La maladie d Alzheimer: un carrefour de déterminations génétiques et de risques environnementaux

Transcription

1 La maladie d Alzheimer: un carrefour de déterminations génétiques et de risques environnementaux Philippe van den Bosch de Aguilar Institut des Sciences de la Vie Université Catholique de Louvain

2 Le vieillissement affecte la fonction nerveuse à tous les niveaux

3 Le vieillissement du tissu nerveux de la densité neuronale (20 à 60%) des connexions > appauvrissement du réseau dégénérescence neurofibrillaire plaques séniles (amyloïde) Cristallisation > < Plasticité

4 La maladie d Alzheimer s inscrit dans le processus du vieillissement cérébral Première description : 1906 Traité de psychiatrie de Kraepelin : 1910 Le concept d alzheimérization de Elfriede Albert, 1964 Katzmann, 1975, dans «Alzheimer Disease, a major killer», propose la suppression définitive de toute différenciation en fonction de l âge et l emploi généralisé de «Alzheimer» Whitehouse, 2009 : «Le mythe de la maladie d Alzheimer»

5

6 Les plaques séniles

7 La protéine amyloïde

8 Les dépôts d amyloïde résultent d un clivage anormal de la protéine précurseur

9 Les plaques séniles forment des dépôts «toxiques»

10 La phosphorylation anormale de la protéine tau provoque la dégénérescence neurofibrillaire

11 La dégénérescence neurofibrillaire > mort neuronale et dépôts de protéines tau

12 Diffusion de la protéine tau La protéine tau hyperphosphorylée peut s accumuler dans l espace extracellulaire, migrer par le flux axoplasmique et/ou pénétrer dans les neurones sains par endocytose, transport membranaire ou accès direct (Clavaguera & al., 2015)

13 La progression des lésions

14 Un ou plusieurs facteurs?

15 La cascade amyloïde (Campion & Hennequin, 2006)

16 La boucle tau/amyloïde? La présence de DNF favorise la dérive du métabolisme de l APP? (Buée & Delacourte, 2006)

17 Le premier facteur: amyloïde ou tau? Présence de tau hyperphosphorylé dans le locus ceruleus et le lobe temporal médian sans présence d amyloïde Présence d amyloïde dans le néocortex sans présence de tau hyperphosphorylé Les «marqueurs» de la maladie d Alzheimer seraient formés indépendamment dans le temps et dans l espace? (Fornicola & al., 2014; Castellani & Perry, 2014)

18 Les déterminations génétiques Des gènes impliqués dans - le métabolisme cholestérol/lipides, - la réponse immunitaire, - l endocytose. Responsables de l Alzheimer familial et acteurs possibles des formes plus tardives de la maladie. (Guerreiro & al., 2013, Karch & Goate, 2015, Calero & al., 2015)

19 Les déterminations génétiques APP (Amyloid (A4) precursor protein) > production de -amyloïde, fonction synaptique, plasticité PSEN1 (Presenilin 1) > production de -amyloïde, homéostasie du calcium PSEN2 (Presenilin 2) > production de -amyloïde APOE4 (Apolipoprotein E) > métabolisme cholestérol/lipides ADAM10 (ADAM metallopeptidase domain 10) > production de -amyloïde PLD3 (Phospholipase D) > métabolisme cholestérol/lipides TREM2 (Triggering receptor myeloid cells) > réponse inflammatoire MAPT (Tau) et CASS4 (Cas scaffolding protein) > production de protéine tau Autres...une vingtaine de gènes suspectés

20 Les déterminations génétiques Chromosome Gène % MA dues à la mutation Age de début Tableau clinique 21 APP 0,4% 45-60ans MA familiale autosomique dominante 14 PSEN1 5,6% 35-60ans MA familiale autosomique dominante 1 PSEN2 0,1% 35-60ans MA familiale autosomique dominante 19 ApoE 4 65% > 55ans Risque de MA

21 Alzheimer Familial APP, PSEN1, PSEN2 Risques élevés APOE4 ADAM10 Risques faibles PLD3 TREM2 AUTRES. Rares Fréquence dans la population Communs (Guerreiro & al., 2013; Karch & Goate, 2015)

22 Les facteurs de risques Actuellement 34 millions de sujets atteints de la maladie d Alzheimer en 2050, 120 millions! Prédisposition génétique responsable dans 70 % des cas, autres risques responsables dans 30 % des cas. Facteurs de risques somatiques - Diabète (6.4 %) - Hypertension (8.9 %) - Obésité (3.4 %) - Tabagisme (27.4 %) - Inactivité physique (17.7 %) Facteurs de risques psychosociaux - Dépression (13.2 %) - Niveau d éducation faible (40.0 %) Facteurs de risques environnementaux (Barnes & Yaffe, 2011; Deckers & al., 2014; Chin-Chan & al., 2015; Yegambaram & al., 2015; Jie-Qiong & al., 2015)

23 Evolution de la population atteinte par la maladie d Alzheimer dans les pays à haut (HIC) et bas (LMCI) revenus (Prince & al., 2013)

24 Facteurs de risques somatiques Diabète: non confirmé augmentation du risque selon 6 études pas d augmentation selon 8 études Hypertension: risque variable selon l âge à environ 50 ans augmentation du risque à environ 70 ans pas de risque (mais augmentation si prise d hypotenseur) Obésité: augmentation du risque si obésité à environ 50 ans Tabagisme: augmentation du risque validée à des degrés divers par 42 études Inactivité physique: augmentation du risque confirmé par 20 études/24

25 Facteurs de risques psychosociaux Dépression: confirmé par 13 études augmentation du risque d environ 2 fois Niveau d éducation faible: confirmé par 41 études diminution du risque lié au niveau d éducation et d activités intellectuelles, impliquant les réserves cognitives La diminution des risques liés - au niveau d éducation - au tabagisme - à l inactivité physique conduirait à une réduction de 50 % de la population atteinte!

26 Les risques environnementaux (Chin-Chan & al., 2015)

27 8102 publications ont été consacrées aux risques environnementaux associés à la maladie d Alzheimer (Yegambaram & al., 2015)

28 Facteurs de risques environnementaux 1 Augmentation de la production d amyloïde et de la formation de dégénérescences neurofibrillaires par stimulation de stress oxidatifs? par méthylation de l ADN durant le développement > régulation épigénétique? Métaux Cuivre, Plomb > amyloïde Fer > amyloïde et DNF dans l hippocampe Cobalt > amyloïde et DNF dans le noyau de Meynert Cadmium > amyloïde et DNF dans hippocampe et cortex Mercure > amyloïde et DNF Aluminium, Arsenic, Sélénium, Zinc (?)

29 Facteurs de risques environnementaux 2 Insecticides / Pesticides Organochlorés & organosphosphates Carbamates (+ paraquat) Pyréthroïdes (?) Contaminants industriels Dioxines & biphényls polychlorés (?) Bisphénols & phthalates (?) Antibiotiques Hexachlorophène (?) Triclosan (?) Nanoparticules Pas d études épidémiologiques

30 Indicateurs d une maladie d Alzheimer en développement Etude de 60 cohortes faite dans 16 pays, comprenant participants présentant une trouble cognitif léger Augmentation de tau phosphorylée dans le LCR Atrophie de l hipppocampe, du lobe temporal médian et du cortex entorhinal Présence d apoliproteine E (APOE 4 4) Développement plus important de la substance blanche Dépression Hypertension Sujet féminin âgé Score peu élevé au MMSE Score élevé au ADAS-cog (Jie-Qiong & al., 2015)

31 La maladie d Alzheimer: un carrefour? ALZHEIMER APP, PSEN1, PSEN2 APOE4, ADAM10, FACTEURS DE RISQUE PREVENTION