine, Paris-Tenon, Paris-Trousseau, Poitiers, Reims, Rennes, Saint-Denis, Strasbourg, Toulon Naval, Toulouse-Rangeuil, Tourcoing, Tours, Troyes, Valenciennes, Versailles. - Groupe 2 «Epid». Pas de transmission régulière d échantillons, 24 hôpitaux qui complètent la représentativité géographique du groupe 1 (cf liste complète des correspondants à la fin du rapport, en annexe). 3.1.2. Analyse des données et présentation des résultats Avant analyse, les données brutes de la base ont été validées (identification des doublons de déclaration, des doublons de transmission d échantillons). En 2011, l analyse des cas de paludisme d importation en France métropolitaine a porté sur la totalité des cas déclarés et sur les cas observés selon le profil épidémiologique (Figure 1). On distingue parmi les cas déclarés de paludisme d importation, trois grands profils épidémiologiques en fonction principalement de l exposition au risque d impaludation (durée, type d exposition et attitude prophylactique essentiellement) : les civils résidents en zone d endémie palustre, les civils voyageurs en zone d endémie palustre et les militaires. Les caractéristiques Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 18

épidémiologiques et socio-démographiques de la population totale sont décrites et commentées dans ce rapport. Enfin, les cas avec au moins un isolat transmis sont comparés à la population totale et le profil des résistances des isolats est décrit et commenté (Figure 2). Figure 1 : Distribution des cas de paludisme déclarés par les correspondants du réseau du CNRPalu en France métropolitaine en fonction des trois grands profils épidémiologiques pour l année 2011. Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 19

CESPA = Centre d Epidémiologie et de Santé Publique des Armées HIAR = Hôpitaux Inclus pour l Analyse des Résistances EPID = Hôpitaux ne transmettant pas d échantillons Figure 2 : Distribution des cas de paludisme déclarés par les correspondants du réseau du CNRPalu en France métropolitaine en fonction des cas inclus pour l analyse des résistances pour l année 2011. 3.2 Epidémiologie du paludisme d importation 3.2.1 Introduction En 2011, 1891 cas de paludisme notifiés par les correspondants du réseau, dont 1 cas autochtone, ont été retenus après élimination des doublons et nettoyage de la base de saisie. Ces cas provenaient de 77 centres hospitaliers civils, 5 centres hospitaliers militaires ainsi que le Centre d épidémiologie et de santé publique des Armées (CESPA). L analyse des 1890 cas d importation figure ci-dessous (Figure 3). La région Ile de France demeure au 1 er rang avec 53,5% des cas déclarés. 3.2.2 Estimation du nombre de cas totaux et tendances évolutives Entre 2010 et 2011, le nombre de cas déclaré au CNR du paludisme par les correspondants du réseau, n=1891 a diminué, à correspondants constants hors CESPA de 24,6% (Tableau 3). En se basant sur les chiffres obtenus en 2008 lors de l enquête nationale AFSSAPS/CNQ, le nombre de cas estimé est de 3559 pour l année 2011, soit une diminution de 20-25% (-22,4%) par rapport à 2010. Cette diminution brutale fait suite à une augmentation d environ 11% en 2010 qui était contemporaine d une légère augmentation du nombre des voyageurs vers les zones d endémie. De manière encore plus surprenante, on constate, alors que cet élément variait très peu d une année sur l autre, un bouleversement dans la répartition des cas diagnostiqués sur le territoire métropolitain. Si la Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 20

région Ile de France reste la première région pour le nombre de cas déclarés avec toujours plus de 50 % (53,5%) des cas, la région PACA, traditionnellement deuxième région française, subit une diminution drastique des cas déclarés (- 77,3 %). Ce phénomène sera analysé avec plus de détails en partie 3.2.5 du présent rapport. Le bouleversement constaté n apparaît donc pas homogène. Cette évolution qui apparaît comme une cassure brutale de la courbe épidémiologique des cas peut si elle se confirme en 2012 faire apparaître l année 2010 comme une anomalie dans la tendance évolutive générale du paludisme d importation qui était à la baisse depuis l année 2000, en dépit d une augmentation du nombre des voyageurs vers les zones d endémie (Figure 3). Comme à l habitude, les chiffres des voyageurs en 2011 fournis par la DGAC ne seront pas disponibles avant juillet-aout. Tableau 3 : Cas déclarés et cas estimés de paludisme en France métropolitaine, tendances évolutives 2004-2010 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Cas déclarés : n 2773 2134 2244 2200 2439 1891 Cas déclarés : VAE en % 0,7-23 5,2-2 10,9-22,5 Cas déclarés hors DESP : n 2500 1997 2128 2121 2394 1844 Cas déclarés hors DESP : VAE en % -6,8-20,1 6,6-0,3 12,9-23,0 Représentativité (Cas déclarés hors DESP) 52,6 53,8 51 52,5 52,6 52,5 Cas déclarés /cor. constants, hors DESP 2217 1800 1976 1964 2179 1643 Cas déclarés /cor. constants, hors DESP : VAE en % -17,3-18,8 9,8-0,6 10,9-24,6 Estimation : n 4800 3759 4220 4087 4598 3559 Estimation : VAE en % -7,6-18,1 7,5-1,8 10,7-22,4 Cas observés (enquête 2008) 4172 VAE = variation par rapport à l année antérieure DESP = Département d Epidémiologie et de Santé Publique des armées (CESPA en 2011) Figure 3 : Evolution du paludisme d importation, cas déclarés et cas estimés et évolution du nombre de voyageurs vers les zones impaludées en France métropolitaine de 1986 à 2011. Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 21

Figure 4 : Répartition régionale des cas de paludisme déclarés par le réseau des correspondants du CNRPalu, France métropolitaine, année 2011, n=1891 Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 22

3.2.3 Distribution mensuelle des cas Figure 5 : Distribution mensuelle des cas de paludisme déclarés par le réseau des correspondants du CNRPalu, France métropolitaine, année 2011, n=1891 La répartition des cas en fonction du mois de diagnostic est illustrée par la Figure 5: on note comme à l habitude un pic de fréquence des cas entre juillet et octobre (Figure 6). Moyenne mensuelle Figure 6 : Distribution mensuelle des cas de paludisme déclarés par le réseau des correspondants du CNRPalu, par périodes de 3 ans (moyenne mensuelle des cas) entre 2000 et 2011, France métropolitaine. Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 23

3.2.4 Age, sexe et origine des cas déclarés L âge et le sexe sont renseignés dans 99,9% des cas. La répartition des cas en fonction des tranches d âge est détaillée dans le Tableau 4 et la répartition des hommes et des femmes en fonction des tranches d âge dans le Tableau 5. Les cas ont entre 1,0 mois et 78,1 ans. L âge médian est de 33,9 ans (IQ25-75 =22,8-46,7) ; moyenne : 34,5 (ET : 16,8). La proportion des nourrissons dans la population totale est de 2,5% (48/1889) avec un âge médian de 1,7 année (IQ25-75 =0,7-2,4). La proportion d enfants (3-14 ans) est de 10,8 % (203/1889) et celle des adultes de 15-59 ans de 79,7 % (1505/1889) dans la population totale. La proportion des adultes 60 ans dans la population totale est de 7,0% (133/1889) avec un âge médian de 64,2 ans (IQ25-75 =61,7-69,0). Pas de changement significatif par rapport à 2010. Tableau 4: Répartition des cas en fonction des tranches d âge pour la population totale, France métropolitaine, année 2011, n = 1889. N (%) Moyenne SD Médiane P25 P75 2 ans 48 2,5 1,6 0,9 1,7 0,7 2,4 3 14 ans 203 10,8 8,9 3,6 9,2 5,7 11,8 15 59 ans 1505 79,7 36,3 11,8 35,2 27 45,7 60 ans 133 7,0 65,7 4,9 64,2 61,7 69 Total 1889 100 34,5 16,8 33,9 22,8 46,7 Le sex-ratio H/F global de l ensemble de la population d étude en 2011 est de 1,9 contre 1,6 en 2010, cette différence n est pas significative. En fonction des tranches d âge, on observe une augmentation du sex-ratio avec l âge. Le Chi2 global, qui rend compte d une différence de répartition des hommes et des femmes entre les différents groupes est significatif (p=0,01). Tableau 5 : Répartition des hommes et des femmes en fonction des tranches d âge pour la population totale, France métropolitaine, année 2011, n = 1889. Hommes Femmes Age N % N % Sex-ratio 2 ans 27 2,2 21 3,3 1,3 3 14 ans 118 9,5 85 13,1 1,4 15 59 ans 999 80,5 506 78,1 2,0 60 ans 97 7,8 36 5,6 2,7 Total âge 1241 100 648 100 1,9 La population des cas inclus dans l analyse des résistances est comparable à la population totale des cas (Tableau 6) Tableau 6 : Population des cas inclus pour l analyse des résistances (n = 1556). Hommes Femmes Age N % N % Sex-ratio 2 ans 19 1,9 19 3,5 1,0 3 14 ans 98 9,7 75 13,6 1,3 15 59 ans 805 80,0 426 77,5 1,9 60 ans 84 8,4 30 5,5 2,8 Total âge 1006 100 550 100 1,8 Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 24

L ethnie, qui constitue un meilleur reflet du risque d exposition que la nationalité, est renseignée pour 1746 cas (92,3%). La répartition des hommes et des femmes en fonction de l origine ethnique est détaillée dans le Tableau 7. Dans la population totale, on observe une proportion de 76,2 % d africains (en augmentation 2,5% par rapport à 2010) pour environ 20,4% de caucasiens. Ces chiffres confirment la tendance constatée depuis plus d une dizaine d années (voir Figure 7 et Figure 8). La distribution du sex-ratioh/f en fonction de l ethnie (Tableau 7) indique un chiffre élevé de 3,0 pour les caucasiens. Le sex-ratioh/f de la population totale est ainsi fortement influencé par la prise en compte de la population militaire exposée composée, presque exclusivement d hommes. Tableau 7 : Répartition des hommes et des femmes en fonction de l origine ethnique pour la population totale en 2011 (n=1746) Hommes Femmes Origine N % N % Sex-ratio Africain 809 68,9 521 81,6 1,4 Caucasien 277 26,5 79 14,5 3,0 Asiatique 16 1,9 10 1,4 2,3 Autres 26 2,8 8 2,6 1,7 Total origine 1128 100,0 618 100,0 1,6 Tableau 8 : Répartition des cas en fonction du profil épidémiologique et de l origine ethnique en 2011 Total des cas Civils voyageurs Civils résidents Militaires Ethnie N % N % N % N % Caucasien 356 20,4 254 17,9 47 19,5 47 83,9 Originaires de ZEP Africain 1330 76,2 1124 79,3 181 75,1 1 1,8 Asiatique 26 1,5 18 1,3 8 3,3 0 0,0 Autres 34 2,0 21 1,5 5 2,1 8 14,3 Total Ethnie 1746 100,0 1417 100,0 241 100,0 56 100,0 ZEP : zone d endémie palustre Figure 7 : Evolution annuelle des cas de paludisme d importation des sujets d origine africaine et caucasienne entre 1996 et 2011 en regard du nombre de voyageurs en zone d endémie Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 25

Figure 8 : Evolution annuelle des proportions de paludisme d importation des sujets d origine africaine et caucasienne entre 1996 et 2011 Tableau 9 : Répartition des cas en fonction du profil épidémiologique et du pays de résidence en 2011 Total des cas Civils voyageurs Civils résidents Militaires Résidence N % N % N % N % France 1314 79,4 1255 93,1 0 0,0 59 96,7 ZEP 308 18,6 69 5,1 238 97,1 1 1,6 HZEP hors France 32 1,9 24 1,8 7 2,9 1 1,6 Total Résidence 1654 100,0 1348 100,0 245 100,0 61 100,0 ZEP : zone d endémie palustre ; HZEP : hors zone d endémie palustre La population des isolats inclus dans l étude des résistances est comparable à la population totale des cas pour l origine ethnique (Tableau 10) et le pays de résidence (Tableau 11). Tableau 10 : Comparaison des cas déclarés avec les cas retenus pour l analyse des résistances en fonction de l origine ethnique en 2011 Total des cas 54 HIAR* 54 HIAR & isolat J0* Ethnie N % N % N % Caucasien 356 20,4 285 19,2 267 18,8 Originaires de ZEP Africain 1330 76,2 1146 77,1 1102 77,7 Asiatique 26 1,5 25 1,7 24 1,7 Autres 34 2,0 31 2,1 26 1,8 Total Ethnie 1746 100,0 1487 100,0 1419 100,0 * HIAR = Hôpitaux inclus pour l analyse des résistances ; ZEP = Zone d endémie palustre Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 26

Tableau 11 : Comparaison des cas déclarés avec les cas retenus pour l analyse des résistances en fonction du pays de résidence en 2011 Total des cas 54 HIAR* 54 HIAR & isolat J0* Résidence N % N % N % France 1314 79,4 1118 79,7 1064 79,6 ZEP 308 18,6 260 18,5 248 18,6 HZEP hors France 32 1,9 25 1,8 25 1,9 Total Résidence 1654 100,0 1403 100,0 1337 100,0 * HIAR = Hôpitaux inclus pour l analyse des résistances ; ZEP = zone d endémie palustre; HZEP = hors zone d endémie palustre 3.2.5 Lieu présumé de contamination Les régions présumées de contamination sont rapportées dans les tableaux 12, 13 et 14 Si l on observe cette année une diminution exceptionnelle des cas, la situation apparait très hétérogène en fonction des pays à l origine des cas. On constate en effet une diminution globale des cas acquis en Afrique de l ouest (-27 %) et en Afrique Australe (avec les iles de l Océan indien) (-76 %), qui contraste avec une augmentation des cas en Afrique de l Est (+17%) et en Afrique Centrale (+24 %). Lorsque l on focalise sur les pays à l origine de la contamination, les différences apparaissent encore plus marquées. De manière très inattendue, on observe une diminution d une ampleur encore jamais observée dans 2 des pays, la Côte d Ivoire (-43 %) et surtout les Comores (-83 %), parmi les 4 grands pourvoyeurs habituels de cas de paludisme d importation (Côte d Ivoire, Cameroun, Comores et Mali). Cette observation rend compte de la diminution exceptionnelle des cas notifiés dans la région PACA, principale région pour les cas de paludisme d origine comorienne. L ampleur exceptionnelle de la diminution du nombre de cas de paludisme en provenance des Comores a justifié de la constitution d un groupe de travail (CNR du Paludisme, InVS, principaux correspondants concernés par les cas comoriens) pour tenter de répondre à un certain nombre d interrogations parmi lesquelles : S agit-il d un défaut de saisie des cas? Y-a-t-il une diminution brutale du nombre de voyageurs vers cette destination? Y-a-t-il une diminution brutale et exceptionnelle de la transmission? Ce phénomène va-t-il se prolonger? Les investigations sont actuellement en cours et elles feront l objet d un rapport à l InVS dès que les données pertinentes seront récoltées et analysées. Pour les militaires, le principal lieu de contamination est la Guyane française en augmentation (+5,6%), suivie par la Côte d Ivoire, en nette diminution (-57,7%), en relation avec les missions actuelles de ce personnel. Les correspondants qui envoient les isolats pour l analyse des résistances ont un recrutement qui induit une sousreprésentation des isolats contractés en Amérique par rapport à l ensemble des cas déclarés (Tableau 14). Ceci est dû à la population des militaires, qui représentent une grosse proportion des cas sud-américains de Guyane, déclarés par le CESPA et pour lesquels aucun échantillon n est adressé vers le CNR du paludisme. En corolaire, on observe une très légère surreprésentation des cas Africains et Asiatiques. On notera qu Haïti et le Pakistan reviennent à un niveau comparable aux années antérieures à 2010. Leur nombre de cas déclaré ayant respectivement été multiplié par un facteur 4 et par un facteur 2 par rapport aux années précédentes du fait des catastrophes, séisme, inondations, qui les ont frappés en 2010. Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 27

Tableau 12 : Répartition des cas en fonction du profil épidémiologique et de la région d endémie visitée en 2011 Total cas déclarés N = 1890 Civils voyageurs N = 1463 Civils résidents N = 251 Militaires N = 108 N % N % N % N % Am. Latine 95 5,0 14 1,0 4 1,6 75 69,4 Caraïbes Afrique Ouest 1011 53,5 826 56,5 126 50,2 18 16,7 Centrale 643 34,0 518 35,4 93 37,1 12 11,1 Australe 60 3,2 49 3,4 10 4,0 0 0,0 Est 14 0,7 8 0,6 5 2,0 1 0,9 Nord 10 0,5 8 0,6 2 0,8 0 0,0 SAP 7 0,4 3 0,2 3 1,2 0 0,0 Sous-total Afrique 1746 92,3 1412 96,4 239 95,2 31 28,7 Asie Centrale 0,2 0,1 0,0 1,9 3 1 0 2 Sud-Est 0,5 0,3 0,8 0,0 8 5 2 0 Sud 2,0 2,1 2,4 0,0 37 30 6 0 Sous-total Asie 48 2,5 36 2,5 8 3,2 2 1,9 Europe & zone non 1* 0,1 1 0,1 0 0,0 0 0,0 endemique SAP : sans autre précision *origine de la contamination du cas non vérifiée Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 28

Tableau 13 : Répartition des cas en fonction du profil épidémiologique pour les 17 pays de contamination les plus fréquemment cités en 2011 Total des cas Civils voyageurs Civils résidents Militaires Résidence N % N % N % N % CM-Cameroun 370 20,3 323 22,1 46 18,3 1 0,9 CI-Cote d'ivoire 319 17,5 253 17,3 55 21,9 11 10,2 GN-Guinee 145 8,0 128 8,8 17 6,8 0 0,0 ML-Mali 139 7,6 131 9,0 8 3,2 0 0,0 SN-Senegal 116 6,4 106 7,3 9 3,6 1 0,9 CG-Congo 85 4,7 64 4,4 21 8,4 0 0,0 BF-Burkina-Faso 83 4,6 68 4,7 11 4,4 4 3,7 GF-Guyane- Francaise 83 4,6 6 0,4 2 0,8 75 69,4 CF-Republique- Centraf 76 4,2 58 4,0 9 3,6 9 8,3 TG-Togo 63 3,5 55 3,8 6 2,4 2 1,9 GA-Gabon 42 2,3 34 2,3 7 2,8 1 0,9 BJ-Benin 40 2,2 36 2,5 4 1,6 0 0,0 KM-Comores 37 2,0 35 2,4 2 0,8 0 0,0 ZR-Republique- Democra 34 1,9 27 1,9 7 2,8 0 0,0 GH-Ghana 22 1,2 16 1,1 6 2,4 0 0,0 NG-Nigeria 18 1,0 15 1,0 3 1,2 0 0,0 PK-Pakistan 18 1,0 17 1,2 1 0,4 0 0,0 Total 1822 92,8 1463 93,8 251 85,3 108 96,3 Tableau 14 : Comparaison des cas déclarés avec les cas retenus pour l analyse des résistances en fonction de la région d endémie visitée en 2011. Total cas déclarés N = 1890 Isolats hôpitaux inclus N = 1556 Isolats J0 inclus N = 1480 N % N % N % Am. Latine Caraïbes 95 5,0 58 3,7 48 3,2 Afrique Ouest 1012 53,5 847 54,4 820 55,4 Centrale 643 34,0 534 34,3 505 34,1 Australe 60 3,2 46 3,0 42 2,8 Est 14 0,7 11 0,7 10 0,7 Nord 10 0,5 9 0,6 8 0,5 SAP 7 0,4 6 0,4 5 0,3 Sous-total Afrique 1746 92,4 1453 93,4 1390 93,9 Asie Centrale 3 0,2 2 0,1 2 0,1 Sud-Est 6 0,3 5 0,3 5 0,3 Sud 37 2,0 36 2,3 33 2,2 Est 1 0,1 1 0,1 1 0,1 SAP 1 0,1 1 0,1 1 0,1 Sous-total Asie 48 2,5 45 2,9 42 2,8 SAP : sans autre précision Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 29

3.2.6 Méthodes diagnostiques et espèces plasmodiales rencontrées Méthodes diagnostiques La méthode diagnostique est connue pour 1859 cas (98,4 %) et présentée dans le Tableau 15. Tableau 15 : Méthode de diagnostic de l accès palustre Méthode diagnostique N % Le frottis simple est utilisé seul 267 14,4 La goutte épaisse est utilisée seule 3 0,2 L association frottis-goutte épaisse 362 19,5 L association frottis et détection antigénique d HRP2 345 18,6 L association goutte épaisse et détection antigénique d HRP2 1 0,1 L association des trois techniques 877 47,2 Détection antigénique d HRP2 seule 4 0,2 PCR seule 267 14,4 QBC seul 0 0,0 Total 1859 100,0 Le frottis sanguin mince et la goutte épaisse sont associés systématiquement dans 66,7% des cas (+3,3% par rapport à 2010). La détection antigénique d HRP2 est associée à une méthode microscopique dans 65,9% des cas (+1,6%) (Dont 20,4% des cas au frottis seul, -1,8%). Le QBC n est plus utilisé. La PCR est utilisée seule dans 14,4% des cas. Il peut s agir d un diagnostic de routine en première intention ou bien utilisé en complément de la microscopie dans certaines indications particulières comme : une infection décapitée par un traitement antérieur, une infections pauci parasitémique chronique (PVE) ou un diagnostic rétrospectif (gamétocytes) d une infection récente traitée ou ayant guéri spontanément. Une enquête concernant la stratégie diagnostique des correspondants est programmée. La période 2006-2011 confirme la généralisation de l utilisation des tests de détection antigénique. Leur utilisation chez les hospitaliers vient pratiquement toujours en support des techniques de microscopie pour étayer un diagnostic d espèce. Ce réseau ne nous permet pas d évaluer l impact de ces techniques sur les habitudes des biologistes privés. Ce point fera l objet d un questionnaire spécifique lors de la prochaine enquête nationale de 2012. Espèces plasmodiales Les espèces plasmodiales diagnostiquées par les correspondants sont rapportées dans le tableau 16 et le tableau 17 en fonction de la région d endémie. On observe sans surprise une prédominance de P. falciparum en Afrique alors que P. vivax prédomine en Amérique Latine. Les rares cas rapportés à P. ovale originaire d Amérique Latine ou d Asie sont probablement des reviviscences d infection contractées antérieurement en Afrique et qui ont été objectivées après un séjour dans un autre continent, de plus, ils n ont pas tous faits l objet d une confirmation par PCR (pour les cas des correspondants ne transmettant pas les échantillons biologiques). Il n a pas été notifié de cas à P. knowlesi par nos correspondants en 2011. Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 30

Tableau 16 : Répartition des espèces en effectifs et en pourcentages dans les différentes régions et sous continents pour la population totale (n = 1890). Pf Pv Po Pm Psp Mixte Total N % N % N % N % N % N % N % Am. Lat. Caraïbes 9 0,6 82 59,9 1 0,8 0 0,0 1 11,1 2 10,5 95 5,0 Afrique Ouest 905 57,8 1 0,7 75 62,5 17 43,6 3 33,3 11 57,9 1012 53,5 Centrale 577 36,9 2 1,5 38 31,7 18 46,2 2 22,2 6 31,6 643 34,0 Australe 50 3,2 5 3,7 3 2,5 2 5,1 0 0,0 0 0,0 60 3,2 Est 8 0,5 4 2,9 0 0,0 2 5,1 0 0,0 0 0,0 14 0,7 Nord 6 0,4 2 1,5 1 0,8 0 0,0 1 11,1 0 0,0 10 0,5 SAP 5 0,3 0 0,0 2 1,7 0 0,0 0 0,0 0 0,0 7 0,4 Total Afrique 1551 99,0 14 10,2 119 99,2 39 100,0 6 80,0 17 89,5 1746 92,4 Asie Centrale 1 0,1 2 1,5 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 3 0,2 Sud-Est 2 0,1 3 2,2 0 0,0 0 0,0 1 11,1 0 0,0 6 0,3 Sud 2 0,1 34 24,8 0 0,0 0 0,0 1 11,1 0 0,0 37 2,0 Est 0 0,0 1 0,7 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,1 SAP 0 0,0 1 0,7 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 1 0,1 Total Asie 5 0,3 41 29,9 0 0,0 0 0,0 2 22,2 0 0,0 47 2,5 Europe & zone non endemique 1 0,1 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 1 0,1 Total général 1566 100 139 100 120 100 39 100 9 100 19 100 1890 100 Pf=P. falciparum ; Pv=P. vivax ; Po=P. ovale ; Pm=P. malariae ; Psp=P. species ; SAP : sans autre précision Tableau 17 : Répartition par espèces en pourcentage dans les différentes régions et sous continents pour la population totale (n = 1890). Pf Pv Po Pm Psp Mixte Total Am. Latine Caraïbes 9,5 86,3 1,1 0,0 1,1 2,1 100,0 Afrique Ouest 89,4 0,1 7,4 1,7 0,3 1,1 100,0 Centrale 89,7 0,3 5,9 2,8 0,3 0,9 100,0 Australe 83,3 8,3 5,0 3,3 0,0 0,0 100,0 Est 57,1 28,6 0,0 14,3 0,0 0,0 100,0 Nord 60,0 20,0 10,0 0,0 10,0 0,0 100,0 SAP 71,4 0,0 28,6 0,0 0,0 0,0 100,0 Total Afrique 88,8 0,8 6,8 2,2 0,3 1,0 100,0 Asie Centrale 33,3 66,7 0,0 0,0 0,0 0,0 100,0 Sud-Est 33,3 50,0 0,0 0,0 16,7 0,0 100,0 Sud 5,4 91,9 0,0 0,0 2,7 0,0 100,0 Est 0,0 100,0 0,0 0,0 0,0 0,0 100,0 Total Asie 10,4 85,4 0,0 0,0 4,2 0,0 100,0 Europe & zone non endemique 100,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 100,0 Pf=P. falciparum ; Pv=P. vivax ; Po=P. ovale ; Pm=P. malariae ; Psp=P. species Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 31

Les espèces plasmodiales pour les isolats inclus dans l analyse des résistances ont une répartition comparable à la population totale (Tableau 18). Tableau 18 : Répartition des espèces plasmodiales en effectifs dans les différentes régions et sous continents : population des isolats inclus pour l analyse des résistances (n = 1556). Am. Latine Caraïbes Afrique Pf % Pv % Po % Pm % Psp % Mixte % Total 6 0,5 58 50 51,0 1 1,1 0 0,0 0 0,0 1 6,7 Ouest 761 58,4 0 0,0 58 59,8 16 44,4 2 40,0 10 66,7 847 Centrale 476 36,5 2 2,0 34 33,7 17 47,2 1 20,0 4 26,7 534 Australe 39 3,0 3 3,1 2 2,2 2 5,6 0 0,0 0 0,0 46 Est 7 0,5 3 3,1 0 0,0 1 2,8 0 0,0 0 0,0 11 Nord 6 0,5 1 1,0 1 1,1 0 0,0 1 20,0 0 0,0 9 SAP 4 0,3 0 0,0 2 2,2 0 0,0 0 0,0 0 0,0 6 1453 Sous-total Afrique 1293 99,2 9 9,2 97 98,9 36 100,0 4 80,0 14 93,3 Centrale 1 0,1 1 1,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 2 Sud-Est 2 0,2 3 3,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 5 Asie Sud 2 0,2 33 33,0 0 0,0 0 0,0 1 20,0 0 0,0 36 Est 0 0,0 1 1,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 1 SAP 0 0,0 1 1,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 1 Sous-total Asie 5 0,4 39 39,0 0 0,0 0 0,0 1 20,0 0 0,0 45 Total 1303 100,0 100 100,0 98 100,0 36 100,0 5 100,0 15 100,0 1556 SAP : sans autre précision Pf=P. falciparum ; Pv=P. vivax ; Po=P. ovale ; Pm=P. malariae ; Psp=P. species ; SAP : sans autre précision La répartition par espèces diagnostiquées et confirmées au CNRPalu est présentée dans le Tableau 19. Les concordances sont bonnes. Tableau 19 : Concordance entre l espèce déclarée et l espèce confirmée après réception au CNRPalu (n=1984). Vérification de l espèce par le CNR palu Inf. Pf Pv Po Pm Psp mixte Total Pf 1294 0 2 1 4 0 1301 Pv 0 87 0 0 0 0 87 Po 1 2 82 2 0 0 87 Pm 2 0 1 31 0 0 34 Psp 1 1 2 0 1 0 5 Inf. Mixte 0 0 0 0 0 19 19 Total 1298 90 87 34 5 19 1533 * Kappa (95% CI) = 0,95 (0,92 0,97) Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 32

Vérification de l espèce par le CNR palu Pf Pv Po Pm Inf. mixte Pf 0,97 (0,96-0,99) Pv 0,98 (0,96-1,00) Po 0,94 (0,90-0,98) Pm 0,91 (0,84-0,98) Inf. Mixte 1,00 (1,00-1,00) La concordance entre les laboratoires du CNR palu et leurs correspondants pour la biologie est globalement excellente, valeur Kappa = 0,95 (0,92 0,97). Elle est presque parfaite pour l espèce P. falciparum, Kappa = 0,97 (0,96-0,99) de même que pour l espèce P. vivax, Kappa = 0,98 (0,96-1,00) et l espèce P. ovale Kappa = 0,94 (0,90-0,98) les tests antigéniques et la PCR sont maintenant une aide au diagnostic des espèces P. falciparum et P. vivax dans de nombreux laboratoires. Le diagnostic de l espèce P. malariae est un peu moins performant, Kappa = 0,91 (0,84-0,98) il est d une part moins fréquent et il peut en effet être délicat en microscopie optique de faire la distinction, pour les stades trophozoïtes, avec des trophozoïtes «âgés» de P. falciparum. Les infections mixtes sans distinction d espèces sont parfaitement repérées par les correspondants. 3.2.7 Données cliniques des accès Présentation clinique à l entrée Les accès déclarés étaient des accès simples avec ou sans vomissements dans 91,4% des cas, toutes espèces confondues (Tableau 20). Les accès graves sont presque exclusivement observés avec l espèce P. falciparum. Les populations d âge extrême ( 2 ans ou 60 ans) sont plus à risque d accès graves que le reste de la population (Tableau 21). Tableau 20 : Types des accès cliniques en effectifs et en pourcentages en fonction des espèces plasmodiales pour la population totale (n = 1879). Pf Pv Po Pm Psp Mixte Total Type d'accès N % N % N % N % N % N % N % Asymptomatique 18 1,2 2 1,5 1 0,9 0 0,0 0 0,0 0 0,0 21 1,1 Simple vom. Non 998 64,1 106 76,8 86 76,1 28 75,7 9 60,0 15 79,0 1242 66,1 Simple vom. Oui 410 26,3 29 21,0 24 21,2 9 24,3 6 40,0 2 10,5 480 25,6 Grave 130 8,4 1 0,7 2 1,8 0 0,0 0 0,0 2 10,5 135 7,2 PVE* 1 0,1 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 1 0,1 Total 1557 100 138 100 113 100 37 100 15 100 19 100 1879 100 *Paludisme viscéral évolutif ; vom : vomissements Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 33

Tableau 21 : Type des accès cliniques à P. falciparum (seul ou en association) en effectif et en pourcentage, en fonction de l âge pour la population totale (n = 1878). 2 ans 3 14 ans 15 59 ans 60 ans Type d accès N % N % N % N % Asymptomatique 1 2,1 5 2,5 13 0,9 2 1,5 Simple vom. non 27 57,5 123 61,2 1008 67,3 84 63,6 Simple vom. oui 15 31,9 68 33,8 378 25,2 18 13,6 Grave 4 8,5 5 2,5 98 6,5 28 21,2 PVE* 0 0,0 0 0,0 1 0,1 0 0,0 Total 47 100,0 201 100,0 1498 100,0 132 100,0 *Paludisme viscéral évolutif ; vom : vomissements Evolution des accès Dans la grande majorité des cas l évolution des accès a été favorable. Elle est donnée dans le Tableau 22 en fonction de l état clinique et dans le Tableau 23 en fonction de l âge. L item évolution des cas n est pas renseigné pour 1310 cas (53,9 %). Ces patients perdus de vue n ont pas été retrouvés dans la base et on peut raisonnablement les considérer comme guéris. Quatre décès imputables au paludisme ont été déclarés au CNR Palu. Ils sont dus à P. falciparum dans 3 cas chez des sujets adultes et associé à P. ovale chez un enfant de 10 ans drépanocytaire homozygote dans 1 cas. Tableau 22 : Evolution clinique des accès en fonction du type d accès clinique, en effectifs et en pourcentages pour la population totale (n = 1879). Guérison Décès Perdu de vue Type d accès N % N % N % Asymptomatique 12 1,3 0 0,0 9 1,0 Simple vom. non 635 67,2 0 0,0 607 65,3 Simple vom. oui 224 23,7 0 0,0 256 27,5 Grave 73 7,7 4 100,0 58 6,2 PVE* 1 0,1 0 0,0 0 0,0 Total 945 100,0 4 100,0 930 100,0 *Paludisme viscéral évolutif ; vom : vomissements Tableau 23 : Evolution des accès cliniques en effectifs et en pourcentages en fonction de l âge pour la population totale (n = 1878). 2 ans 3 14 ans 15 59 ans 60 ans Evolution de l accès N % N % N % N % Favorable 26 55,3 110 54,7 741 49,5 67 50,8 Décès 0 0,0 1 0,5 2 0,1 1 0,8 Perdu de vue 21 44,7 90 44,8 755 50,4 64 48,5 Total 47 100,0 201 100,0 1498 100,0 132 100,0 Population des cas inclus dans l analyse des résistances Les isolats inclus dans l analyse des résistances ne différent pas de façon statistiquement significative par rapport à la population totale sont sans particularité pour la présentation clinique ou l évolution clinique (Tableau 24 et Tableau 25) Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 34

Tableau 24 : Type des accès cliniques en effectif et en pourcentage en fonction des espèces plasmodiales pour la population des cas inclus pour l analyse des résistances (n = 1551) Pf Pv Po Pm Psp Mix. Total Type d accès N % N % N % N % N % N % N % Asymptomatique 18 1,4 1 1,0 1 1,1 0 0,0 0 0,0 0 0,0 20 1,3 Simple vom. non 815 62,7 76 76,0 73 79,4 25 73,5 8 72,7 12 80,0 1,009 65,1 Simple vom. oui 356 27,4 22 22,0 17 18,5 9 26,5 3 27,3 2 13,3 409 26,4 Grave 109 8,4 1 1,0 1 1,1 0 0,0 0 0,0 1 6,7 112 7,2 PVE* 1 0,1 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 0 0,0 1 0,1 Total 1299 100,0 100 100,0 92 100,0 34 100,0 11 100,0 15 100,0 1551 100,0 *Paludisme viscéral évolutif ; vom : vomissements Tableau 25 : Evolution des accès cliniques en effectifs et en pourcentages en fonction de l âge : population des cas inclus pour l analyse des résistances (n = 1556) 0-2 ans % 3-14 ans % 15-59 ans % >=60 ans % Total % Evolution de l accès N % N % N % N % N % Favorable 20 52,6 86 49,7 535 43,5 51 44,7 692 44,5 Décès 0 0,0 1 0,6 1 0,1 1 0,9 3 0,2 Perdu de vue 18 47,4 86 49,7 695 56,5 62 54,4 861 55,3 Total 38 100,0 173 100,0 1,231 100,0 114 100,0 1,556 100,0 Délai d apparition des symptômes, délai de diagnostic à compter du retour de la zone d endémie. Délai de recours aux soins. Densité parasitaire Le délai d apparition des symptômes varie avec l espèce plasmodiale en cause. Ces caractéristiques sont données dans le Tableau 26. Pour les espèces P. ovale et P. vivax, les reviviscences ne sont pas différenciées des accès de primo-invasion, ce qui explique la durée du délai médian pour ces espèces. Tableau 26 : Délai d apparition des symptômes (en jours) par rapport à la date du retour de la zone d endémie en fonction de l espèce plasmodiale : population totale (n = 1469). Espèces N Moy. ET Med. IQ25-75 P falciparum 1268 9 49,4 4 0 9 P vivax 80 66,6 78,4 31 7,5 100,5 P ovale 74 81,9 144,1 39 10 112 P malariæ 29 49,5 153,8 9 3 36 Mixte 9 128,6 179,4 62 9 117 P sp 9 13 17,9 11 3 14 Toutes espèces 1469 17,3 67,8 5 1 11 Le délai de diagnostic à compter du retour de la zone d endémie en fonction des espèces plasmodiales est donné dans le Tableau 27. Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 35

Tableau 27 : Délai diagnostic (en jours) en fonction de l espèce plasmodiale : population totale (n = 1640). Espèces N Moy. ET Med. IQ 25-75 P falciparum 1381 5,3 7,9 3 2 5 P vivax 101 6,2 10,3 4 1 6 P ovale 103 7 8,8 5 3 8 P malariæ 31 15,1 16,3 10 4 18 Mixte 12 3,4 2,1 3,5 1,5 5 P sp 12 6,8 6,2 4,5 3 10 Toutes espèces 1640 5,6 8,4 3 2 6 La valeur médiane du délai diagnostic, temps écoulé entre l apparition des symptômes et le diagnostic, est de 3 jours (IQ 25-75 = 2-6) ; moyenne : 5,6 (ET : 8,4). Il dépend évidemment de l espèce P. falciparum, largement majoritaire dans notre recueil. Si l on compare les espèces, le délai médian est très proche pour les espèces P. falciparum, P. vivax et P. ovale. On met en évidence une différence statistiquement significative entre ces différentes espèces et P. malariae. Ceci peut s expliquer par la croissance plus lente du parasite qui met 1/3 de temps en plus pour accomplir son cycle (72h Vs 48h) et qui produit moins de mérozoïtes à chaque cycle (4 à 8 seulement). L importance de la charge parasitaire est un élément majeur pour expliquer l apparition des signes cliniques. Tableau 28 : Délai de recours aux soins (en jours) en fonction de l espèce plasmodiale : population totale (n = 1623). Espèces N Moy. ET Med. IQ 25-75 P falciparum 1369 5,2 7,9 3 2 5 P vivax 100 6,1 10,1 4 1 6 P ovale 100 7 9 4,5 3 9 P malariæ 31 14,5 16,5 9 3 18 Mixte 12 3,3 2,3 3,5 1 5 P sp 11 7,1 6,4 5 3 10 Toutes espèces 1623 5,6 8,4 3 2 6 Les caractéristiques de la parasitémie en fonction du type d accès, de l âge et de la zone d origine des personnes sont présentées dans le Tableau 29. La parasitémie à P. falciparum (seul ou en association) est connue pour 1408 cas. Sa valeur médiane est fonction du type d accès : 0,5% (IQ 25-75 = 0,1-1,5) pour les accès simples versus 6,0% (IQ 25-75 = 2,0-10,0) pour les accès graves. Ces valeurs sont stables entre 2006 et 2011. La différence pour l âge >= 15 ans ou < 15 ans est significative (test de médiane p<0,001). De même, la parasitémie est globalement différente de façon statistiquement significative concernant l ethnie (test de médiane p<0,001). Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 36

Tableau 29 : Cas à Plasmodium falciparum seul, caractéristiques de la parasitémie en fonction de l état clinique, de l âge et de la zone d origine : population totale en 2011. N Moy. ET Med. 25e per 75e per Type d accès simple sans vomissement 888 1,4 3,4 0,5 0,1 1,5 simple avec vomissement 373 1,8 3 0,7 0,2 2 Grave 127 8,3 9,2 6 2 10 Age < 15 ans 191 3,2 4,7 1,4 0,3 3,5 15 ans 1216 2 4,6 0,5 0,1 1,8 Ethnie Caucasien 211 3,5 7,1 0,8 0,1 3,5 Africain 1104 1,9 4 0,6 0,1 2 Asiatique 6 2,4 3,3 0,7 0,1 5,1 Autre 18 2,6 3,7 1,2 0,3 2,5 Les caractéristiques hématologiques des cas à P. falciparum seul sont présentées dans le Tableau 30 en fonction de l état clinique. La valeur de la thrombopénie est le seul paramètre qui diffère de manière statistiquement significative entre les accès simples et les accès graves (test de médiane p<0,001). Tableau 30 : Cas à Plasmodium falciparum seul, caractéristiques hématologiques des cas en fonction de l état clinique : population totale en 2011. N Moy. ET Med. 25e per 75e per Hb (g/l) Accès simple 1371 122,6 29,4 127 112 141 Accès grave 129 119,4 31,4 124 110 139 GR (T/L) Accès simple 1330 4,4 0,9 4,6 4,1 5 Accès grave 122 4,1 1,4 4,2 3,6 4,7 GB (T/L) Accès simple 1364 8,3 89,4 5,2 4,2 6,5 Accès grave 127 6,8 4,4 5,8 4,4 7,6 Plaquettes (G/L) Accès simple 1356 120,6 75,9 109 68 153 Accès grave 129 62,7 57,2 46 28 74 3.2.8 Attitude prophylactique Protection personnelle anti-moustiques (PPAM) L utilisation d une protection personnelle antivectorielle est renseignée dans 70,5% des cas. Près de 68% des sujets n utilisent aucune protection anti-vectorielle (Figure 9). Ces valeurs sont sans évolution entre 2006-2011. Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 37

Figure 9 : Protection personnelle anti-moustiques (PPAM) Chimioprophylaxie alléguée L utilisation d une prophylaxie médicamenteuse est renseignée pour 1732 dossiers (92,7 %). Un total de 1207 (69,7 %) personnes déclarent ne pas avoir suivi de chimioprophylaxie, 157 (8,3 %) déclarent avoir suivi une chimioprophylaxie pour lequel le traitement n est pas précisé, tandis que 525 (27,8 %) sont en mesure de préciser ce traitement. Parmi les personnes déclarant avoir suivi une chimioprophylaxie, 121 (23,0 %) prétendent l avoir suivie régulièrement (y compris après le retour). Tableau 31 : Molécules utilisées en chimioprophylaxie en fonction de l observance déclarée pour la population totale Observance régulière Observance irrégulière Arrêt prématuré Total Chimioprophylaxie N % N % N % N % CQ 6 5,0 17 10,1 8 5,4 31 7,1 PG 5 4,1 8 4,8 4 2,7 17 3,9 CQ+PG 14 11,6 18 10,7 9 6 41 9,4 MQ 18 14,9 15 8,9 26 17,5 59 13,5 AV+PG 25 20,6 32 19,1 21 14 78 17,8 DX 53 43,8 78 46,4 81 54,4 212 48,4 Total 121 100 168 100 149 100 438 100 La doxycycline est le 1 er traitement chimioprophylactique (48,4%) déclaré par les patients suivi de l atovaquoneproguanil et de la méfloquine (Tableau 31). Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 38

Tableau 32 : Molécules utilisées en chimioprophylaxie et observance déclarée par les patients ayant fait un accès à Plasmodium falciparum (population des cas inclus pour l analyse des résistances). Observance régulière Observance irrégulière Arrêt prématuré Chimioprophylaxie N N N N CQ 6 14 7 27 PG 4 8 3 15 CQ+PG 8 16 5 29 MQ 15 12 21 48 AV+PG 7 23 13 43 DX 13 35 56 104 Total 53 108 105 266 Total Chimioprophylaxie des accès à P. falciparum des cas inclus dans l analyse des résistances Les accès dus à un Plasmodium non falciparum ne sont pas considérés dans l analyse de la chimioprophylaxie car des reviviscences peuvent se déclarer à distance de celle-ci ce qui rend l analyse dans ce contexte difficile d autant que la prise d une chimioprophylaxie vis-à-vis de ce risque ne fait pas l objet d un consensus. L observance de la chimioprophylaxie déclarée par les patients ayant fait un accès confirmé à P. falciparum est présentée dans le Tableau 32. Parmi les 1265 patients, 322 (25,5%) ont déclaré avoir pris une chimioprophylaxie pendant et/ou après leur retour. Pour 57 patients, la chimioprophylaxie suivie n est pas précisée. Les autres patients n ont pas déclaré de chimioprophylaxie (851, 67,3%) ou l information est manquante (92, 7,2%). Parmi les 851 patients n ayant pas déclaré de prise prophylactique ou d autotraitement, les dosages plasmatiques d antipaludiques ont été positifs pour 104 (22,5%) des 463 prélèvements dosés, infirmant les données de l interrogatoire. La déclaration des patients a été confrontée aux dosages des antipaludiques dans le plasma avant tout traitement prescrit (Figure 10). Cette confrontation permet de classer les échecs prophylactiques en échec vrai si l antipaludique retrouvé dans le plasma est à une concentration efficace, en faux échec s il est retrouvé à une concentration inefficace ou si aucun antipaludique à une concentration détectable n a été retrouvé dans le plasma, et en échec ininterprétable si le prélèvement a été fait au-delà des délais de prise d une chimioprophylaxie par rapport au retour de zone d endémie (7j pour l atovaquone + proguanil, 28j pour la chloroquine, la chloroquine + proguanil, la doxycycline, la méfloquine). Aucun échec vrai à l association atovaquone-proguanil n a pu être confirmé en 2011. Tableau 33 : Interprétation après dosage plasmatique des échecs chimioprophylactiques pour les accès à P. falciparum. Echec vrai Faux échec Ininterprétable Non dosé Chimioprophylaxie déclarée N N N N CQ 2 7 5 4 CQ+PG 9 8 0 1 MQ 5 15 4 18 AV+PG 0 18 18 3 DX 11 35 15 7 Total 27 83 42 33 Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 39

Figure 10 : Classification des échecs prophylactiques selon les dosages plasmatiques Analyse des échecs prophylactiques Chloroquine : tous les patients ayant déclaré avoir pris de la chloroquine revenaient de pays d endémie classés dans le groupe 3. Aucun échec de retour d un pays de zone 1 n a été observé. Chloroquine + proguanil (Savarine ) : tous les patients ayant déclaré avoir pris l association chloroquine proguanil revenaient de pays d endémie classés dans le groupe 3, c est-à-dire une prophylaxie inadaptée à leur séjour depuis 2008. Aucun patient ne revenait d un pays d endémie classé dans le groupe 2. Méfloquine : les cinq échecs vrais (concentration en méfloquine considérée comme attendue c est-à-dire 680µg/l) ont été observés chez cinq patients de retour du Mali (2), de Côte d Ivoire (1), Cameroun (1) ou du Sénégal (1). La sensibilité de ces isolats à la méfloquine n a pas été testée, les patients ont été traités avec succès par l atovaquone-proguanil ou par l artémether-luméfantrine. Atovaquone + proguanil (Malarone ) : aucun échec vrai, c est-à-dire, absence d atovaquone à la concentration attendue, et absence de proguanil et de cycloguanil dans le plasma des patients dont l accès était survenu dans un délai compris entre 0 et 8 jours après le retour. Doxycycline : 11 patients avaient une concentration plasmatique chimioprophylactique de retour du Cameroun (3), de Cote d Ivoire (2), du Mali (2), du Bénin (1), du Congo (1), du Togo (1) et de Guinée (1). Les échecs prophylactiques à la doxycycline sont d exploration difficile en raison de l élimination rapide de la molécule et en l absence de connaissance de l heure de la dernière prise. Les patients ayant déclaré la doxycycline comme chimioprophylaxie étaient des civils dans 93,9% des cas. 3.2.9 Prise en charge et traitement Prise en charge et traitement en 2011 Le traitement curatif prescrit est renseigné dans 1807 (95,6%) dossiers. Les médicaments utilisés en première intention pour les enfants et pour les adultes sont présentés dans le Tableau 34. Le traitement par l association atovaquone-proganil est le traitement de première intention dans 49,4 % des cas, suivi par les traitements comprenant de la quinine (23,9 %) dont pour les accès graves : 77,8 % des enfants et 74,8 % des adultes (dont 35,3% avec dose de charge) reçoivent un traitement comprenant de la quinine. Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 40

L artésunate IV, disponible sous ATU (Autorisation Temporaire d Utilisation) depuis la fin du mois de mai 2011 a été prescrit par les correspondants du réseau dans 12 accès graves. L association artémether-luméfantrine (dispensation hospitalière obligatoire) représente 12,2% des traitements de première intention (9,6% en 2010; 5,6% en 2009 ; 1,9% en 2008). La méfloquine est très peu prescrite chez les adultes mais elle est le deuxième traitement prescrit chez les enfants (20,3%) en raison probablement de la rareté d observation d effets indésirables neurologiques chez eux. La prescription de l halofantrine est limitée (5,7%) chez les enfants (malgré l existence d une suspension adaptée), probablement en raison du risque d échecs tardifs. Tableau 34 : Utilisation des médicaments de première intention en fonction du type d accès et de l âge pour l ensemble de la population (n = 1807). < 15 ans >=15 ans Traitement curatif Accès Accès Accès Accès de première intention simples % graves % simples % graves % Total % QN-IV 25 11,0 6 66,7 221 15,2 41 34,5 293 16,2 QN-IV + DdC 0 0,0 1 11,1 34 2,3 40 33,6 75 4,2 QN-IV + ATB 0 0,0 0 0,0 8 0,6 5 4,2 13 0,7 QN-IV + DdC + ATB 0 0,0 0 0,0 2 0,1 2 1,7 4 0,2 QN-per os 3 1,3 0 0,0 43 3,0 1 0,8 47 2,6 AV + PG 111 48,9 0 0,0 772 53,2 9 7,6 893 49,4 MQ 41 18,1 1 11,1 19 1,3 0 0,0 61 3,4 H 13 5,7 0 0,0 1 0,1 0 0,0 14 0,8 CQ 10 4,4 0 0,0 145 10,0 0 0,0 155 8,6 AM + L 21 9,3 1 11,1 193 13,3 5 4,2 220 12,2 AS 0 0,0 0 0,0 0 0,0 12 10,1 12 0,7 Autre molécule 3 1,3 0 0,0 10 0,7 4 3,4 17 0,9 DX 0 0,0 0 0,0 3 0,2 0 0,0 3 0,2 Total 227 100 9 100 1451 100 119 100 1807 100 QN=quinine ; DdC=dose de charge ; ATB=antibiotique ; AV=atovaquone ; PG=proguanil ; MQ=méfloquine ; H=halofantrine ; CQ=chloroquine ; AM=artéméther ; L=luméfantrine ; AS=artésunate ; DX=Doxycycline Prise en charge et traitement des accès palustres (2006-2011) Les traitements prescrits après diagnostic de l accès palustre en fonction de l espèce confirmés par le CNRPalu (n=11782 entre 2006-2011) sont présentés dans le Tableau 35. Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 41

Tableau 35 : Evolution dans le temps (2006-2011) de la prescription en traitement initial de P. falciparum. Traitement initial 2006 2007 2008 2009 2010 2011 TOTAL Atovaquone-Proguanil 658 633 906 953 1059 833 5042 Quinine 1022 715 593 529 540 384 3783 Méfloquine 333 236 185 138 137 54 1083 Halofantrine 194 140 70 25 19 13 461 Chloroquine 11 10 7 5 10 4 43 Artémether-luméfantrine 5 3 39 113 207 207 367 Artésunate IV 0 0 0 0 0 12 12 Autre et Inconnu 6 8 4 7 14 26 67 Total 2229 1745 1804 1770 1986 1523 11069 On constate la quasi disparition des prescriptions d halofantrine à partir de 2009 et l émergence des prescriptions d artéméther-luméfantrine à partir de la même année. Les prescriptions de quinine et méfloquine diminuent pour se stabiliser à partir de 2008. Les prescriptions d atovaquone proguanil ne progressent plus. La prescription d artésunate IV, possible depuis 2011 est effective pour un petit nombre de cas graves. L efficacité de ces traitements, sauf l halofantrine et la chloroquine est détaillée ci-dessous. Tableau 36 : Evolution dans le temps (2006-2011) de la prescription en traitement initial de P.vivax, P.ovale et P. malariae. Traitement initial 2006 2007 2008 2009 2010 2011 TOTAL Atovaquone-Proguanil 50 38 70 77 80 59 374 Quinine 134 105 74 48 44 46 451 Méfloquine 32 29 18 27 15 8 129 Halofantrine 16 7 10 2 2 1 38 Chloroquine 165 153 160 182 163 148 975 Artémether-luméfantrine 1 0 4 3 13 13 34 Autre et Inconnu 1 5 11 21 4 4 45 Total 387 330 337 358 319 279 2010 On constate que seuls 53,1% des cas sont traités par la chloroquine (Tableau 36) en traitement de première intention. Deux situations sont couramment rencontrées : 1) un doute sur le diagnostic de l espèce pour un microscopiste peu expérimenté (internes de garde, techniciens ou biologistes peu expérimentés) et le diagnostic Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 42

de l espèce est ultérieurement précisé par un biologiste spécialisé (parasitologue), 2) la crainte du clinicien d une association possible à un P. falciparum non détectée par le biologiste. Efficacité thérapeutique 2011 La classification de l échec thérapeutique proposé par l OMS et reprise par la Révision 2007 de la Conférence de Consensus 1999 pour la Prise en charge et prévention du paludisme d importation à Plasmodium falciparum distingue trois types d échecs : - échec thérapeutique précoce (ETP) ; - échec parasitologique tardif (EPT) ; - échec clinique et parasitologique tardif (ECPT). Pour cette analyse, l échec thérapeutique précoce (ETP) est défini à J3 comme l association d une température 37,5 C avec la présence de trophozoïtes ou de schizontes ; l échec parasitologique tardif (EPT) comme une parasitémie positive entre J7 et J28 sans fièvre et l échec clinique et parasitologique tardif (ECPT), de même mais avec une fièvre. La RCPA, réponse clinique et parasitologique adéquate est définie comme l absence de parasitémie et des symptômes à J28. Quelle que soit la population considérée, le suivi de l efficacité thérapeutique est peu réalisé, particulièrement au-delà de J7. Un très faible nombre de prélèvements est positif à J28 (2,5%) dans l ensemble des cas suivis, mais il n est pas négligeable et expose à des risques d accès graves car non diagnostiqués. La présence de trophozoïtes lors du suivi J3-J4 est observée dans 15,8% des cas, tous traitements confondus (Tableau 37). Tableau 37 : Efficacité thérapeutique jugée sur la présence de formes asexuées dans le sang lors des contrôles programmés à J3-J4 ; J7 +/-1 et J28 +/-2 pour la population totale. J3-J4 J7 +/-1 J28 +/-2 N % N % N % Stade asexué absent 580 30,7 600 31,8 350 18,5 Stade asexué présent 298 15,8 12 0,6 11 0,6 Inconnu ou non réalisé 1012 53,5 1278 67,6 1529 80,9 Total réalisé 1891 100,0 1891 100,0 1891 100,0 Tableau 38 : Classification des évolutions cliniques et parasitologiques des accès palustres. Comparaison des cas déclarés avec les cas retenus pour l analyse des résistances en fonction de l évolution clinique et parasitologique des accès en 2011 Total cas déclarés Isolats des hopitaux inclus N % N % RCPA 342 18,1 309 19,9 ETP 3 0,2 2 0,1 EPT 14 0,7 12 0,8 ECPT 1 0,1 1 0,1 Inconnu 1531 81,0 1232 79,2 Total 1891 100,0 1556 100,0 Efficacité thérapeutique des cas de P. falciparum en 2011 Si on ne considère que les patients ayant eu un suivi J3-J4, la présence de trophozoïtes est observée dans 35 % des cas, soit 39,9% des sujets traités par l association atovaquone-proguanil ou par la quinine et 16% (15/135) Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 43

des sujets traités par l association par l artémether-luméfantrine. Les prélèvements positifs J7 ont été observés sous traitement par Malarone (4 cas), Riamet (2 cas), quinine (4 cas) et les prèlèvements positifs J28, sous Riamet (1 cas), Malarone (3 cas), halofantrine (2 cas), méfloquine (1 cas). Tableau 39 : Contrôle parasitologique des accès palustres à P. falciparum analysés pour l année 2011 (n=1589). J3-J4 n ( %) J7 n ( %) J28 n ( %) Absence de parasite 521 551 318 Présence de trophozoïtes 281 (17,8%) 10 7 Inconnu ou non réalisé 787 (49,5%) 1028 (64,7%) 1264 (79,6%) Evolution des traitements par atovaquone-proguanil En 2011, 833 accès à P. falciparum ont été traités en 1 ère intention par l atovaquone-proguanil et 119 ont été traités en 2 ème intention par cette association. Seule l efficacité des traitements de 1 ère intention est détaillée par la suite : quand deux traitements au moins sont administrés, il est difficile de rapporter l efficacité à l un ou l autre des traitements d autant que les protocoles suivis ne sont pas standardisés. Parmi les 833 accès considérés, 37,7% avaient une parasitémie résiduelle à J3-J4, le plus souvent faible et sans fièvre (141 des 374 contrôles). La guérison est rapportée pour 166 patients contrôlés entre J28 et J36 sans traitement de seconde intention. Pour 12 cas (6.7% des contrôles tardifs), un traitement de seconde intention a été administré (dont la quinine pour 7 cas, et l association artémether-luméfantrine pour 3 cas). Une patiente a présenté un échec thérapeutique précoce. Il s agissait d un accès simple à P. falciparum fébrile à J3 dont l observation est rapportée ci-dessous. Cinq autres patients présentant une parasitémie persistante à J3 ont reçu un second traitement par la quinine pour quatre d entre-eux : une pour surdosage aux antivitaminiques K, une pour obésité, et deux sans signes cliniques déclarés ; un patient a reçu un second traitement par l association artémether-luméfantrine. ETP n 1: dossier 2011ANG0041. Patient résidant en France métropolitaine, qui consulte pour fièvre sans autres signes ni vomissements au retour d un séjour au Togo. Il présente une parasitémie à P. falciparum 0.14% et reçoit un traitement par Malarone 4cps à 24 h d intervalle/ 3 prises. A J3 la parasitémie persiste à valeur élevée ainsi que la fièvre : le patient est traité avec succès par quinine IV avec une parasitémie négative à J5. Les dosages plasmatiques d atovaquone n ont pas pu être réalisés. Conclusion : persistance de parasites à J3 avec fièvre dans une infestation à P. falciparum résolutive après traitement par quinine mais guérison non contrôlée. Trois échecs cliniques et parasitologiques tardif (ECPT) et quatre échecs parasitologiques tardifs (EPT) après traitement d un accès à P. falciparum par l atovaquone-proguanil sont à signaler et leurs observations sont rapportées ci-dessous. ECPT 1 - dossier 2011JVR0022. Enfant 53 kg, qui consulte au retour d un séjour de 2 mois au Sénégal sans chimioprophylaxie, pour un accès fébrile sans signe de gravité mais avec des vomissements : parasitémie initiale à P. falciparum 6.6%. Il reçoit un traitement par Malarone 4cps à 24 h d intervalle/ 3 prises. A J7, la parasitémie est négative. A J21, alors qu il est asymptomatique, la parasitémie est positive à 0,02% de formes asexuées de P. falciparum. Le patient est contrôlé à J26 : la parasitémie est alors à 12.5% de formes asexuées de P. falciparum. L enfant est hospitalisé et un nouveau traitement par Malarone est administré sur l hypothèse que l échec thérapeutique initial serait en lien avec une malabsorption liée aux épisodes de vomissements observés lors du premier traitement et ayant entrainé à un sous-dosage. A J3 de ce 2 ème traitement (J35 du premier accès), la parasitémie est à 0.01%. A J51 du premier épisode, le frottis est de nouveau positif avec 3.5% de formes asexuées de P. falciparum. L enfant est alors traité avec succès par quinine orale. Etude de l isolat : sensibilité in vitro non déterminée, J0 génotype sauvage vis-à-vis de l atovaquone (PfcytbY268) et à J26, résistance moléculaire à l atovaquone (Pfcytb268C). Conclusion : échecs thérapeutiques tardifs de deux traitements successifs liés à une chimiorésistance à l atovaquone. Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 44

ECPT 2 - dossier 2011MPL0010 Patient qui consulte en France alors qu il vit au Cameroun sans chimioprophylaxie, pour un accès fébrile sans signe de gravité : parasitémie à P. falciparum 0,1% et traitement par Malarone 4cps à 24 h d intervalle/ 3 prises, rechute à J20 avec une parasitémie non précisée et nouveau traitement par Malarone 4cps à 24 h d intervalle/ 3 prises. A J25, la parasitémie est toujours positive à 0,6%. Le patient est traité par quinine : les contrôles J28 et J32 négatifs. Etude de l isolat : J0 : isolat non étudié ; à J25, résistance moléculaire à l atovaquone (Pfcytb268C). Conclusion : échecs thérapeutiques tardifs de deux traitements successifs liés à une chimiorésistance à l atovaquone. ECPT 3 - dossier 2011SDN0044. Patient qui consulte pour un accès fébrile sans signe de gravité au retour d un séjour de 4 semaines au Mali sans chimioprophylaxie. Sa parasitémie est à P. falciparum 0,32% et un traitement par Malarone, 4 cps/j pendant 3 jours est prescrit. A J3 et à J7, la parasitémie est négative. Il consulte pour fièvre à J26 avec une parasitémie à P. falciparum à 0,56% et est traité avec succès par quinine (frottis négatifs à J33, J54 et J79). Etude de l isolat : sensibilité in vitro non déterminée, J0 génotype sauvage vis-à-vis de l atovaquone (PfcytbY268) et à J26, résistance moléculaire à l atovaquone (Pfcytb268C). Conclusion : échec thérapeutique tardif d un traitement bien conduit lié à une chimiorésistance à l atovaquone. EPT 1- dossier 2011LVN0013 Patient qui consulte pour accès fébrile sans signe de gravité au retour d un séjour de plus de 3 mois aux Comores, et présente une parasitémie à P. falciparum 0,01%. Traitement par Malarone 4 cps à 24h d intervalles/3 prises. De J3 à J7, persistance d une parasitémie. Sans retraitement, elle est négative à J28. Conclusion : retard de clairance parasitaire à J7 dans une infection à P. falciparum sans nouveau traitement. EPT 2- dossier 2011TOU0006 Patient qui consulte pour accès fébrile sans signe de gravité au retour d un séjour de 2 semaines au Gabon, et présente une parasitémie à P. falciparum 0,35%. Traitement par Malarone 4 cps à 24h d intervalles/3 prises. De J3 à J7, persistance d une faible parasitémie, inférieure à 100p/µl. Sans retraitement, elle est négative à J28. Conclusion : retard de clairance parasitaire à J7 dans une infection à P. falciparum sans nouveau traitement. EPT 3- dossier 2011TOU0023 Patient qui consulte pour accès fébrile sans signe de gravité au retour d un séjour de plus de 3 mois au Mali, et présente une parasitémie à P. falciparum 0,1%. Traitement par Malarone 4 cps à 24h d intervalles/3 prises. De J3 à J7, persistance d une faible parasitémie, inférieure à 100p/µl. Sans retraitement, elle est négative à J28. Conclusion : retard de clairance parasitaire à J7 dans une infection à P. falciparum sans nouveau traitement. EPT 4- dossier 2011TNN0020 Patient de 106kg, qui consulte pour accès fébrile sans signe de gravité au retour d un séjour de 1 mois en Cote d Ivoire, et présente une parasitémie à P. falciparum 0.1%. Traitement par Malarone 4 cps à 24h d intervalles/3 prises. A J7 et à J10, persistance d une parasitémie. Un nouveau traitement par Malarone est administré en raison de son poids, avec contrôles J14 et J17 négatifs. Conclusion : retard de clairance parasitaire à J7 et à J10 dans une infection à P. falciparum, probabalement dû au surpoids, contrôlé par un nouveau traitement. Evolution des traitements par quinine Au total en 2011, 387 cas de P. falciparum ont été traités par la quinine en 1 ère intention, dont 240 par une monothérapie. La clairance est lente avec 43,6% de persistances de parasites à J3 et 2,3% de persistance à J7. Il n est pas possible d identifier les échecs précoces en raison de la variabilité des doses et des modalités de prise. Aucun échec tardif n a été identifié. Evolution des traitements par méfloquine En 2011, 54 cas de P. falciparum ont été traités par la méfloquine en 1 ère intention, dont 48 par une monothérapie. L effectif des patients suivis est réduit (7) : malgré la persistance de parasites à J3 pour certains, aucun n a été retraité et il n y a pas de persistance des parasites au-delà de J7. Un échec tardif a été détecté dont l observation est présentée ci-dessous. EPT 1 - dossier 2011LMR0029 Enfant de 6 mois qui consulte pour accès fébrile sans signe de gravité au retour d un séjour de 3 mois au Cameroun, sous prophylaxie par Paludrine et présente une parasitémie à P. falciparum 2,5%. Traitement par Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 45

méfloquine 24mg/kg en 24h. A J5 et à J7, l enfant est apyrétique, la parasitémie est négative (présence isolée de gamétocytes). A J28, lors du contrôle, l enfant est apyrétique mais le frottis est faiblement positif (parasitémie = 0,01%) à P. falciparum. L enfant est traité par Malarone avec succès (J7 et J28 négatifs). L exploration des isolats est en cours (marqueur génomique de résistance, dosage plasmatique de méfloquine). Conclusion : échec thérapeutique tardif d un traitement par méfloquine traité avec succès par Malarone. Evolution des traitements par artémether-luméfantrine Au total en 2011, 207 cas de P. falciparum ont été traités par l artémether-luméfantrine en 1 ère intention, dont 199 traités par cette seule bithérapie. Quinze patients (7,2%) ont eu une parasitémie positive à J3, aucun n a été retraité et aucun n a eu de rechute dans les 4 semaines suivantes ou n ont pas été suivis : ces patients avaient déclaré un accès palustre au retour de différents pays du continent africain. Les observations de ces cas sont peu détaillées : 4 suivis positifs étaient des suivis précoces (J2), les parasitémies à J3 étaient très faibles, les suivis J7 étaient négatifs quand ils ont été réalisés. Un échec tardif J25 a été identifié dont l observation est rapportée cidessous. ECPT 1 - dossier 2011TLS0032. Patient qui consulte pour un accès fébrile sans signe de gravité au retour d un séjour de 4 mois en Centrafrique sous doxycycline arrêtée au retour. Sa parasitémie est à P. falciparum 0.25% et un traitement par Riamet, 8 cps/j sur 3 jours est prescrit. A J25, la parasitémie est positive à P. falciparum à 0.1% et il est traité avec succès par Malarone (frottis négatifs à J48). Conclusion : échec thérapeutique tardif d un traitement dont la posologie était insuffisante. Efficacité des traitements par la chloroquine Les traitements par chloroquine des accès palustres à P. falciparum sont en nombre très réduits : 4 en 2011. Les patients revenaient de Côte d Ivoire (2), du Sénégal (1) et d Haiti (1). Deux patients ont eu un contrôle qui s est limité à J7 (négatif) pour le patient de retour du Sénégal et à J14 (négatif) pour un des patients de retour de Côte d Ivoire. Deux patients ont eu un contrôle J28 négatifs : le patient de retour d Haiti et le second patient de retour de Côte d Ivoire mais qui a reçu un traitement par Malarone en 2 ème intention. Efficacité des traitements par l halofantrine Les traitements par halofantrine (13 en 2011) ont conduit à deux échecs tardifs traités l un par Riamet et l autre par Malarone avec succès. Efficacité thérapeutique des cas non P. falciparum en 2011 Les traitements des accès dus à une espèce différente de P. falciparum bénéficient rarement d un suivi de l efficacité thérapeutique. Les traitements par l artémether-luméfantrine ou par la méfloquine sont en nombre réduits. Les traitements radicaux par la primaquine ne font pas l objet d une notification standardisée à ce jour. Efficacité des traitements par la chloroquine Au total en 2011, seuls 48 cas sur les 148 traités par la chloroquine ont bénéficiés d un suivi thérapeutique : la guérison est rapportée dans 63,5% des cas mais elle n est objectivée à J28 que pour 13 cas (7 accès à P. ovale, 4 accès à P. vivax, 2 accès à P. malariae). En particulier, il n est pas noté d inefficacité de la chloroquine dans le traitement des accès à P. vivax (81 cas traités). Efficacité des traitements par l atovaquone-proguanil Pour toutes les espèces autres que P. falciparum confondues, la guérison est rapportée dans 61% (35/59) des cas traités par l association atovaquone-proguanil seule ou relayée par la chloroquine. Efficacité des traitements par la quinine Les traitements de 1 ère intention par la quinine sont relayés dans 57% des cas par un autre traitement, la chloroquine ou l atovaquone-proguanil. La guérison est rapportée dans 29 cas (63%) mais seuls 12 patients ont eu un contrôle J7 et seuls 8 patients, un contrôle J28 : tous ces contrôles étaient négatifs. 3.3 Surveillance de la sensibilité des isolats de P. falciparum Trois cent trente-huit (338) isolats de P. falciparum ont été testés avec succès sur au moins un antipaludique. Trois cent vingt-cinq (325) échantillons ont été révélés après culture par incorporation d un isotope et 32 par ELISA (pldh). L analyse ne porte que sur la fraction des isolats qui ont été révélés par incorporation d un isotope. Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 46

Chloroquine (CQ): Quatre-vingt-seize isolats sur 302 sont résistants in vitro (32%), aucun des deux isolats en provenance de Madagascar (pays du groupe 2) n est résistant à la chloroquine, il n y a pas de cas de pays du groupe 1. Quinine (QN) : Deux isolats sur 165 présentent une CI 50 à la quinine > 800 nm (1,2%). Ces isolats proviennent du Cameroun (950, 1033 nm). Le premier patient a été traité avec de la quinine, avec succès à J3, mais non revu à J7 et J28 (2011TLN0008). Le second a présenté une rechute à J28 après traitement à l halofantrine, sans retraitement signalé (2011MLH0002). Méfloquine (MQ) : Treize isolats (6%) sur 217 analysés présentent une CI 50 à la méfloquine >40 nm (trois importés de Cote d Ivoire, deux de Guinée, un du Mali, un du Kenya, un du Tchad, un du Cameroun, un de RDC, un du Nigéria, un du Congo, un d Afrique sans autre indication). Lumefantrine (LUM) : Un isolat sur 226 a une CI 50 à la luméfantrine >100nM : 148 nm (2011PSL0010), en provenance du Cameroun, il a été traité avec succès par l atovaquone-proguanil. Pyriméthamine (PYR) : Vingt-neuf isolats (78%) sur 37 testés analysés après élimination des échantillons soumis à pression de sélection par de la pyrimétamine ou du cycloguanil présentent une CI 50 >500 nm de pyriméthamine ; ces isolats résistants présentent tous la mutation ponctuelle PfdhfrS108N et 89% sont triples mutants ; les isolats présentant une CI 50 <50 nm de pyriméthamine sont tous de génotype Pfdhfr sauvage. Dihydroartémisinine (DHA) : Un isolat (0,4%) sur 254 isolats totaux présente une sensibilité diminuée à la dihydroartémisinine avec une CI 50 de 19,6 nm (Côte d Ivoire), il présente de la méfloquine dans le plasma et une diminution de la sensibilité à la méfloquine (2011LMR0030). Mono déséthyl-amodiaquine (DQ) : Huit isolats (2,6%) sur 307 isolats totaux présentent une diminution de sensibilité avec des CI50 entre 120 et 198 nm. Les isolats proviennent de Guinée (4), du Cameroun (1), du Burkina (1), du Congo (1) et du Mali (1). Traités diversement sans amodiaquine, il n y a pas de retard d efficacité ou rechute pour les 7 sujets suivis. Doxycycline (DOX) : Trois isolats sur 139 (2,2%) présentent une sensibilité diminuée à la doxycycline avec une CI 50 à 36 µm provenant de Côte d Ivoire, à 68 µm provenant du Cameroun et à 73 µm provenant de Guinée, aucun n ayant pris de chimioprophylaxie. Atovaquone (AV) : Un isolat (0,5%) sur 192 analysés présente une diminution de sensibilité avec une CI 50 de 508 nm et un génotype Pfcytb sauvage (2011BEG0017 traité au Riamet et sans chimioprophylaxie antérieure. Deux isolats initialement sensibles, présentent un échec clinique à la Malarone avec une CI 50 d atovaquone de 18000 nm (2011JVR0022 provenant du Sénégal et génotype Pfcytb muté pfcytb Cys), et de 7348 nm (2011SDN0044 provenant du Mali et génotype Pfcytb muté pfcytb Cys). Les données de la Figure 11 intègrent les isolats soumis à pression de sélection, seuls 3/1001 cas 2006-11 présentent une diminution de sensibilité in vitro hors pression médicamenteuse. 3.3.1 Evolution des chimiosensibilités entre 2006 et 2011 En 2008, l ensemble des pays continentaux africain est passé en zone 3 de prévention du paludisme. Depuis 2006, l analyse de la sensibilité des isolats provenant de cas de paludisme d importation montre une absence de diminution significative de sensibilité à la DQ, à la QN, à la LUM, à la DHA, à la DOX et à l AV. Depuis six ans, le taux d isolats sensibles à la MQ oscille entre 80 et 94%. Entre 2006 et 2010, le taux d isolats sensibles à la CQ augmente d année en année (de 48 à 72%), en 2011, une baisse d incidence pays dépendant, décrite par ailleurs, modifie l origine des cas. Globalement le taux de CQ-résistance décroit dans tous les pays d Afrique depuis la mise en place des combinaisons thérapeutiques à base d artémisinine (Tableau 40, Figure 12) Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 47

2011 (n=226) 2010 (n=488) 2009 (n=482) 2008 (n=409) 2011 (n=192) 2010 (n=224) 2009 (n=73) 2008 (n=112) 2007 (n=228) 2006 (n=180) 2011 (n=307) 2010 (n=507) 2009 (n=524) 2008 (n=536) 2007 (n=458) 2006 (n=293) 2011 (n=141) 2010 (n=197) 2009 (n=169) 2008 (n=184) 2007 (n=248) 2006 (n=304) 2011 (n=254) 2010 (n=513) 2009 (n=523) 2008 (n=565) 2007 (n=473) 2006 (n=256) 2011 (n=217) 2010 (n=231) 2009 (n=165) 2008 (n=155) 2007 (n=376) 2006 (n=167) 2011 (n=165) 2010 (n=230) 2009 (n=133) 2008 (n=149) 2007 (n=297) 2006 (n=203) 2011 (n=302) 2010 (n=500) 2009 (n=519) 2008 (n=526) 2007 (n=535) 2006 (n=283) Concentrations médianes inhibitrices in vitro de P. falciparum (CI50) Haute Basse luméfantrine atovaquone desethylamodiaquine doxycycline dihydroartémisinine méfloquine quinine chloroquine 0% 25% 50% 75% 100% Figure 11 : Evolution des phénotypes pour la période 2006-2011. Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 48

Figure 12 : Evolution des phénotypes de résistance à la chloroquine au Sénégal pour la période 1996-2011, dans le paludisme importé et lors d études de terrain (données CNRpalu et IRBA, comparaison des régressions M. Gharbi). Au cours des six dernières années, l augmentation progressive des isolats bi-résistants à la chloroquine et au cycloguanil ( 25%) dans les pays côtiers puis continentaux d Afrique de l Ouest a imposé de modifier les recommandations de chimioprophylaxie pour les voyageurs en 2006 et en 2008. Même si la résistance à la chloroquine diminue dans certains de ces pays, comme par exemple le Sénégal, il n est pas envisageable de réintégrer la chloroquine dans l arsenal thérapeutique contre P. falciparum. Tableau 40 : Sensibilité in vitro (ex vivo) aux antipaludiques dans les principaux pays d importation du paludisme en 2011. Pays PYR CQ MQ DQ AV DOX LUM QN AS DHA PIP PYN %R R S %R R S %R R S %R R S %R R S %R R S %R R S %R R S %R R S %R R S %R R S %RR S Angola 50% 1 1 2 2 1 1 1 1 1 Burkina-Faso 75% 3 1 15% 2 11 8 8% 1 12 6 6 10 8 5 9 7 5 Burundi 100% 1 1 1 1 1 1 1 1 Benin 67% 2 1 20% 1 4 5 6 2 5 4 5 2 5 2 2 Rep Centrafr. 100% 2 8% 1 11 11 13 10 8 9 8 2 11 4 2 Congo 67% 2 1 47% 9 10 6% 1 15 6% 1 17 12 13 11 14 2 6% 1 15 4 2 Cote d'ivoire 75% 3 1 19% 9 39 8% 3 34 49 3% 1 33 4% 1 24 30 25 3 3% 1 39 18 3 Cameroun 89% 8 1 41% 27 39 2% 1 45 2% 1 65 44 3% 1 31 2% 1 49 5% 2 36 9 58 23 9 Gabon 100% 3 83% 5 1 5 5 5 4 5 4 2 5 3 2 Ghana 100% 2 33% 2 4 4 6 4 4 5 3 2 5 50% 1 1 2 Gambie 67% 2 1 1 3 1 3 1 2 1 Guinee 100% 1 46% 11 13 12% 2 15 16% 4 21 7% 1 14 14% 1 6 19 7 5% 1 19 10 Guinee Equat. 100% 1 50% 1 1 1 2 1 1 2 2 1 Kenya 100% 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Comores 50% 2 2 29% 2 5 5 7 5 4 7 5 3 7 2 3 Madagascar 2 2 2 2 2 2 1 3 Mali 100% 1 30% 11 26 5% 1 21 3% 1 34 5% 1 20 6 24 14 1 28 17 1 Niger 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Nigeria 100% 1 100% 2 50% 1 1 2 2 2 1 2 1 2 1 1 Senegal 100% 2 24% 8 25 18 31 7% 1 14 10 25 13 3 24 11 3 Tchad 100% 1 33% 1 2 50% 1 1 3 2 1 3 1 1 2 2 1 Togo 100% 1 25% 2 6 5 8 5 3 5 6 6 5 1 RD Congo 100% 2 57% 4 3 25% 1 3 7 3 3 7 3 2 20% 1 4 3 2 Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 49

3.3.3 Génotypage des isolats Les génotypes de résistance à la chloroquine, aux antifoliques et aux antifoliniques sont analysés sur les isolats J0 de P. falciparum non soumis à sélection (Tableau 41). Les résultats de la détermination des marqueurs moléculaires de résistance en 2011 montrent une poursuite de la tendance observée les années précédentes (Figure 13) Pour la chloroquine, la proportion d isolats sauvages Pfcrt76 est de 44,4% (50,5% en 2010, 43.1% en 2009, 43,2% en 2008). Pour les antifoliniques, la proportion d isolats résistants Pfdhfr108 (86,6%) est en augmentation (81% en 2010, 80% en 2009, 81% en 2008). Les proportions de génotypes mutants Pfdhfr51 (79,1%), Pfdhr59 (81%) et Pfdhfr108, 51, 59 triples mutants (75%) ne varient pas significativement par rapport aux années précédentes. Il n a pas été détecté de mutation de Pfdhfr164. Pour les antifoliques, la proportion d isolats résistants Pfdhps437 est en augmentation (73,5%) mais sans augmentation significative pour Pfdhps540 (3,3%, tous double mutants Pfdhps et triples mutants Pfdhfr, origine Cote d Ivoire, Kenya, Guinée, Sénégal, Gabon, Congo, RCA). Pour l atovaquone, aucune mutation dans le cytochrome B n a été observée sur les 887 isolats J0 génotypés en 2011. La mutation PfcytbY268S a été trouvée sur un isolat obtenu pour un patient en échec thérapeutique tardif après un traitement par la Malarone, et la mutation PfcytbY268C dans 2 isolats obtenus pour 2 patients sur l isolat du diagnostic de l échec thérapeutique tardif après traitements par la Malarone, alors que les isolats J0 étaient de génotype sauvage dans les 2 cas étudiés. Le génotypage à J0 n est pas contributif pour détecter la résistance à l atovaquone. Tableau 41 : Proportion d isolats sauvages et mutés pour chaque génotype en 2011 Génotype % de sauvages (n) % de mixtes (n) % de mutants (n) Isolats amplifiés (n) Pfcrt76 44,4 (250) 13,3 (75) 42,3 (238) 563 Pfdhfr108 13,4 (44) 8,8 (29) 77,7 (254) 327 Pfdhfr51 20,9 (68) 9,5 (31) 69,5 (226) 325 Pfdhfr59 19,5 (64) 7,9 (26) 72,6 (237) 327 Pfdhfr triples mut. 13,2 (43) 12 (39) 74,8 (244) 326 Pfdhfr164 100 (225) 225 Pfdhps436 33,5 (70) 13,4 (28) 53.1 (111) 209 Pfdhfr437 26,5 (56) 9,5 (20) 64 (135) 211 Pfdhps540 96,7 (204) 0,5 (1) 2,8 (6) 211 Pfdhps581 98,6 (207) 1,4 (3) 210 Pfdhps613 93,3 (196) 0,9 (2) 2,8 (6) 204 Pfcyt b 100 (890)* 890 *Trois présenteront un échec tardif à l atovaquone-proguanil avec une souche mutante. Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 50

Tableau 42 : Proportion d isolats sauvages pour les gènes Pfcrt76 et Pfdhfr108, mutés pour ces deux gènes et mutés sur uniquement l un des deux gènes par pays en 2011 Pays % de sauvages pour les 2 gènes (n) % de mutants pour les 2 gènes (n) % de mutants pour 1 seul gène (n) Burkina Faso 11 (2) 33 (6) 56 (10) Bénin 10 (1) 40 (4) 50 (5) RCA 0 (0) 15 (2) 85 (11) Congo 17 (1) 67 (4) 17 (1) Côte d Ivoire 15 (5) 21 (7) 64 (21) Cameroun 4 (2) 65 (34) 31 (16) Gabon 0 (0) 82 (9) 18 (2) Ghana 11 (1) 67 (6) 22 (2) Togo 0 (0) 50 (7) 50 (7) Guinée 0 (0) 40 (4) 60 (6) Madagascar 100 (6) 0 (0) 0 (0) Comores 20 (3) 67 (10) 13 (2) Mali 0 (0) 50 (10) 50 (10) Sénégal 9 (6) 45 (30) 45 (30) La proportion d isolats résistant à la chloroquine et au proguanil reste supérieure à 25% dans tous les pays du groupe III sauf en Côte d Ivoire et en République Centrafricaine (Tableau 42). Ces résultats sont en défaveur d une réutilisation de l association chloroquine-proguanil en prophylaxie. 3.3.2 Evolution des génotypes entre 2006 et 2011 Au cours des cinq dernières années, la proportion d isolats sauvages pour la mutation Pfcrt76 a progressé passant de 35,4% en 2006 à 43,3% en 2011 (Figure 13). La diminution de la pression médicamenteuse dans les pays d endémie africains avec l utilisation des combinaisons thérapeutiques de dérivés d artémisinine en première ligne de traitement en est l explication la plus probable. Dans le même temps, la proportion d isolats sauvages sur le gène de la DHFR en position 108 a fortement diminuée (13,4% en 2011), avec une diminution également de la proportion d isolats sauvages sur les positions 51 et 59, ce qui se traduit par environ 75% d isolats triples mutants sur ce gène, à l origine d une résistance élevée aux antifoliniques. L extension d usage de la sulfadoxine-pyriméthamine pour le traitement préventif/présomptif intermittent du paludisme en Afrique en est probablement la cause. Ces résultats restent en faveur d une utilisation très limitée de l association chloroquine-proguanil en prophylaxie, uniquement en cas de contre-indications des autres antipaludiques, pour les pays d endémie africains, décidée en 2008 sur ces résultats par les autorités sanitaires françaises. Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 51

2011 (n=889) 2010 (n=453) 2009 (n=364) 2008 (n=243) 2007 (n=225) 2011 (n=211) 2010 (n=345) 2009 (n=253) 2008 (n=240) 2007 (n=209) 2011 (n=211) 2010 (n=345) 2009 (n=253) 2008 (n=238) 2007 (n=207) 2011 (n=328) 2010 (n=440) 2009 (n=400) 2008 (n=400) 2007 (n=367) 2011 (n=328) 2010 (n=472) 2009 (n=450) 2008 (n=467) 2007 (n=428) 2011 (n=326) 2010 (n=431) 2009 (n=402) 2008 (n=405) 2007 (n=392) 2011 (n=328) 2010 (n=367) 2009 (n=450) 2008 (n=467) 2007 (n=430) 2006 (n=144) 2011 (n=563) 2010 (n=753) 2009 (n=460) 2008 (n=465) 2007 (n=449) 2006 (n=213) Génotypes associés à la chimiorésistance de P. falciparum Mutant Sauvage Pfcytb268 Pfdhps540 Pfdhps437 Pfdhfr108+51+59 Pfdhfr59 Pfdhfr51 Pfdhfr108 Pfcrt76 0% 25% 50% 75% 100% Figure 13 : Evolution des génotypes pour la période 2006-2011 3.3.3 Synthèse des observations d échecs thérapeutiques et des profils phénotypiques et génotypiques de sensibilité des isolats de Plasmodium falciparum Il n est pas observé d augmentation des résistances à l atovaquone-proguanil, traitement majoritaire en France mais non utilisée en zone d endémie sauf pour la chimioprophylaxie des voyageurs. Une faible sensibilité à la méfloquine de 6% des isolats est observée parallèlement à un retour d efficacité de la chloroquine, les sensibilités à ces molécules étant inversement corrélées en Afrique. La proportion d isolats résistant à la chloroquine et au proguanil reste supérieure à 25% dans la plupart des pays du groupe 3. La doxycycline reste une molécule de choix dans la prophylaxie du paludisme en zone 3. La faible utilisation de l artémether-luméfantrine ne permet pas de détecter de clairance diminuée sur les patients de retour d Afrique. Les sensibilités à la luméfantrine et à la dihydroartémisinine restent élevées. La quinine reste efficace bien qu on observe depuis quelques années un petit nombre d échecs cliniques. Elle doit être associée à la doxycycline pour des patients revenant d Asie ou d Amérique du Sud. Une série prélable à la mise sur le marché prochaine en Europe de l Eurartesim indique un niveau de CI 50 de pipéraquine <100nM pour 117 isolats de P. falciparum, plus un à 123 nm (Ghana). Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 52

3.4 Décès et évolution du paludisme grave en 2011 3.4.1 Décès déclarés dans la base CNRpalu en 2011, description des cas En 2011, 4 décès ont été déclarés par les correspondants du CNRPalu. Il s agit de 3 hommes, d origine caucasienne de plus de 55 ans et d un jeune garçon, français d origine Ivoirienne de 10 ans. Figure 14 : Evolution clinique des accès palustres, CNRpalu, année 2011, n = 1890. Ces 4 cas sont encore une fois démonstratifs du risque d évolution défavorable d un accès palustre. Le tableau est tout à fait typique dans 3 cas puisqu il s agit d une infection à Plasmodium falciparum avec une forte parasitémie chez un sujet caucasien de plus de 50 ans. Les 3 patients ont séjournés en Afrique, sans (2 cas) ou avec une chimioprophylaxie non adaptée (1 cas). Le traitement entrepris a été la Quinine IV avec dose de charge dans tous les cas. L importance de la parasitémie et l histoire clinique rendent compte du retard au diagnostic et à la prise en charge dans ces 3 cas. Un cas apparait plus exceptionnel puisqu il s agit d un accès à Plasmodium ovale chez un enfant de 10 ans, drépanocytaire homozygote d origine Ivoirienne. Dans ce cas la maladie drépanocytaire et ses complications hémorragiques survenues au décours de l infection palustre sont à l origine du décès. D une manière générale, on constate une fois de plus la diminution du nombre de décès dus au paludisme en France métropolitaine. La présentation typique des cas avec une parasitémie importante et un état général bien conservé à l arrivée aux urgences de l hôpital dans 2 cas sur les 3 décès dus à P. falciparum indiquent à posteriori qu ils auraient été une très bonne indication pour l artésunate IV en primo intention. Ce médicament ayant démontré sa supériorité par rapport à la quinine, en particulier parce qu il a une action rapide (quelques heures) sur la cytoadhérence. Une fois le coma installé avec des signes de déficiences multiviscérales l introduction de ce médicament n a pas permis de sauver le patient (1 cas). Le déploiement de cette nouvelle thérapeutique devrait permettre de réduire encore le nombre de décès dus à cette pathologie. Ainsi l objectif de zéro décès par paludisme importé dans notre pays apparait comme un objectif atteignable. Enfin, on notera l absence de notification de décès au domicile cette année. Suite à la déclaration de 2 décès au domicile en 2010, une enquête dirigé vers tous les correspondants du réseau du CNRPalu mais également via le réseau national ANOFEL des parasitologues n a pas permis de capturer d autres cas survenus au cours des 5 dernières années. Les cas sont décrits de manière individuelle dans les documents Annexes Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 53

3.4.2 Cas graves déclarés dans la base CNRpalu en 2011, observations et analyses préliminaires Figure 15 : Répartition des cas en fonction de l'état clinique, CNRpalu, année 2011, n = 1879 Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 54

Figure 16 : Évolution de la répartition de l état clinique selon les années de 2007 à 2011 Figure 17 : Évolution des cas graves de paludisme d importation en France de 2000 à 2010 Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 55

Le nombre en valeur absolue et la proportion de cas de paludisme grave en France métropolitaine sont passés respectivement de 181 (7,5%) en 2010 à 135 (7,2%) en 2011. La diminution du nombre et de la proportion des accès graves constatée en 2010 persiste, elle s accentue en valeur absolue, mais elle reste du même ordre en proportion. La tendance générale, entre 2000 et 2011, est donc globalement à l augmentation des accès graves sur la période ( Figure 17). La proportion d accès graves définis par un seul critère et pouvant être considérée comme associées à un taux de létalité faible (hyperparasitémie isolée, hypoglycémie isolée, anémie sévère isolée, ictère ou hyperbilirubinémie) est très faible, de 2% en 2011, en diminution par rapport à 2010 (6%). Tableau 43 : Détail des accès graves avec un signe de gravité isolé versus les accès graves avec association de signes de gravités selon les années de 2006 à 2010 2006 2007 2008 2009 2010 2011 Total Associations de signes 132 123 131 182 170 132 870 Parasitémie > 4% isolée 2 0 3 3 4 0 12 Hémoglobine < 5 ou 8 isolée 0 0 0 0 1 0 1 Créatininémie isolée 0 0 0 1 1 0 2 Bilirubine totale = 5 isolée 1 0 0 1 0 1 3 Autre(s) critère(s) isolé(s) 0 0 1 2 3 0 6 Troubles de la conscience isolée 1 0 1 1 1 1 5 Etat de choc isolé 0 0 0 1 1 0 2 Ictère isolé 0 1 0 0 0 1 2 Total 136 124 136 191 181 135 903 Figure 18 : Évolution globale et spécifique de la létalité de 2000 à 2011 Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 56

L augmentation constatée en proportion des accès graves est accompagnée de manière surprenante d une diminution significative de la létalité dans la population des accès graves alors qu elle reste stable dans la population totale. Les méthodes d analyse, en particulier les critères de définition de l accès grave, n ont pas varié. Parmi les principaux facteurs de risque de gravité, le délai diagnostic déclaré est stable depuis 2002 (médiane de 4 jours, IC 95% entre 2 et 6 jours (Figure 19). L âge des patients n a pas varié non plus de manière statistiquement significative sur l ensemble de la période (Figure 20). Figure 19 : Evolution du délai diagnostic pour paludisme grave de 1996 à 2011 Figure 20 : Evolution des cas graves de paludisme d importation en fonction des classes d âge de 2000 à 2011 Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 57

Les cas graves proviennent comme à l habitude presque exclusivement d Afrique. On observe par contre, ces cinq dernières années, une diminution régulière de la proportion des cas graves chez les sujets en provenance d Afrique Australe, et une évolution en miroir des cas graves chez les sujets en provenance d Afrique de l Ouest et ceux en provenance d Afrique Centrale (Figure 21). Ceci est parfaitement corrélé aux modifications constatées dans l origine des cas pour l ensemble des cas déclarés (graves et simples) : moins de cas contractés en Afrique de l Ouest et en Afrique Australe versus plus de cas en provenance d Afrique Centrale. Figure 21 : Evolution du pourcentage des cas graves de paludisme d importation en fonction du pays d endémie visité de 2000 à 2011 Un certain nombre de phénomènes sont susceptibles de rendre compte de cette évolution des cas graves, en particulier: i/ une baisse significative et régulière, de plus de 40% en 2000 à moins de 30% en 2011 (Figure 21) de la proportion de personnes alléguant une prise de chimioprophylaxie au cours du voyage en zone d endémie palustre et ii/ une augmentation significative de la proportion des accès graves dans la population des sujets d origine africaine qui passe de 23,8% à 50,4% avec une diminution en miroir du nombre de ces accès chez les Caucasiens (Figure 23). Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 58

Figure 22 : Evolution de la prise de chimioprophylaxie déclarée des cas de paludisme graves et simples de 2000 à 2011 Tableau 44 : Évolution de la prise de chimioprophylaxie déclarée des cas de paludisme graves et simples de 2000 à 2011 Année Grave Simple p-value 2000 39,3 48,7 0,06 2001 46,2 46,0 0,5 2002 34,6 46,6 0,03 2003 41,0 50,6 0,1 2004 37,3 47,3 0,03 2005 40,0 46,3 0,2 2006 36,5 47,1 0,1 2007 27,2 47,5 0,001 2008 25,7 39,8 0,003 2009 27,5 38,3 0,007 2010 17,8 32,1 <0,001 2011 27,4 27,8 0,9 Concernant la prise de chimioprophylaxie alléguée, la tendance évolutive pour les accès graves est orientée de manière statistiquement significative à la baisse avec les années (p=0,01) mais cette différence n est pas significative pour les accès simples (p=0,05 test du chi-deux de tendance). Si l on effectue une comparaison par année (Tableau 44) une différence statistiquement significative entre accès simples et accès graves existe de façon variable suivant les années. Elle apparait très nettement à partir de 2007, les accès graves déclarant moins de prise de chimioprophylaxie que les simples. Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 59

Figure 23 : Evolution des cas graves de paludisme d importation en fonction de l origine ethnique de 2000 à 2011. L origine ethnique, caucasienne ou africaine, semble jouer un rôle majeur dans l explication de ce phénomène (Figure 23). De manière intéressante, on constate que les proportions respectives de ces populations de patients victimes d accès simple suivent une évolution différente avec une poursuite de l augmentation de la proportion des sujets d origine africaine. Si l on compare de manière globale la létalité en fonction de l origine africaine ou caucasienne et du lieu de résidence, Europe ou Afrique on constate des différences très marquées avec des différences statistiquement très significatives entre les différents groupes de patients (Tableau 45), valeurs du p non fournies, des analyses complémentaires sont en cours pour contrôler l importance de certains biais de recueil des cas) Tableau 45 : Comparaison de la létalité des accès graves en fonction de l origine ethnique, africaine ou caucasienne et du lieu de résidence, Europe ou Afrique, pour la période 1996-2011. Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 60

Ces résultats nous amènent à analyser de manière séparée le comportement de ces deux populations vis-à-vis de la chimioprophylaxie alléguée. On constate que la prise de chimioprophylaxie alléguée est un facteur de protection vis-à-vis de l accès grave chez les Caucasiens alors que ce rôle n est pas mis en évidence chez les Africains. La grande proportion de fausses déclarations limite cependant la portée de cette observation. Chez les Africains Chez les Caucasiens Graves : p=0,04 ; Simple : p=0,01 (Test de tendance) Année Grave Simple p-value 2000 31,6 42,3 0,3 2001 53,7 42,4 0,1 2002 40,0 45,1 0,5 2003 39,6 40,8 0,8 2004 35,2 38,7 0,2 2005 39,6 36,2 0,6 2006 30,0 36,9 0,3 2007 36,1 42,5 0,3 2008 35,7 34,0 0,7 2009 25,5 30,3 0,3 2010 18,4 29,5 0,02 2011 28,8 33,2 0,06 Graves : p<0.001 ; Simple : p=0,04 (Test de tendance) Année Grave Simple p-value 2000 42,1 63,9 <0,001 2001 47,2 58,5 0,1 2002 36,8 56,9 0,003 2003 45,9 70,0 <0,001 2004 38,6 61,9 <0,001 2005 38,9 68,2 <0,001 2006 36,2 56,0 0,01 2007 25,0 52,0 <0,001 2008 16,7 56,4 <0,001 2009 29,0 57,5 <0,001 2010 18,6 40,6 <0,001 2011 26,1 51,7 <0,001 Figure 24 : Analyse comparative en fonction de l ethnie, caucasienne ou africaine, de l influence de la prise d une chimioprophylaxie déclarée selon le type d accès clinique simple versus grave dans la période 2000-2011. L ethnicité aurait un rôle protecteur vis-à-vis des accès graves. Ce phénomène serait indépendant de l acquisition antérieure d une prémunition (facteur génétique ou comportemental à identifier). L augmentation constante de la proportion des sujets d origine africaine dans les cas de paludisme d importation en France métropolitaine pourrait être expliquée en partie par une différence de comportement vis-à-vis de la prise de chimioprophylaxie et notamment de la combinaison atovaquone/proguanil (Malarone ) mise sur le marché au début des années 2000. En effet, ce médicament est devenu le médicament de référence pour la chimioprophylaxie des voyageurs en zone de chimiorésistance (presque toute l Afrique). Il est bien toléré et ne nécessite pas la poursuite du traitement jusqu à un mois après le retour (1 semaine). Une meilleure adhésion des voyageurs avec ces modalités de traitement est évoquée. Cependant, le coût du traitement et son non-remboursement par l assurance maladie le rendent en grande partie inaccessible aux populations les plus fragiles au plan économique, qui sont en outre les populations qui séjournent le plus longtemps en zone d endémie. Ainsi cette hypothèse rend compte de la diminution globale des cas de paludismes en France métropolitaine depuis les années 2000 et de l augmentation progressive des patients d origine africaine dans la population globale. L augmentation du nombre d accès graves dans cette population pourrait être liée à une diminution de la prémunition des patients d origine africaine (sujets d origine africaine nés ou résidents en France depuis de Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 61

nombreuses années et/ou diminution du risque d infection palustre dans les grandes citées africaines). Ces sujets sont peut être protégés contre certains types d accès graves (neuropaludismes, SDRA) plus fréquemment à l origine de décès, par des caractéristiques génétiques (hémoglobinoses, déficit en enzymes érythrocytaires, ). Figure 25 : Evolution du nombre de cas de paludisme en fonction de l ethnie et des voyageurs en zone d endémie palustre de 2000 à 2011. En conclusion, même si l augmentation progressive de la proportion et du nombre de patients atteints de paludisme grave observée entre 2000 et 2009 a cessé en 2010 et en 2011, cette proportion reste élevée et il s agit d un phénomène préoccupant qui doit être surveillé étroitement et expliqué pour orienter les actions de lutte spécifiques. Rôle du CNR dans la mise à disposition de l artésunate intraveineux en France. En 2009 nous avions amorcé une démarche visant à rendre disponible en France l artésunate intraveineux pour le traitement d urgence des patients atteints de paludisme grave (cf. rapport 2009). Cette démarche a abouti à l obtention d une autorisation de l AFSSAPS le 3 janvier 2011 pour utilisation de l artésunate IV dans le cadre d une ATU nominative. Le laboratoire chinois Guilin Pharmaceutical Factory, principal producteur a obtenu de l OMS en novembre 2010, une pré-qualification en matière de Bonnes Pratiques de Fabrication. Les contrôles de qualité européens sont effectués par un laboratoire néerlandais (ACE Pharmaceutical). L AFSSAPS a sollicité le site Pitié Salpêtrière du CNR pour participer à la surveillance de cette mise en œuvre. Le produit a été commandé par plusieurs pharmacies hospitalières dans la France entière au cours des premiers mois de l année 2011. L équipe a en outre déposé du projet de PHRC «Artemis» évaluant le progrès thérapeutique apporté par l artésunate iv en France. Outre l évaluation simple de l efficacité et de la tolérance de l artésunate iv, ce projet vise à mettre en place un système de surveillance de la sensibilité de Plasmodium falciparum aux dérivés de l artémisinine sur le continent africain. Avec l appui du réseau WWARN et de l Université d Oxford, nous travaillons à la mise au point d un test phénotypique pertinent pour déterminer in vitro la sensibilité parasitaire à ces dérivés. La mesure classique d IC50 est en effet peu prédictive dans ce contexte précis. L équipe de référence ayant mis en évidence la résistance émergente en Asie du Sud-Est (Mahidol Oxford Reearch Unit) vanous faire parvenir des souches de référence dans les jours qui viennent, et une première séance d harmonisation des méthodes a eu lieu à Paris en juin 2011. 3.4.3 MALACEF (artésunate) 60 mg, poudre et solvant pour solution injectable en ATU nominative. Résumé du rapport de synthèse N 2 (période de mai 2 011 à février 2012) Introduction Depuis fin mai 2011, la spécialité MALACEF (artésunate) 60 mg, poudre et solvant pour solution injectable est mise à disposition en France dans le cadre d Autorisations Temporaires d Utilisation (ATU) nominatives pour le traitement des accès palustres graves à Plasmodium falciparum remplissant les critères de gravité de l OMS. L utilisation du MALACEF dans ce cadre fait l objet d une procédure de surveillance étroite mise en place par Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 62

l Afssaps dont les modalités sont définies dans le Protocole d Utilisation Thérapeutique et de recueil d informations (PUT1). Le Centre National de Référence (CNR) du Paludisme (site Pitié-Salpêtrière) avec l aide du Centre Régional de Pharmaco-Vigilance (CRPV) du même hôpital est en charge du suivi national. Il recueille les informations concernant cette utilisation et le suivi des patients traités et fournit une analyse trimestrielle de ces données. I/ Répartition géographique des demandes Au 6 février 2012, 43 patients au total ont été traités par MALACEF dans le cadre des ATU. Les demandes émanaient de 21 structures hospitalières, réparties sur 14 départements comme suit : - 25 (58,1%) soit plus de la moitié des patients, en Ile de France : Pitié Salpêtrière (21%), Kremlin Bicêtre (14%), Bobigny- Avicenne (4,7%), Bichat Claude Bernard (4,7%), HIA-Begin (4,7%), HIA-Val de Grâce (2,3%), Raymond Poincaré (2,3%), Colombes-Louis Mourier (2%), Robert Debré (2%), Tenon (2%)), - 9.3% en Aquitaine (Bordeaux), 9,3% en Bretagne (Rennes (4,7%), HIA Brest Clermont-Tonnerre (2,3%),Saint- Malo (2,3%)), 2,3% en Guyane (Cayenne), 2,3 à Lyon (Saint Joseph/Saint Luc), 2,3% en Midi-Pyrénées (Toulouse-Rangeuil), 4,7% en région PACA (Marseille-Timone (2,3%), Marseille-HIA Laveran (2,3%)), 7% en Pays de Loire (Angers) et 2,3% en Rhône-Alpes (Chambéry) (Figure 1). II/ Caractéristiques des patients lors de la demande initiale - Données démographiques : l âge moyen était de 44,7±16,7 ans avec des âges extrêmes compris entre 10 et 82 ans. Les hommes sont majoritaires : n=27 (62,8%) (Tableau 1). - Données cliniques : les critères de l ATU étaient vérifiés pour tous les patients sauf dans deux cas : - un patient allergique à la quinine et sans critères de gravité a reçu de l artésunate pour un accès palustre avec vomissements ne permettant pas la voie d administration orale. - un patient présentait un accès grave à P. ovale (cf. infra). - Données de parasitémie : la parasitémie médiane était de 6% avec une amplitude de (1% ; 20%). III/ Données de suivi des patients traités Le délai moyen de traitement par MALACEF était d environ 4 jours (2-6 jours) après le début des symptômes. Sur les 43 patients traités, 18 ont reçu le MALACEF comme seul traitement antipaludique. Sur le plan clinique : 37 patients ont présenté une évolution clinique favorable sans séquelles sous traitement. Une patiente a présenté des séquelles fonctionnelles graves liées à son accès palustre (CIVD majeure avec amputation des doigts et des jambes, état paucirelationnel). 4 patients sont décédés : - Un patient de 10 ans, drépanocytaire homozygote, a été traité par quinine intraveineuse puis à titre exceptionnel par MALACEF pour un accès à Plasmodium ovale avec signes respiratoires et neurologiques. Ce patient est décédé 12 heures après le début du traitement par MALACEF. Les informations recueillies font état d un décès par engagement sur hématome extra dural sans rapport avec le traitement et vraisemblablement sans rapport direct avec ce paludisme dû à une espèce habituellement responsable d accès simples. - 3 patients sont décédés au cours de leur accès palustre avec défaillance multiviscérale. La responsabilité de l artésunate, qui a été à chaque fois introduit tardivement et en deuxième ligne thérapeutique après la quinine dans 2 cas, semble très peu probable. Le taux de mortalité sur les 41 patients vérifiant les critères de l ATU (paludisme grave à P.falciparum traité par artésunate) s élève à 7.3% (3/41). Parasitémie : Aucun échec parasitologique n a été signalé. Chez les 18 patients traités par MALACEF seul, la clairance parasitaire a été complète en moins de 48 h (négativation du frottis mince). Les autres patients ont reçu d autres médicaments antipaludiques avant le MALACEF, ce qui ne permet pas une évaluation fiable de son efficacité. Au total, le frottis après traitement de l accès était : négatif pour 21 patients, positif pour 5 patients avec parasitémie <0,001%, non renseigné pour 17 patients. Sur la base de ces données, l efficacité du MALACEF reste conforme aux données publiées. IV/ Données de pharmacovigilance Hormis les 4 décès détaillés plus haut, les effets indésirables rapportés chez les patients traités sont les suivants : Une patiente a présenté des séquelles graves : amputations multiples et altération profonde des fonctions supérieures (état paucirelationnel) qui sont plus probablement liées à la gravité de l accès palustre (traité avec un retard de 18 heures) qu à l administration de MALACEF. Une patiente a présenté des troubles visuels (rétinopathie hypertensive) partiellement réversibles. D après l ophtalmologiste en charge de la patiente, la responsabilité du MALACEF semble peu probable. Celle-ci ne peut toutefois être exclue. Au moment de la dernière évaluation disponible (5/08/2011), les troubles oculaires Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 63

étaient en voie d amélioration. La responsabilité de la quinine est en revanche possible. Cet effet n a pas engagé le pronostic vital ni entraîné d hospitalisation prolongée. Treize patients ont présenté un épisode d anémie (dont 4 cas de grade 4 de l OMS). Dans un cas, une corticothérapie générale a été prescrite et dans 5 cas au moins une transfusion (soit 11,6% de transfusion sur la totalité des patients traités). Une patiente a été transfusée dans les suites d une fausse couche spontanée. L évolution a, d après les informations recueillies, été favorable dans tous les cas. Il n a pas toujours été possible de préciser le type d anémie mis en évidence. Pour les cas clarifiés, l anémie semble être de 2 types principaux : - anémie hémolytique régénérative ou pas, persistante dans les suites de l accès et après la fin du traitement par artésunate, parfois très à distance (J28). - anémie non régénérative multi factorielle (carentielle, drépanocytose hétérozygote, insuffisance rénale). Enfin, un cas d anémie est survenu après un intervalle libre de 5 jours avec test de Coombs positif en IgM de type complément pouvant correspondre à des agglutinines froides. Il est rappelé que la nécessité de transfusion au cours de paludisme grave n est pas exceptionnelle puisque, récemment, une publication concernant 400 patients français, tous traités par quinine pour un paludisme grave, recense 114 patients transfusés (28,5%) (Bruneel. PlosONE. 2010). La chronologie et l existence de cas publiés (Zoller. EID. 2011) incitent à attribuer cet effet indésirable au moins en partie au MALACEF. Le mécanisme de ce possible effet indésirable est actuellement inconnu. La négativation du frottis mince en moins de 48h n est pas en faveur de la responsabilité d une persistance parasitaire dans la survenue de l anémie. La réticulocytopénie est un évènement indésirable connu de l artésunate (RCP Guilin Pharmaceutical) mais sa fréquence n a pas été précisée par le fabricant. Deux patients avaient une réticulocytose trop basse pour le niveau d anémie, mais cette réponse médullaire insuffisante ne peut expliquer à elle seule une anémie aussi aiguë et intense. Chez les patients dont le taux d hémoglobine a baissé de plus de 40% en moins d une semaine, il est probable qu il existe une perte simultanée de globules rouges dont le mécanisme reste à préciser. Deux cas d hépatite cytolytique (>8 N) ont été rapportés. Il s agit d un effet indésirable potentiel de l artésunate (cf Note d Information Thérapeutique)). Dans un cas, d autres cofacteurs médicamenteux hépatotoxiques étaient présents. L évolution a été favorable dans les 2 cas. Un cas d éruption cutanée (urticaire?) a été notifié, spontanément résolutif en quelques jours. Quatre des 18 patients ayant reçu du MALACEF comme seul antipaludique ont présenté un ou plusieurs effets indésirables. Conclusion Une anémie parfois sévère a été rapportée chez 13 patients sur 43 (soit 30%). Cet effet indésirable potentiel, probablement au second plan par rapport aux autres manifestations de l accès palustre grave, n a pas toujours été rapporté spontanément par les cliniciens en charge des patients. Le PUT a été modifié en décembre 2011 afin d améliorer le suivi de cet effet indésirable. En cas d observation d une anémie, un bilan étiologique doit être réalisé (électrophorèse de l hémoglobine, recherche d un déficit en G6PD, test de Coombs, sérologie bactérienne ) afin de mieux appréhender le ou les mécanismes en cause. Au total, et sur la période considérée, le rapport bénéfice /risque du MALACEF dans le traitement des accès palustres graves à P. falciparum est conforme aux données publiées. Depuis le 6 février 2012, date prise en compte dans les paragraphes précédents, et jusqu en mars 2012, sept inclusions de cas graves traités par artésunate IV ont eu lieu, soit un nombre total de cas de 50. Les figures suivantes prennent en compte l ensemble de ces 50 cas, lorsque l information est disponible. Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 64

Figure 26 : Répartition géographique des cas de paludisme d importation traités par MALACEF en France (N=48). Figure 27 : Evolution du nombre de cas traités par MALACEF en fonction des mois des années 2011-2012 et par rapport aux cas graves notifiés par le réseau en France (n=50). Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 65

Figure 28 : Répartition par sexe des cas traités par MALACEF entre mai 2011 et mars 2012 (N=50) Age moyen : 43,4 ans (Min:10; Max:82) Figure 29 : Répartition par tranches d âge des cas traités par MALACEF entre mai 2011 et mars 2012 (N=49) Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 66

Tableau 46 : Répartition par tranches d âge et par sexe des cas traités par MALACEF entre mai 2011 et février 2012 (N=43) 3.5 Paludisme d importation de la femme enceinte en France métropolitaine (2011) Figure 30 : proportion du nombre de cas de paludisme chez les femmes enceintes en France métropolitaine, 2006-2011. Institut de veille sanitaire, DMI, Avril 2011 67