Recherche et médecine personnalisée : le point de vue de l oncogénéticien. Dr Dugast catherine
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- Antoinette Gobeil
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1 Recherche et médecine personnalisée : le point de vue de l oncogénéticien Dr Dugast catherine
2 cc Dépistage de masse K sein chez mère 60 ans, nulliparité? Antécédent de hodgkin à 15 ans???? Quel est mon risque? K colon chez frère 42 ans
3 sein colon ovaire tumeurs pédiatriques Risque absolu de cancer Mise en évidence depuis les années 1990 de gènes à hauts risques de cancers : 2 pathologies fréquentes : prédispositions aux cancers du sein/ovaire et prédispositions aux cancers du colon (syndrome de LYNCH) population générale gène à haut risque
4 Évolution du nb de consultation d oncologie génétique en France 2011 : tests réalisés (73 gènes) depuis 2003 : personnes porteuses d un gène à haut risque identifiées Plus de 80% tests ne retrouvent pas d anomalie
5 80% tests normaux? Critères d analyses très larges (au moins 20% de probabilité d identifier une anomalie, en pratique actuellement 10-15%) Erreurs diagnostiques Accumulation liée au hasard, à des facteurs environnementaux Petite taille familles, méconnaissance histoire familiale Forte hétérogénéité génétique : phéochromocytomes/paragangliomes au moins 10 gènes Nombreux facteurs génétiques encore inconnus Gènes majeurs? Probablement autres gènes à découvrir à risque élevé mais fréquence très faible Gènes mineurs : risque relatif faible fréquence élevée impact clinique? Facteurs épigénétiques? Probable impact de facteurs régulant méthylation, histones et donc expression génique; encore très mal connu : ex hyperméthylation constitutive promoteur gène MLH1 (mécanisme non élucidé) responsable syndrome de LYNCH
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7 Mutation identifiée dans une famille individu non porteur de l anomalie : a un risque identique à celui de la population générale Individu porteur : haut risque pour CERTAINS cancers : prise en charge adaptée : dépistage, prévention chirurgicale? Médicamenteuse? Mutation non identifiée : Vrai problématique car il faut malgré tout proposer une prise en charge adaptée à ces personnes et qu il n existe pas d outils évaluant leur risque réel : en pratique on surveille toute la famille selon les cancers observés à un instant T dans cette famille et on réoriente la surveillance selon l évolution de l histoire
8 Nouveautés : arrivée des séquenceurs nouvelles générations Méthodes conventionnelles de séquençage : analyse gène par gène, long couteux Actuellement : équipement massif des laboratoires en séquenceurs nouvelles générations permet de faire des millions de réactions de séquençage en parallèle : D un panel de gènes d intérêts : mise en place «en routine» en cours : Rennes : prédispositions aux cancers colorectaux avec polypose De l ensemble des parties codantes de nos gènes (exome), du génome : analyses complexes, expertise bioinformatique indispensable, couverture parfois mauvaises de certaines régions : réservé recherche
9 Exocancer : recherche par EXOME de nouveaux gènes de prédispositions aux cancers Étude collaborative avec service de génétique moléculaire CHU (COREC 2012) Recherche nouveaux gènes dans familles sélectionnées sans anomalie identifiée dans gènes connus Soit stratégies trios : 1 cas cancer du colon 12 ans, 1 cas GIST 13 ans Soit cas familiaux : 2 familles glioblastomes (une famille mélanome/glioblastome) Soit regroupement cas isolés cancers rares : tumeurs rénales sujet jeune Étude toujours en cours K colon 12 ans
10 Bientôt NGS en routine à Rennes Polyposes coliques Définies par le type histologique des polypes adénomateuses, Juvéniles Peutz jeghers Hamartomateuses Hyperplasiques Festonnées Mixtes Par le nombre : polyposes adénomateuses classiques > 100, atténuées Pour chaque type 1 ou plusieurs gènes identifiés, 3 nouveaux gènes décrits concernent un petit nombre de patients phénotype pas encore clairement défini Formes frontières avec prédispositions aux cancers colorectaux sans polypose (syndrome de LYNCH) Actuellement analyse faite en séquençage classique nombreux dossiers non élucidés Mise au point du panel de gènes d intérêts en cours avec tous les gènes déjà connus impliqués dans ces polyposes + 3 gènes du syndrome de Lynch + 3 nouveaux gènes Nécessité de validation seconde des anomalies identifiées par techniques classiques de séquençage
11 NGS en routine? Quelle information préalable? Quel bénéfice pour les patients? Comment protéger le droit de ne pas savoir?
12 Modèle traditionnel conseil génétique: évaluation du risque de mutation selon histoire familiale et/ou critères propres au patient Information donnée sur pathologie recherchée, impact pour le patient et sa famille, consentement donné pour une pathologie précise Processus permet au patient de consentir ou non à l analyse Problème NGS : Découverte fortuite autres pathologies Découverte anomalies sur gènes non validés en pratique clinique Variations de signification inconnues NGS en routine?
13 Jeune femme indemne, anxieuse++, vient car elle est inquiète de son risque de cancer du sein et des «organes» Famille arménienne, seule personne en vie connue sa maman qui vit à Moscou On propose une analyse des gènes BRCA1 et BRCA2 (risque de cancers du sein et de l ovaire) III:2 II: III:1 1/2/1980 II:2 k sein 52 IV:1 IV:2 IV:3 II:3 k estomac 47 I:1 I:2 II:6 III:3 III:4 III:5 II:7 II:4 k abdo 40 III:6 k sein 35 II:5 k gynéco?
14 Gène CDH1 : risque élevé de cancers à cellules indépendantes de l estomac et de cancers du sein (lobulaires) Dépistage très peu efficace, survie très faible Recommandation gastrectomie préventive dès 20 ans Forte pénétrance mais incomplète : familles connues avec cas de cancers du sein seuls Actuellement refus de toute prise en charge : bénéfice?? III:2 II: III:1 1/2/1980 II:2 k sein 52 IV:1 IV:2 IV:3 II:3 k estomac 47 I:1 I:2 II:6 III:3 III:4 III:5 II:7 III:6 k sein 35 II:4 k abdo 40 II:5 k gynéco?
15 NGS et? Consentement, information? Dans syndrome de Li-Fraumeni : refus d analyses : >10% pour cas index, > 40% pour tests présymptomatiques Faut il donner une information à tous nos patients sur ces pathologies lourdes qui va en concerner très peu? Gènes à moyens/bas risques? Pas assez de données cliniques
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