Régulation. des fonctions testiculaires. Année Universitaire

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1 1 er cycle PCEM 2 MI5 Endocrinologie de la reproduction ( des fonctions testiculaires ) Module Développement D Endocrinologie du développementd Objectifs du cours A l issu de ce cours, vous devrez être capable de : des fonctions testiculaires Décrire les boucles de rétrocontrôle intervenant dans la régulation de l activité de cellules de Leydig et de Sertoli Citer quelques facteurs intervenants dans la régulation paracrine et autocrine Pascal Philibert Assistant Hospitalier Universitaire Service d'hormonologie Hôpital Lapeyronie Introduction Différentes populations cellulaires du testicules sont contrôlées par: Des Hormones (FSH, LH, PRL ) Para-hormones (paracrine et autocrine) : Facteurs de croissance 1-1 Rôle du testicule:. pendant la vie foetale différenciation sexuelle stéroïdogénèse (testostérone) AMH. pendant la vie adulte stéroidogénèse (testostérone) acquisition des fonctions de reproduction (spermatogénèse)

2 1 er cycle PCEM 2 MI5 Endocrinologie de la reproduction ( des fonctions testiculaires ) Détermination sex. Différenciation sex. 6 SD 7-8SD 13 SD Gonade primaire SRY Testicule Ovaire Testostérone AMH Testostérone 5α R AR AMH LH/LH-rec StAR p450scc p450c17 3βHSD 17βHSD différenciation sexuelle masculine cellules de Leydig testicule cellules de Sertoli stéroïdogénèse testosterone hormone anti-müllerienne 5α reductase récepteur des androgènes récepteur de l AMH Wolff OGE M Muller 20 SD Wolff OGE F Muller virilisation régression des dérivés Mülleriens PHENOTYPE MASCULIN 1-2 Organisation testiculaire en deux compartiments. Compartiment tubulaire (tubes séminifères) épithélium = C. Sertoli C. Germinales - compartiment basal spermatogonies spermatocytes I - compartiment adluminal spermatocytes II spermatides. Compartiment interstitiel C. Leydig vx lymphatiques, sanguins, innervation

3 1 er cycle PCEM 2 MI5 Endocrinologie de la reproduction ( des fonctions testiculaires ) Ces deux compartiments diffèrent par:. leur structure. physiologiquement car séparés par des barrières cellulaires qui constituent la Barrière Hémato Testiculaire ( jonctions entre les C. Sertoli, puberté) rôle de la Barrière Hémato Testiculaire -empécher le passage de spz de l espace inter tubulaire vers la circulation sg. et lymphatique (immunité+++) - maintenir une différence de composition entre: fluide intratubulaire (C. Sertoli) compartiment interstitiel 2-1 Définition: ensemble des phénomènes qui se déroulent au cours de l évolution de la lignée germinale depuis les cellules souches jusqu aux spermatozoides 2-2 Etapes: - multiplication par mitose maintien du stock de gonies production de gamètes - méiose (cpt luminal) production de cellules haploïdes - différenciation cytoplasmique production de gamètes fécondants 2-3 Rendement: 2-4 :. production de spz de la puberté à 80 ans ou +. rôle clé de l axe hypothalamo hypophysaire. durée 74 jours (spécifique d espèce). en un point du tube séminifères, des spermatogonies entament leur multiplication / 16 jours MAIS: pas de récepteurs des gonadotrophines sur les cellules germinales cellules germinales d âge différent en différents points du tube séminifère production continue et régulière / j jusqu à 20 ans, puis existence de RELAIS entre l axe hypothalamo hypophysaire et les cellules germinales

4 1 er cycle PCEM 2 MI5 Endocrinologie de la reproduction ( des fonctions testiculaires ) - Cellules de Leydig possèdent des R LH synthétisent la testostérone (T) or, dépendance de la spermatogénèse / T - Cellules de Sertoli possèdent des R FSH ont des liens +++ étroits avec les cellules germinales possédent des R Androgènes métabolisent la T T 5α R aromatase E2 - Cellules de Sertoli synthèses protéiques ABP la concentration en T du fluide intra tubulaire Inhibine B sous unité α et β b action endocrine +++ FSH hypophysaire paracrine (+ effet de LH sur c. Leydig), autocrine Activine 2 sous unités β a action endocrine FSH hypophysaire paracrine / C. Leydig T, autocrine +++ / C. germinales - Cellules de Sertoli synthèses protéiques paracrine Follistatine module l action de l activine Facteurs de croissance TGFβ, IGF, EGF Cytokines TNFα, IL1 à 6, SCF: + prolifération des c. souches) synth. par Sertoli, Rc au niv. gonies

5 1 er cycle PCEM 2 MI5 Endocrinologie de la reproduction ( des fonctions testiculaires ) GnRH Hypothalamus. Température ex. des cryptorchidies Hypophyse antérieure. Facteurs nutritionnels LH FSH vitamine A Dialogue IGF1 + L T S _ G TGFβ EGF TNFα stéroïdogénèse 3-1 Les hormones: 17. hormones stéroïdes les androgènes testostérone +++ (T) C. Leydig 95% de la T circulante origine testiculaire (variations nycthémérales) mécanismes généraux identiques dans le testicule, l'ovaire et dans la surrénale HO cholestérol stéroïdogenèse cascade de réactions enzymatiques OH synthétisés à partir du cholestérol O testostérone

6 1 er cycle PCEM 2 MI5 Endocrinologie de la reproduction ( des fonctions testiculaires ) Transport dans le sang: liés à des protéines de transport albumine, transcortine (30%) TeBG (65%) libre (2%) Action au niveau de tissus cibles différenciation sexuelle caractères sexuels secondaires action directe / OGI après transformation en / OGE spermatogenèse action trophique muscle squelettique maturation osseuse (via aromatisation) cutanée (glande sébacée, follicule pileux) action / SNC comportement masculin, libido Action via le Récepteur des Androgènes (RA). hormones peptidiques CYTOPLASME Inhibine B +++ Changements conformationnels Phosphorylations récepteur activé Dimérisation Translocation NOYAU Activation transcriptionnelle sous unité α et β b action endocrine +++ FSH hypophysaire paracrine, autocrine N-ter DBD HSP LBD P P P Dissociation des HSP ARE CoA CBP TAFs TFIIH TBP RNApolI I Activine sous unités β a action endocrine FSH hypophysaire paracrine, autocrine +++ C. Sertoli Testosterone 5α-réductase Réponse cellulaire AMH intervient durant la vie fœtale régression des dérivés Mullériens

7 1 er cycle PCEM 2 MI5 Endocrinologie de la reproduction ( des fonctions testiculaires ) 3-2 :. Axe hypothalamo hypophysaire GnRH décapeptide sécrétion pulsatile circa-horaire (45-90min) +++ afférences centrales GABA et glutamate +++ récepteurs au niveau des cellules gonadotropes / anté-hypophyse LH hypophysaire = facteur de régulation principal de la T * via le R LH R à 7 domaines transmenbranaires couplé aux protéines G 2d messager = camp stimule sécrétion LH et FSH rétrocontrôle testostérone ++ * quand liaison de la LH à son R. réponse rapide transport du cholestérol vers la mitochondrie / prot. StAR stéroidogénèse (transport chol. vers mitochondrie, Rc LDL). réponse plus lente expression et activité des enzymes de la stéroidogénèse croissance et différenciation Leydigienne R- LDL Rq: phénomène de désensibilisation (après une 1ere stimulation, phase de non réponse) * feed back négatif par la testostérone sur l hypothalamo hypophyse / aromatisation locale en estrogènes FSH hypophysaire = facteur de régulation de l inhibine inhibine // C. Sertoli inhibine exerce un feed back négatif fort sur la FSH hypophysaire

8 1 er cycle PCEM 2 MI5 Endocrinologie de la reproduction ( des fonctions testiculaires ). Modulation locale GnRH Hypothalamus autocrine, paracrine sur C. de Leydig IGF1 + PDGF + LH FSH Hypophyse antérieure TGF β - rôle des E? - - I sur C. de Sertoli nbre de C. Sertoli et relations avec C. germinales inhibine L T S G