Cours 1: NOTION DE RECEPTEURS
PLAN I. Cibles des médicaments 1. Liaison du médicament à sa cible 2. Diversité des cibles 3. Notion de sélectivité II. Les récepteurs 1. Définition 2. Types de récepteurs 3. Ligands des récepteurs III. Les seconds messagers IV. Interaction médicament- récepteur
I. CIBLES DU MEDICAMENT 1. Liaison du médicament à sa cible Les médicaments agissent en se fixant sur une cible : Cette liaison, ou interaction entre le médicament et sa cible, implique: - une reconnaissance mutuelle des 2 partenaires - une affinité l un pour l autre
Conséquences de la liaison : réponses cellulaires Voies de transduction Médicament Cible moléculaire Mécanisme de signalisation Réponse cellulaire (Activation/inhibition d enzymes, modulation de canaux ioniques.) Modification de fonctionnement d un organe Effet thérapeutique Effet pharmacologique Modification d une fonction de l organisme
2. Diversité des cibles Répartition des molécules utilisées comme médicament en fonction de la cible 3. Notion de sélectivité
II. LES RECEPTEURS 1. Définition Types de ligands :
2. Types de récepteurs R transmembranaires R canaux ioniques R à activité enzymatique R couplés aux protéines G R intracellulaires
Principe des R canaux :
Schéma d un R couplé à Protéine G
Principe de fonctionnement du R couplé à Protéine G, avec activation d une enzyme : Ligand
Principe de fonctionnement du R couplé à Protéine G, avec activation d un canal ionique :
Exemple : R tyrosine kinase - Fixation du ligand sur le R - Liaison des 2 molécules du R formant un dimère - Phosphorylation des protéines cibles qui deviennent actives
III. LES SECONDS MESSAGERS
Protéine G : possède 3 sous unités : a, b, g PG agissent grâce à la fixation de GTP Au repos, liaison au GDP Après activation du R, fixation de GTP et dissociation de a, puis action sur effecteurs
IV. INTERACTION MEDICAMENT - RECEPTEUR En présence du R, le PA est attiré par des forces électrostatiques Fixation par des liaisons de Van der Waals ou liaisons Hydrogènes
Loi d action des masses L + R k 1 K -1 LR Avec: L: [ ] molaire de ligand libre R: [ ] molaire de récepteur libre LR : [ ] molaire du complexe ligand-récepteur k 1 : constante cinétique d association k -1 : constante cinétique de dissociation
K -1 k 1 K D = concentration de ligand permettant d occuper 50 % des récepteurs
LA RELATION DOSE EFFET
PLAN I. Généralités II. Approche expérimentale III. Action des agonistes IV. Action des antagonistes V. Index thérapeutique VI. Variabilité de la réponse
I. Généralités Courbes dose - réponse Détermination de la dose recommandée d un médicament
II. APPROCHE EXPERIMENTALE 1. Etude de la liaison PA - Récepteur Méthode par saturation :
Liaison spécifique = liaison totale - liaison non spécifique Liaison non spécifique: présence d une quantité de ligand non radioactif suffisante pour empêcher la fixation de L* sur ses sites spécifiques
En ajoutant quantité croissantes de ligand, on obtient des courbes de saturation
Ligand lié/ligand libre Représentation de Scatchard = R total Ligand lié On déduit K D et R total
Méthode par déplacement (ou compétition) :
Courbe de compétition entre un ligand marqué L* et un ligand non marqué Plus CI 50 est petite, meilleure est l affinité du ligand non marqué pour R
Exemple: comparaison de l affinité de plusieurs molécules Affinité C1 > C2 > C3
2. Etudes fonctionnelles : courbes dose - réponse a. Réponse du «tout ou rien» Histogramme de fréquences
DE 50 Courbe de fréquences cumulées
b. Réponse graduelle Courbe effet - dose
Importance de la pente indique la maniabilité du médicament Danger potentiel :
Efficacité III. ACTION DES AGONISTES
Activité intrinsèque d une série d agonistes
Notion d agoniste entier agoniste partiel
Exemple :
DE 50 (ou CE 50):
Distinction puissance et efficacité Comparer A et B : A + efficace que B B + puissant que A Comparer A et C: Même efficacité A + puissant que C Comparer A,C,D: Même efficacité Puissance: A > C > D
Notion de récepteur de réserve Pas de R de réserve Présence de R de réserve
IV. ACTION DES ANTAGONISTES 1. Définition 2. Antagonisme surmontable : Agoniste seul
3. Antagonisme insurmontable : Agoniste seul
4. Détermination de la puissance d un antagoniste a. Etude préliminaire de l effet d un antagoniste b. Détermination du pa2 d un antagoniste Agoniste seul
Définition graphique du pa2 : Quand log (dose-ratio 1) = 0, dose-ratio = 2 pa2 Plus pa2 grand, plus affinité de l antagoniste pour le R est grande
V. INDEX THERAPEUTIQUE Médicaments à marge thérapeutique étroite : Exemple: digoxine DE: 0,5 à 1,5 ng/ml EI: 3 à 4 ng/ml Nécessite dosages plasmatiques
VI. VARIABILITE DE LA REPONSE 1. Liée à la prise 2. Liée au patient 3. Liée à la sensibilité des récepteurs