Méthodes de recherche de sang occulte dans les selles

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1 CURRICULUM Forum Med Suisse 2006;6: Méthodes de recherche de sang occulte dans les selles Urs Marbet Médecine interne / Gastroentérologie, Hôpital Cantonal d Uri, Altdorf Quintessence Aujourd hui encore, un patient sur deux atteint du cancer du côlon décède en Suisse et c est le stade d avancement de la tumeur au moment du diagnostic qui est déterminant pour le pronostic. La colonoscopie est actuellement la méthode de screening de choix, mais il s agit d un examen réputé pénible et donc souvent mal accepté. La recherche de sang occulte dans les selles, dont l efficacité a été largement démontrée par des études contrôlées et randomisées sur de grandes populations, permet, pour autant que les tests soient répétés régulièrement, de dépister les carcinomes à un stade plus précoce et de réduire la mortalité associée à ces tumeurs. Les études de populations ont été réalisées à l aide de tests non spécifiques, basés sur la mise en évidence de la peroxydase et qui impliquent en général quelques restrictions diététiques. De nouveaux procédés immunochimiques se sont avérés très prometteurs et bénéficient d une meilleure sensibilité, mais au prix d une moins bonne spécificité. Leur avantage sur le plan du rapport coût/bénéfice est controversé. Les tests de dépistage dans les selles ne permettent que rarement la découverte d adénomes, même à un stade avancé, et ne se prêtent donc pas à la prévention du développement du cancer. Les tests de dépistage dans les selles sont efficaces s ils sont répétés de manière régulière. La compliance diminue cependant massivement avec le temps, ce qui en limite l efficacité. Un test isolé n est pas d une grande utilité et laisse échapper la majorité des tumeurs. Les tests positifs dans les selles posent l indication à un examen endoscopique. Les faux négatifs peuvent induire un faux sentiment de sécurité. Même lorsque les tests donnent un résultat négatif, l apparition de symptômes impose des investigations complémentaires. Les examens de dépistage dans les selles sont des tests de screening et ne conviennent pas, à ce titre, à l investigation de l origine de symptômes donnés. Summary Test methods for occult blood in stool In Switzerland the death rate of colorectal cancer is almost 50%. Colonoscopy is the most effective screening method but acceptance is poor. Fecal occult blood testing (FOBT) is the only screening method for colorectal cancer with proven effectiveness in randomised controlled trials. Tumours are found at an earlier stage and cancer mortality decreases. Introduction Il y a en Suisse plus de personnes souffrant d un cancer de l intestin. On pose chaque année chez près de 2000 hommes et 1800 femmes un nouveau diagnostic de cancer du côlon. 6% des hommes et 3,7% des femmes développeront au cours de leur existence un carcinome colorectal et dans notre pays près de la moitié d entre eux décéderont de leur cancer [1]. Non seulement le stress psychologique et la charge physique qui pèsent sur les patients et leur entourage sont énormes, mais les coûts engendrés par ces cancers pour le système de santé sont en constante augmentation [2]. Avec l introduction de nouveaux médicaments de chimiothérapie extrêmement puissants et des traitements basés sur les anticorps, le coût total engendré par un nouveau cas de cancer du côlon dépassera bientôt la barre des francs. Le pronostic d un cancer du côlon dépend essentiellement de son stade d avancement au moment du diagnostic. Si le taux de survie à cinq ans dépasse les 90% au stade T1 ou T2, il chute au-dessous des 50% en cas d atteinte des ganglions lymphatiques et à moins de 10% en présence de métastases. Le cancer colorectal est guérissable s il est découvert suffisamment tôt, mais il se trouve malheureusement souvent à un stade déjà trop avancé lorsqu il produit ses symptômes. Tout cancer du côlon est normalement précédé d un polype adénomateux bénin, qui évolue et grandit durant de nombreuses années et qui ne subit une transformation maligne qu après plusieurs mutations génétiques. Cette phase bénigne préalable laisse une chance de dépistage précoce et peut fournir une opportunité pour éviter le développement d un cancer. Il faut pour cela des mesures de prévention appropriées. Le screening endoscopique du côlon chez les personnes de plus de 50 ans est considéré aujourd hui comme la mesure préventive la plus efficace, mais il souffre d une mauvaise acceptance par rapport aux méthodes couramment utilisées dans le dépistage des cancers du sein et du col utérin [3]. Le manque d information, la gêne, les questions liées aux coûts, l accès plus difficile aux examens colonoscopiques préventifs, le manque relatif de médecins endoscopeurs de sexe fémi- CME zu diesem Artikel finden Sie auf S. 279 oder im Internet unter

2 CURRICULUM Forum Med Suisse 2006;6: Population-based studies have been conducted, chiefly using Haemoccult, but this test is unspecific and requires dietary restrictions. New immunochemical tests show improved sensitivity but less specificity in many cases. Recent trials have produced promising results but cost effectiveness is unclear. The sensitivity of FOBT even for advanced adenoma is poor. The method cannot be used to prevent development of colorectal cancer. FOBT is effective if repeated on a regular basis, but compliance diminishes with time and thus limits its efficacy. A single test is of little help. Positive test results must be worked up by endoscopy. False negative results may produce a false sense of security and delay investigation of symptoms. FOBT are screening tests not appropriate for workup of symptoms. A single stool test misses most of the lesions. nin et l appréhension suscitée par l examen proprement dit et la préparation qu il impose expliquent cette situation. D autre part, l examen endoscopique préventif ne figure pas dans la liste des prestations obligatoirement remboursées par les caisses en Suisse. Des méthodes de dépistage non invasives et moins pénibles sont donc attendues depuis longtemps. Nombre de publications ont fait état de méthodes nouvelles très prometteuses et ayant fait leurs preuves dans de petites cohortes de patients cancéreux habituellement déjà symptomatiques. Des résultats aussi optimistes sur des tests pilotes devraient cependant être interprétés avec prudence, car ce type d examens ne saurait être recommandé comme test de screening avant que les résultats n aient été validés sur de grandes populations de patients asymptomatiques. Le test idéal de dépistage du cancer doit être simple à réaliser, bien toléré, fiable, extrêmement sensible, absolument spécifique, sûr, économique, validé dans le cadre de grandes études randomisées sur un grand collectif de sujets asymptomatiques, accessible partout et bien accepté par les médecins et la population. Ce test n existe évidemment pas. Le présent article a donc pour objectif de discuter la valeur des différentes méthodes de recherche de sang occulte dans les selles, ainsi que leur signification dans l optique du dépistage précoce et de la prévention des cancers colorectaux. Que signifie la «recherche de sang occulte» dans les selles? Le but des tests de dépistage dans les selles est de mettre en évidence la présence d hémoglobine érythrocytaire provenant d hémorragies gastro-intestinales. La molécule d hémoglobine est constituée de quatre chaînes peptidiques et d un noyau hémique, un fragment pigmenté formé par un anneau de protoporphyrine et possédant un atome de fer bivalent en son centre. Cet hème possède une activité (pseudo-)peroxidasique. La myoglobine contient le même type d anneau de protoporphyrine. Une hémorragie gastrique est suivie d une rapide dégradation de l hémoglobine avec séparation du noyau hémique des chaînes de globine. 5 à 15% de l hème sont résorbés par l intestin grêle et le reste parvient finalement au côlon. La flore microbienne de ce dernier dégrade ce qui reste d hémoglobine et d hème par coupure des liaisons avec l atome de fer ou par modification de la chaîne latérale de vinyl du noyau de porphyrine. Cette porphyrine sans fer n a plus d activité peroxydasique. L hémoglobine intacte parvenant aux selles provient donc essentiellement de l intestin distal. Un individu en bonne santé perd lui aussi chaque jour 0,5 à 1,5 ml de sang par le tractus gastrointestinal, sans compter les apports alimentaires de composants sanguins, de myoglobine et d autres substances à activité peroxydasique. Méthodes de mise en évidence du sang occulte dans les selles Il existe en principe trois méthodes de mise en évidence de traces de sang dans les selles: la mesure de l activité de la peroxydase, le test de la porphyrine hémique et les procédés immunochimiques [5]. Méthodes basées sur la mise en évidence de la peroxydase Les tests utilisant la résine de gaïac font appel à des procédés de colorimétrie qualitative, à la recherche de l activité (pseudo-)peroxydasique de l hémoglobine et de ses métabolites. Son représentant classique est l Haemoccult, qui a fait l objet de tests à très grande échelle dans d immenses groupes de population (tab. 1 p). En cas d activité (pseudo-)peroxydasique due à l hémoglobine, un processus oxydatif transforme un composant incolore en composant coloré, prouvant ainsi sa présence de sang. Ces méthodes sont standardisées et recourent à un papier imprégné de résine de gaïac avec une solution de peroxyde d hydrogène dans de l alcool dénaturé. Ces méthodes colorimétriques mettent en évidence la présence qualitative des peroxydases, qu elles soient libres ou liées à la globine, à la myoglobine ou au cytochrome. Le test réagit par conséquent aussi à des peroxydases contenues dans les aliments. Les tests de dépistage ne sont donc pas spécifiques pour le sang humain, raison pour laquelle il est recommandé d imposer certaines limitations diététiques spécialement lorsqu on recourt à des tests plus sensibles (tab. 2p). Les légumes non cuits peuvent notamment entraîner des résultats faussement positifs. Comme la peroxydase d origine végétale subit

3 CURRICULUM Forum Med Suisse 2006;6: une dégradation au cours du temps, elle n est en règle générale plus active si l évaluation des résultats est différée de trois à cinq jours. La sensibilité de cette méthode de détection peut être améliorée par une réhydratation des échantil- lons de selles avant la lecture des résultats. Mais comme le tube digestif est également le siège d une fuite quotidienne physiologique de 0,5 à 1,5 ml de sang et que d autres substances possédant également une activité peroxydasique peu- Tableau 1. Etudes de screening randomisées et contrôlées avec recherche de sang occulte dans les selles. Minnesota 1993 Funen 1996 Nottingham 1996 Bourgogne 2004 [4, 10] [8] [8] [8] Population randomisée dans l étude Age (ans) Population examinée Prescriptions Régime Aucun régime; Régime Pas de régime régime en cas d incertitude Réhydratation 83% Non Non Non Intervalles de tests prévus Annuellement Tous les 2 ans Tous les 2 ans Tous les 2 ans ou tous les 2 ans Durée du follow-up documenté 18 ans 10 ans 7,8 ans 10 ans Compliance 75% 50% 56% 53% Nombre de résultats positifs 2,4% non hydratés; 2,1% 1% 2,1% 9,8% réhydratés (1 er screening) (1 er screening) (1 er screening) Stade tumoral 59 versus 53% 56 versus 48% 52 versus 44% T1 et T2: Dukes A ou B 59 versus 52% Nombre de décès dus au cancer 82 versus versus versus versus 304 Diminution de la mortalité Annuellement Significative Significative Significative due au cancer 0,67 (0,51 0,83); 0,82 (0,68 0,99) 0,85 (0,74 0,98) 0,84 (0,71 0,99) tous les 2 ans 0,79 (0,62 0,97) Tableau 2. Recommandations pour la réalisation correcte d une recherche de sang occulte dans les selles basée sur la détection de la peroxydase. Restrictions diététiques trois jours avant et pendant le test Pas de viande rouge, ni de volaille ou de poisson Fruits et légumes contenant de la peroxydase (brocoli, raves, melons, chou-fleur, raifort, radis) Restrictions médicamenteuses Pas d aspirine Pas d anti-inflammatoires non stéroïdiens Pas de vitamine C Eventuellement les suppléments de fer (probablement sans effet significatif) Prélever deux échantillons de selles à l occasion de trois émissions de selles consécutives Développement des bandelettes de test dans les 4 6 jours Les supports de tests ne doivent pas être réhydratés Tableau 3. Comparaison expérimentale de la sensibilité des différentes méthodes de recherche de sang occulte dans les selles (d après Young [5]). Type d analyse Pertes de sang mesurables (ml/j) Spécificité pour Dans le côlon Dans l estomac l hémoglobine humaine Mise en évidence de la >2 ml >2 ml Non porphyrine hémique Dépistage de la peroxydase >0,5 ml ml Non par la résine de gaïac Dépistage immunochimique >0,25 ml >100 ml Oui de l hémoglobine

4 CURRICULUM Forum Med Suisse 2006;6: vent être présentes dans les selles, la spécificité du test souffre de la réhydratation. Il n en reste pas moins que l étude de population la mieux documentée, le Minnesota Trial, a été réalisée pour l essentiel avec des Haemoccult réhydratés. D autres facteurs susceptibles d influencer les résultats des tests sont la dégradation et la décomposition bactérienne de l hémoglobine dans le tractus gastro-intestinal, de même que la dégradation des échantillons de selles eux-mêmes en raison d un retard de lecture et d interférences renforçatrices ou inhibitrices dues à certains médicaments. Tous ces procédés de la recherche de sang occulte dans les selles ne sont que moyennement sensibles (tab. 3 p) et c est pourquoi un résultat positif isolé nécessite obligatoirement des investigations endoscopiques complémentaires. Les tumeurs, et tout particulièrement les adénomes, ne saignent qu épisodiquement et de manière plus ou moins abondante en fonction de leur taille. Les tumeurs localisées plutôt dans le côlon proximal saignent habituellement davantage [8]. La décomposition bactérienne de l hémoglobine dans les selles pourrait être responsable du fait que ces tumeurs sont plus difficiles à dépister. Il est conseillé de collecter des échantillons de selles à trois reprises aux endroits les plus suspects. Les prélèvements trop limités à la surface sont à éviter, car le résultat du test peut être faussé par la présence de sang provenant de minuscules lésions de la région anale suite à l émission de selles dures sous forte presse abdominale. L interprétation des résultats lus sur les bandelettes de test peut aussi présenter certaines difficultés. Une coloration bleue à l Haemoccult indique un résultat positif, mais la lecture de la couleur est parfois douteuse et nécessite un peu d expérience. Des évolutions de l Haemoccult d origine, telles que l Haemoccult Sensa II ont eu pour but d assurer une meilleure stabilité de la discoloration et d améliorer la sensibilité et la spécificité du test. Les principaux avantages des méthodes peroxydasiques sont leur faible prix, leur simplicité d emploi et le fait qu elles soient facilement disponibles dans le commerce. Les nombreux faux positifs suscitent toutefois anxiété et incertitudes et entraînent des investigations complémentaires inutiles et coûteuses. Mais ce qui est beaucoup plus dramatique de ces faux positifs, ce sont les nombreux résultats faussement négatifs, qui manquent des cancers, donnent un faux sentiment de sécurité et peuvent dangereusement retarder des examens diagnostiques complémentaires pourtant indispensables. Mises en évidence de porphyrines dans les selles La porphyrine est un métabolite tardif de l hémoglobine, qui possède des propriétés fluorescentes. Cette fluorescence est mise en évidence par spectrométrie, si bien que la recherche de sang occulte dans les selles au moyen de cette technique est relativement compliquée. La porphyrine ne provient toutefois pas uniquement de l hémoglobine, mais également de la myoglobine, qu elle soit d origine humaine ou animale. Il faut par conséquent éviter toute consommation de protéines animales avant et pendant la réalisation du test. La détection spécifique de la porphyrine décarboxylée, qui est un métabolite tardif de l hémoglobine, explique que ce procédé se prête plus particulièrement bien à la recherche d hémorragies dans le tube digestif proximal (tab. 3). Tests immunochimiques Les tests immunochimiques représentent la seule façon de mettre en évidence la présence d hémoglobine humaine directement et de manière spécifique par le recours à des anticorps monoclonaux ou polyclonaux. Les restrictions diététiques ne sont donc pas nécessaires avec ce type de tests. D un autre côté, les hémorragies du tube digestif proximal ne peuvent pas être décelées, même si elles sont importantes, car l hémoglobine qui y parvient est par trop dégradée (tab. 3). Le risque de décomposition bactérienne existe même encore au niveau du côlon, voire dans les échantillons de selles prélevés. C est la raison pour laquelle ces derniers doivent être préparés très rapidement. Les premiers tests immunochimiques ne pouvaient être interprétés qu en laboratoire. Entre-temps, de nouveaux procédés ne nécessitant pas de manipulations compliquées ont vu le jour et pourraient même, le cas échéant, être au moins partiellement interprétés par les patients eux-mêmes. Nombre de ces méthodes de test n ont cependant pu être validées jusqu ici qu in vitro et sur des collectifs limités de patients cancéreux souvent déjà symptomatiques. Ceci explique que les résultats parfois excellents rapportés lors de ces essais n ont pas pu être confirmés dans le cadre d études plus importantes, contrôlées par colonoscopie chez des sujets asymptomatiques. Les procédés immunochimiques ont en règle générale une sensibilité un peu plus élevée que les tests basés sur la mise en évidence de la peroxydase, au prix toutefois d une spécificité plus faible. La question concernant l utilisation d un test à large échelle dans une population asymptomatique dépend en définitive encore d autres facteurs, notamment les manipulations nécessitées par la méthode, les risques d erreurs et les résultats en conditions de screening, donc dans une population asymptomatique ne présentant pas de risque particulier pour un cancer. Les tests immunochimiques sont nettement plus coûteux, comme tests isolés, que les méthodes de détection de la peroxydase. Les analyses des rapports coût/bénéfice indiquent toutefois que ces tests ont malgré tout des avantages qui pourraient se répercuter positivement.

5 CURRICULUM Forum Med Suisse 2006;6: Il n existe encore que peu d études sur de grandes populations de patients asymptomatiques et surtout très peu de comparaisons directes, si bien que la signification réelle des avantages des tests immunochimiques reste à démontrer, notamment sur le plan économique. Quels avantages peut-on attendre des tests de screening pour la recherche de sang occulte dans les selles? La généralisation des examens endoscopiques intestinaux à partir d un certain âge serait la méthode la plus fiable pour détecter les cancers et ses précurseurs bénins, les polypes adénomateux. On espère pouvoir détecter de façon plus ciblée, grâce à la recherche de sang occulte, le groupe de sujets présentant effectivement un adénome bénin ou une tumeur colorectale maligne et exclure ainsi ceux qui ne nécessitent pas d examen endoscopique. Dans de grandes études randomisées réalisées aux Etats-Unis, en Angleterre, en France et en Scandinavie, on a pu montrer que des contrôles réguliers à la recherche de sang occulte dans les selles sont efficaces pour le dépistage précoce des cancers du côlon et que les patients pourront ainsi bénéficier plus souvent d un traitement chirurgical curatif. La mortalité due au cancer a pu être abaissée significativement de 15 à 33% dans ces études (tab. 1). Dans le Minnesota Trial [4], l incidence du cancer était même encore diminuée significativement après 18 ans. Un tel effet n a cependant pas été observé dans les autres études à grande échelle. Il est vrai que 38% des sujets de l essai Minnesota ont subi une colonoscopie et pu subir, le cas échéant, une résection de polypes. Ce grand nombre d endoscopies était probablement dû à la réhydratation des Haemoccult utilisés durant le test, ce qui a eu pour effet d augmenter la sensibilité tout en péjorant la spécificité. Ce point soulève la question de savoir si la diminution de la mortalité due au cancer n était pas pour l essentiel due au nombre de colonoscopies effectuées, une vision des choses avec laquelle les responsables des grandes études de populations ne sont cependant pas d accord. La valeur prédictive positive pour l existence d un cancer en cas de résultat de test positif était de 5 à 18% dans ces études. La réhydratation des tests a eu pour effet de péjorer encore davantage la validité d un test positif; autrement dit, le nombre de personnes souffrant effectivement d un cancer du côlon en cas de test positif était encore plus faible. Un tel test de screening entraînerait un très important renchérissement du dépistage. Pour un screening individuel occasionnel, la sensibilité maximale revêtirait en revanche un bien plus grand intérêt pour les patients, dans la mesure où les cancers manqués constituent des catastrophes pour tout individu touché. La réduction de la mortalité associée au cancer par la recherche systématique de sang occulte dans les selles ne peut être obtenue que si les contrôles sont effectués régulièrement et mieux vaut une fois par an que tous les deux ans (tab. 1). Les résultats sont en effet beaucoup plus mauvais en cas de test unique. Dans une étude prospective publiée récemment, basée sur des contrôles endoscopiques réguliers chez des sujets asymptomatiques de plus de 50 ans, le taux de détection des cas de cancer n atteignait même pas un sur quatre et la sensibilité pour les adénomes de grande taille n était que de 10% à peine [6]. Cela signifie que ce test ne convient en aucun cas aux investigations de l origine de symptômes existants et qu il n est d aucune utilité dans l optique de la prévention du cancer. Différentes grandes études prospectives ont d ailleurs largement démontré qu il n y a en pratique aucun intérêt à associer une recherche de sang occulte dans les selles à un toucher rectal, quelle que soit la méthode de test utilisée [12]. Les procédés immunochimiques sont un peu plus sensibles que la détection de la peroxydase pour la recherche de sang dans les selles, au prix il est vrai d une moins bonne spécificité et d un coût supérieur. Le fait que les tests immunochimiques puissent être réalisés sans restrictions diététiques peut se traduire par une meilleure compliance. Il n existe malheureusement que très peu d études utilisables ayant comparé les différentes méthodes de dépistage. Le Kaiser Permanente Medical Center, une organisation de Managed Care aux Etats-Unis, a conduit un tel essai dans une population composée d individus âgés de plus de 50 ans. Cette étude a comparé deux procédés de détection de la peroxydase (Haemoccult II et Haemoccult Sensa II) avec un test immunochimique (HemeSelect ). Le test immunologique s est avéré plus sensible que l Haemoccult II classique, mais moins spécifique. Cet essai prospectif sur plus de 8000 sujets n a pas trouvé de supériorité décisive d un test par rapport à l autre. Le Center for Medicare and Medicaid Services des Etats-Unis en a conclu que tant les tests de détection de la peroxydase que les procédés immunochimiques constituent des méthodes de screening adéquates et doivent donc être remboursées [9]. L avantage suspecté pour les nouveaux procédés immunochimiques a été confirmé par une grande étude de population japonaise qui a été publiée tout récemment adultes asymptomatiques de tout âge ont subi une colonoscopie et un examen immunochimique des selles (Magstream 1000/Hem SP) [7]. Cette analyse, rétrospective il est vrai, a montré que 66% des cancers ont pu être détectés à l aide d un seul test. La sensibilité pour les cancers de stade Dukes A n était par contre que de 50% et guère plus de 25% en ce qui concerne les adénomes avancés, ce qui démontre une fois de plus que la recherche de sang occulte dans les selles

6 CURRICULUM Forum Med Suisse 2006;6: ne se prête ni au diagnostic, ni à la prévention du cancer du côlon. La sensibilité se situait cependant vers 70% dans les cancers de stade Dukes B avec une spécificité acceptable de 95%. La plupart des carcinomes manqués se situaient dans le côlon proximal. Même s il faut rester prudent dans l interprétation de ces données rétrospectives, ces résultats n en restent pas moins impressionnants. Si ce test était répété une fois par an, la mortalité du cancer du côlon diminuerait vraisemblablement de manière considérable. La question du prix reste évidemment ouverte. Ces résultats, qui sont propres au Japon, ne peuvent d autre part pas être automatiquement généralisés à tous les procédés immunochimiques. Les problèmes associés au screening par recherche de sang occulte dans les selles 50 à 60% des tumeurs décelées par les tests recherchant la présence de sang dans les selles, étaient des cancers de stades Dukes A ou B, sans atteinte des ganglions lymphatiques et présentant un pronostic de guérison favorable (tab. 1). Les cancers du groupe contrôle n ayant pas été soumis au screening étaient des types Dukes A ou B dans 44 à 53% des cas, une différence significative, quoique peu marquée. Dans les études ayant utilisé un screening colonoscopique, plus de 80% des tumeurs dépistées étaient encore exemptes d atteintes ganglionnaires. Le screening au moyen des tests dans les selles n était d autre part efficace qu en cas de répétition à intervalles réguliers. Il restait néanmoins toujours un nombre important de faux négatifs, dans lesquels le cancer n était en général trouvé que plus tardivement et à un stade avancé. Ces faux négatifs procurent au patient un sentiment de sécurité trompeur et peuvent retarder des investigations pourtant indispensables en cas de symptômes. Du point de vue de la sécurité individuelle, il est préférable de choisir pour chaque sujet une méthode de test aussi sensible que possible, même au prix d une spécificité un peu moins bonne. Leur manque de sensibilité explique également que les procédés de recherche de sang dans les selles ne suffisent pas chez les sujets à haut risque de cancer du côlon, par exemple en cas d anamnèse familiale positive. Dans ces situations, le screening par endoscopie est incontournable. Il est possible que la pratique d examens à la recherche de sang occulte entre deux examens endoscopiques préventifs contribue positivement au dépistage chez les personnes à risque, où même le screening endoscopique pourrait ne pas suffire à détecter suffisamment tôt le développement d une tumeur. La nécessité de devoir se soumettre constamment et de manière répétée à des examens est l un des principaux problèmes inhérents à la re- cherche de sang occulte dans les selles. Même si la compliance était parfois supérieure à 75% au début des études, elle diminuait ensuite régulièrement au cours des années. Il ne restait ainsi plus que 14% de participants à la fin du programme de screening de l étude de population danoise. Et il n y a aucune raison que les chiffres soient meilleurs dans la pratique quotidienne endehors des études cliniques. Comme la fréquence du cancer colorectal augmente avec l âge, c est précisément le groupe d âge qui en aurait le plus besoin, et chez qui la valeur prédictive d un test positif serait la plus élevée, qui abandonne le screening en cours de route. L efficacité d un résultat de test positif dépend essentiellement du nombre de cas de cancers (prévalence). La présence d un nombre faible de tumeurs dans la cohorte examinée diminue énormément la valeur prédictive d un test. Mathématiquement, la valeur prédictive positive pour une fréquence de tumeurs de 2 pour 1000 serait d à peine 2% (pour une sensibilité estimée à 50% et une spécificité de 95%), contre au moins 17% pour une prévalence de 20 pour La prévalence de 2 pour 1000 correspond à peu de choses près à la fréquence observée chez les sujets âgés de 50 ans et celle de 20 pour 1000 à la fréquence constatée chez les septuagénaires. Avant l âge de 50 ans, le cancer colorectal est si rare que les tests de recherche de sang occulte relèvent plutôt de la loterie. L utilité des résultats des tests est encore limitée par les erreurs de manipulations dans la pratique quotidienne. Les études ont montré que la moitié des échantillons de selles sont maniés et interprétés de manière incorrecte. Une enquête a montré qu un tiers des patients n avait subi qu un seul test, à l occasion du toucher rectal au cabinet, et que seuls 30% des médecins recommandent à leurs patients d effectuer des tests à intervalles réguliers. Souvent aussi, un résultat positif entraîne une seconde série de tests en lieu et place d un examen endoscopique pourtant indispensable [11]. Il arrive encore trop souvent que des tests de dépistage de sang occulte soient utilisés à tort pour préciser le diagnostic de troubles suspects ou pour exclure l existence d une hémorragie digestive. Il est clair que la sensibilité et la spécificité de toutes ces méthodes de dépistage sont tout à fait insuffisantes pour une telle application. Un seul résultat de recherche de sang occulte n a malheureusement que trop peu de valeur! Dans une étude prospective récente [6], réalisée sur des sujets asymptomatiques de plus de 50 ans, moins de 15% des participants porteurs d un cancer prouvé à l endoscopie avaient eu un résultat positif à l Haemoccult (tab. 4 p) et pour les polypes adénomateux de grande taille, mais encore bénins, ils n étaient même plus 10%. Les tests immunochimiques devraient donner des résultats légèrement meilleurs, mais dans l étude

7 CURRICULUM Forum Med Suisse 2006;6: Tableau 4. Etude prospective chez des sujets asymptomatiques de plus de 50 ans par colonoscopie et tests Haemoccult (trois tests) selon Imperiale [6]. Les données des analyses complémentaires d ADN ne sont pas présentées. n = 2507 Cancer Cancers, Adénomes Endoscopies dysplasies avancés négatives de haut grade Colonoscopie Haemoccult Spécificité 12,9% 14,1% 10,8% 95,2% mentionnée, qui avait inclus plus de personnes, pratiquement un cancer sur deux au stade précoce a été manqué et seul un quart des grands polypes adénomateux a pu être dépisté [7]. Le dépistage précoce du cancer à un stade encore accessible à un traitement curatif constitue sans aucun doute notre objectif prioritaire. Il serait cependant préférable que nous puissions éviter son apparition par la résection des polypes adénomateux. Malheureusement, la sensibilité de l ensemble des méthodes de recherche de sang occulte est trop faible pour la détection des adénomes dans la population asymptomatique, si bien qu elles conviennent en fait mal à la prévention du cancer. La recherche de sang occulte dans les selles a-t-elle encore un avenir? A l heure actuelle, le screening endoscopique du cancer du côlon est la méthode la plus efficace pour déceler l existence d un adénocarcinome colorectal au stade précoce et pour prévenir le développement de tumeurs malignes par l excision des polypes. Les différentes méthodes de recherche de sang occulte dans les selles ne peuvent offrir une aussi bonne sécurité. Bien que nombre de personnes soient conscientes du risque de développer un cancer colorectal à un âge plus avancé, l acceptance du screening endoscopique n en demeure pas moins mauvaise. Pour les personnes souhaitant éviter un tel examen, les tests de recherche de sang occulte réguliers peuvent constituer une méthode éprouvée dans l optique de la réduction du risque de cancer. La recherche de sang dans les selles est peu invasive et conservera encore à l avenir toute sa place. Pour les uns, la sécurité et donc la sensibilité du test de screening sont en général au premier plan lors du choix de la méthode. Les nouveaux procédés immunochimiques présentent un intérêt certain sur ce plan. Pour un screening à l échelle de la population, les questions de coûts revêtent cependant une importance décisive. Il s agit en priorité d un problème politique: combien sommes-nous en définitive disposés à payer pour obtenir un bénéfice donné. Grâce aux grandes études randomisées, les données concernant les examens des selles sont très claires. Ce qu il faudrait maintenant, ce sont des études prospectives randomisées de qualité, comparant les avantages et les coûts supplémentaires des nouveaux tests immunochimiques aux méthodes traditionnelles de recherche de la peroxydase. Compte tenu de la discussion initiale au sujet des pertes physiologiques de sang dans l intestin et des saignements seulement intermittents et souvent discrets des polypes adénomateux même de grande taille et des cancers au stade précoce, il ne faut pas s attendre à une amélioration significative de l efficacité du dépistage grâce aux nouvelles méthodes. Il manque en fait de meilleurs marqueurs tumoraux dans les selles. Nous avons actuellement connaissance de données très prometteuses issues d essais pilotes, notamment dans le domaine de la recherche de matériel génétique dans les selles. Ces dernières contiennent en effet souvent des fragments de noyaux cellulaires provenant de la muqueuse colique normale, mais le cas échéant aussi d adénomes ou de tumeurs cancéreuses. Ces fragments de noyaux peuvent être extraits des selles pour examiner l ADN qu ils contiennent. Les mutations observées au niveau de cet ADN montrent si le matériel provient d une muqueuse normale ou d un tissu cancéreux. Les premiers résultats étaient très encourageants, mais une étude prospective réalisée ultérieurement chez des sujets asymptomatiques de plus de 50 ans au moment du screening n a malheureusement, comme c est si souvent le cas, pas confirmé ces données, du moins pour le moment [7]. Les résultats concernant la mise en évidence immunochimique de la pyruvate kinase M2, une enzyme typiquement associée à la présence d un cancer, se sont aussi avérés intéressants. Là aussi, il faudra néanmoins encore de grandes études de population chez des sujets asymptomatiques avant que ces tests soient réellement utilisables à des fins de screening. Seul l avenir nous dira si ces espoirs vont pouvoir être concrétisés.

8 CURRICULUM Forum Med Suisse 2006;6: Correspondance: Pr Urs Marbet Médecine interne / Gastroentérologie Kantonsspital Uri Spitalstrasse 1 CH-6460 Altdorf Références 1 Données de l Association suisse des registres des tumeurs In: Schopper D, Obrist R. Nationales Krebsprogramm , Berne: Oncosuisse; Delco FER, Bauerfeind P, Beglinger C. Hospital health care resource utilisation and cost of colorectal cancer during the first 3-years period following diagnosis in Switzerland. Aliment Pharmacol Ther 2005;21: Ouyang DL, Chen JJ, Getzenberg RH, Schoen RE. Non invasive testing for colorectal cancer. A review. Am J Gastroent 2005;100: Mandel JS, Church TR, Bond JH, Ederer F, Geisser MS, Mongin SJ, et al. The effect of fecal occult-blood screening on the incidence of colorectal cancer. NEJM 2000;343: Young GP, Macrae FA, St John DJB. Clinical methods for early detection: basis, use and evaluation. In: Young GP, Rozen P, Levin B, eds. Prevention and early detection of colorectal cancer. Philadelphia: W. B. Saunders; p Imperiale TF, Ransohoff DF, Itzkowitz SH, Turnbull BA, Ross ME, and the Colorectal Cancer Study Group. Fecal DNA versus fecal occult blood for colorectal cancer screening in an average-risk population. NEJM 2004;351: Morikawa T, Kato J, Yamaji Y, Wada R, Mitsushima T, Shiratori Y. A comparison of the immunochemical fecal occult blood test and total colonoscopy in the asymptomatic population. Gastroenterology 2005;129: Bresalier RS. Screening techniques. In: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH, Scharschmidt BF. Sleisenger and Fordtran s gastrointestinal and liver disease. Pathophysiology / Diagnosis / Management. 7 th edition, Philadelphia: W. B. Saunders; Jatoi I, Anderson WF. Cancer screening. Current Problems. Surgery 2005;42: Faivre JV, Dancourt V, Leujeune C, Tazi MA, Lamour J, Gerard D, et al. Reduction in colorectal cancer mortality by fecal occult blood screening in a French controlled study. Gastroenterology 2004;126: Nadel MR, Shapiro JA, Klabunde CN, Seeff LC, Uhler R, Smith RA, et al. A national survey of primary care physicians methods for screening for fecal occult blood. Ann Intern Med 2005;142: Collins JF, Liebermann DA, Durbin TE, Weiss DG, and the VA Cooperative Study No 380 group. Accuracy of screening for fecal occult blood on a single stool sample obtained by digital rectal examination: a comparison with recommended sampling practice. Ann Intern Med 2005;142:81 5.

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