Abord digestif : Mise en situation Le risque Phtalate Maxime NOEL Philippe RHODES UE Dispositifs Médicaux Janvier 2014
Introduction Une étude menée en 2004 (Ruzickova et al., 2004), dans le cadre de la prévention du risque phtalate, dans 7 pays européens, dont la France, majoritairement dans des unités pédiatriques et néonatalogiques, a mis en évidence que sur les 48 DM testés, 40 étaient en PVC, avec pour 39 d entre eux une concentration volumétrique en DEHP variant entre 17 et 41% du poids total. Les 8 autres produits testés ne contenaient pas de PVC, mais l un d entre eux présentait des traces de DEHP (0,02%).
Problématique Sur le plan national, l utilisation de tubulures comportant du DEHP sera interdite dans les services de pédiatrie, de néonatologie et de maternité, à compter du 1er juillet 2015 (loi n 2012-1442, article 3). Plan : Phtalates (généralités) Risques Réglementation Identification du matériel à risque Alternatives disponibles? Conséquences
Les phtalates Plastifiants utilisés pour assouplir le PVC Produits chimiques apparentés à l acide phtalique
Métabolisme Métabolisme du DEHP
DEHP et dispositifs médicaux DEHP non lié chimiquement au PVC Phénomène de migration / relargage : Facteurs favorisants : - Contact avec substances lipophiles (nutrition +++) - Surface importante (longueur des tubulures) - Température élevée - Débit de perfusion faible - Concentration et temps de contact
DEHP et risques toxiques Chez l animal : Toxicité aiguë faible Toxicité subchronique et chronique : foie +++, rein, testicule Cancérogénicité : Reprotoxicité : Mutagénicité/Génotoxicité : RAS DEHP cancérogène hépatique chez le rat et la souris Effet jugé non transposable à l homme Atrophie testiculaire, fertilité, malformations foetales, perturbations endocriniennes,,,
DEHP et risques toxiques Chez l Homme :
Aspects réglementaires Directive 67/548/CEE : inscription du DEHP sur la liste CMR classe 2 (devenue 1B) 1999 : Directive 1999/815/CEE qui interdit l utilisation de 6 phtalates dans les jouets destinés aux enfants de moins de 3 ans 2005 : Directive 2005/84/CEE : extension aux articles de puéricultures 2007 : Directive 2007/47/CEE applicable le 21 mars 2010 Etiquetage sur le produit et son emballage si phtalates CMR 1 ou 2 Avertissement de danger dans la notice, sur les risques résiduels Justification du recours à la substance si l utilisation prévue de ces dispositifs inclut le traitement d enfants ou le traitement de femmes enceintes ou allaitant 2007 : Règlement REACH : 4 phtalates dont DEHP sur la liste de l annexe XIV (Concentration > 0,1% à notifier)
Rapport SCENIHR (2008) Liste de procédures médicales à haut potentiel d exposition au DEHP : - Échange transfusionnel en néonatalogie - ECMO (Extra Corporeal Membrane Transfusion) - Soins multiples dans les maladies du nouveau né - Nutrition parentérale totale en néonatalogie - Hémodialyse chez le garçon pré pubertaire - Hémodialyse chez la femme enceinte ou allaitant - Nutrition entérale chez le nouveau-né et l adulte - Transplantation cardiaque et greffe artério-coronaire - Perfusion massive de sang chez le patient traumatique - Transfusion de l adulte sous ECMO Population à risque : Prématurés, nouveau-nés en néonatalogie, enfants pré-pubères et femmes enceintes ou allaitant Proposition de plastifiants alternatifs
Aspects réglementaires 2009 : AFSSAPS : Recommandations portant sur les phtalates dans les dispositifs médicaux LOI n 2012-1442 du 24 décembre 2012 visant à la suspension de la fabrication, de l'importation, de l'exportation et de la mise sur le marché de tout conditionnement à vocation alimentaire contenant du bisphénol A Aborde également les dispositifs médicaux et le DEHP Introduit dans le Code de la santé publique un chapitre consacré à l interdiction de certains matériaux dans les dispositifs médicaux Article L. 5214-1 A compter du 1er juillet 2015, l'utilisation de tubulures comportant du di-(2-éthylhexyl) phtalate est interdite dans les services de pédiatrie, de néonatologie et de maternité.
Matériel de nutrition en Néonatologie à l AP-HM Extraction PHARMA le 05/01/2014
Vérification de la composition Etiquetage du produit Consultation de la notice Consultation d une base de données de dispositifs médicaux EUROPHARMAT : www.euro-pharmat.com EXHAUSMED : www.exhausmed.org Contact avec le fournisseur (documentation technique)
Notices et logos Recommandations Mesures de précaution ou de restrictions de durée d utilisation Le type de contact : liquide corporel, gaz, tissus La durée du contact : long terme, court terme, unique, répété La quantité de phtalates susceptible d être reléguée au patient
Composition des DM de nutrition en Néonatologie à l AP-HM
Alternatives possibles au PVC plastifié par DEHP pour les tubulures de nutrition Alternative 1: PVC + plastifiants alternatifs Alternative 2: Dispositifs médicaux multicouches Alternative 3: Autres matériaux
Alternative 1 : Plastifiants alternatifs Dispositifs médicaux en PVC sans DHEP Molécules «encombrantes» et/ou lipophiles Non liées chimiquement au polymère pour l assouplir Mais capacité migratoire théoriquement réduite Composés phtaliques: DINP, DEHT Autres composés: DINCH, TOTM, DEHA (déjà intégrés dans certains DM), COMGHA, ATBC Nécessité d études sur migration à partir des DM sur toxicité
Etudes réalisées Commission européenne: Health Consumer Protection 2007 Evaluation des données concernant 8 plastifiants alternatifs Etude du Ministère danois de l'environnement : «Alternatives to classified phthalates in medical devices» juillet-décembre 2013 Evaluation des données de 10 plastifiants Outils d analyse: examen de données déjà disponibles Dossées d enregistrement REACH (2013) Fiches de données de sécurité du fabricant Références croisées, etc Résultat: Alternatives les plus prometteuses DEHT et DINCH Limites: manque de données sur certaines substances Données utilisées dépendent des déclarations fournies par les déclarants
Etudes en cours Projet ARMED: Assessment and Risk management of Medical Devices in plastified polyvinylchloride Etude multicentrique menée de 2013 à 2015 Porteur du projet: CHU de Clermond-Ferrand Soutien financier de l ANSM : 500 000 euros Évaluation de 6 plastifiants (TOTM, DINP, DINCH, DEHA, ATBC, DEHT) Apport du projet ARMED Validation des méthodes de dosage Validation des méthodes d extraction Identifier et doser les plastifiants dans les DM Mise en oeuvre rapide face à l évolution de la réglementation et des connaissances
Comparaison du potentiel migratoire et toxique du DEHP et de quelques plastifiants alternatifs Plastifiant Migration à partir DM NOAEL (mg/kg) Toxicité sur la Reproduction Point Critique DEHP OUI 4,8 OUI (+++) Reproduction DINCH OUI (<< DEHP) 107 NON Rein TOTM OUI (<< DEHP) 100 OUI Reproduction DINP??? 88 OUI Foie DEHA??? 200 OUI Foetotoxicité
Résultat: switch DEHP/Plastifiants alternatifs? Etude de migration à partir des DM Pas de données pour DINP, DEHA, ATBC A Evaluer TOTM: relargage inférieur au DEHP mais existant (Kambia 2001, Ito 2008) Etude de toxicité: DINP, TOTM et DEHA toxiques pour la reproduction mais à des doses >20 fois plus élevées que DHEP Manque de données sur la carcinogénicité (TOTM++) et les doses d exposition des patients aux plastifiants BILAN: Choix d un nouveau plastifiant doit se faire en fonction : Qualité intrinsèque compatible à l usage du DM biocompatibilité compatibilité physico-chimique vis-à-vis des produits circulants dans les tubulures Surveillance exigée de contaminations éventuelle par DEHP (Rôle de l industriel) Nutrition entérale et parentérale TOTM+++
Alternative 2: Dispositifs médicaux multicouches Objectif: Associer les propriétés de plusieurs polymères (PVC, PE, EVA ) Tubulures: conserver le PVC mais éviter le relargage de DEHP Intercaler une couche de Polyéthylène (PE) réputé inerte (effet barrière) Limites: Relargage du DEHP à travers le PE persiste «Les tubulures co-extrudées (PE/PVC) et multicouches (PE/EVA/PVC) ne préviennent pas la libération de DEHP lors de perfusions de solutions à base de polysorbate 80 (Bourdeaux et al., 2004 ; Bagel_Boithias et al., 2005)»
Alternative 3: Dispositifs médicaux sans PVC Remplacement du PVC possible dans certaines applications : Sondes, poches (sauf poches à sang) Polyoléfines: Polyéthylène, Polypropylène Polyuréthane Silicone Phénomène de sorption: intéraction élastomère/médicaments Risque de perte d efficacité Risque d agrégation Limites: iso-fonctionnalité? Iso-technicité? vs PVC Surcoût possible
Choix d une alternative Evaluation au cas par cas: Bénéfices/Risques Critère qualitatif Notions d isofonctionnalité et d isotechnicité vs PVC Innocuité Implication du fabricant: Contrôle qualité Traces de DHEP (<0.1%) Critère économique Prix du dispositif médical Remise accordée par le fournisseur
Conséquences Economiques Changement de marché Perte de remise? Nouvelle procédure d appel d offre ou de marché négocié MAPA qui couvre la transition Test des échantillons dans le service de Néonat Surcoût dû aux matières premières de substitution vs. DEHP *1 : le prix relatif au DEHP indique le prix de l alternative par unité de poids par rapport à celui du DEHP (1 /Kg) *2 : le prix relatif effectif combine le prix relatif au DEHP avec le facteur de substitution pour indiquer le prix véritable de la substitution du DEHP par une substance alternative pour l obtention des mêmes propriétés plastifiantes. Ce prix est exprimé en pourcentage par rapport au prix du DEHP. *3 : La source TURI, 2006 est une référence bibliographique alors que les autres sources, ExxonMobil, Danisco et Lanxess sont des enquêtes menées auprès de ces producteurs pour identifier les prix des substances, il n est pas possible de retracer ces informations. *1 : le prix relatif au DEHP indique le prix de l alternative par unité de poids par rapport à celui du DEHP (1 /Kg) *2 : le prix relatif effectif combine le prix relatif au DEHP avec le facteur de substitution pour indiquer le prix véritable de la substitution du DEHP par une substance alternative pour l obtention des mêmes propriétés plastifiantes. Ce prix est exprimé en pourcentage par rapport au prix du DEHP. *3 : La source TURI, 2006 est une référence bibliographique alors que les autres sources, ExxonMobil, Danisco et Lanxess sont des enquêtes menées auprès de ces producteurs pour identifier les prix des substances, il n est pas possible de retracer ces informations.
Conséquences Pratiques Changement de référence Pharmacie : création d une nouvelle fiche produit, lieu de stockage Service de Néonatologie : - information du personnel médical et paramédical - mise à disposition de documentation technique
Références bibliographiques AFSSAPS : Recommandations portant sur les phtalates dans les dispositifs médicaux (mars 2009) «Actualités sur les phtalates dans les dispositifs médicaux» S. Bagel-Boithias, V. Sautou CHU Clermont-Ferrand (octobre 2009) «Chercher les plastifiants dans les dispositifs médicaux : lesquels, pourquoi, comment?» B. Décaudin CHRU Lille (octobre 2014) «Phtalates et parabens dans l univers hospitalier : où est passé le pilote?» Comité Développement Durable Santé (juillet 2011) «Dispositifs médicaux et phénomènes de relargage» V. Sautou CHU Clermont-Ferrand (septembre 2012) «Alternatives aux phtalates classés dans les dispositifs médicaux» Résumé du rapport du Ministère danois de l Environnement (mars 2014) «Projet ARMED : Assessment and Risk Management of MEdical Devices in plasticized polyvinylchloride» V. Sautou (Octobre 2012) «Exposition aux phtalates dans les services de néonatologie» C. J. Fischer Fumeaux, M. Bickle Graz, V. Muehlethaler, D. Palmero, C. Stadelmann Diaw, F. M Madi, J-F. Tolsa (novembre 2014) «Nouveaux polymères : nouveaux risques?» V. Sautou CHU Clermont-Ferrand (mars 2014) Rapport au Parlement relatif aux perturbateurs endocriniens (juin 2014) «Les substituts du DEHP» INERIS - Données technico-économiques sur les substances chimiques en France (version n 9, avril 2013)