Bilan d activité 2007 des plates-formes hospitalières de génétique moléculaire des cancers.

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1 Juillet 2008 Bilan d activité 2007 des plates-formes hospitalières de génétique moléculaire des cancers. I- Contexte L identification d altérations génétiques au sein des cellules cancéreuses a débouché sur la mise en évidence de nouveaux biomarqueurs moléculaires. Ces paramètres sont aujourd hui indispensables pour le diagnostic, la classification, le choix et la surveillance du traitement des et de la plupart des tumeurs malignes. De nombreux exemples illustrent d ores et déjà cet état de fait : - dans les leucémies aiguës myéloïdes et lymphoïdes, la cytogénétique est maintenant indispensable au choix thérapeutique, - L analyse quantitative du transcrit BCR-ABL permet la surveillance de la maladie résiduelle dans la leucémie myéloïde chronique, - L Herceptine n est utilisable que dans les tumeurs du sein sur-exprimant HER2, - L'Agence Européenne du Médicament vient de recommander l'utilisation de deux anticorps anti-regf dans le traitement du cancer colorectal métastatique, le cetuximab et le panitumumab, uniquement pour les patients dont la tumeur porte la forme non mutée du gène KRAS. - L indication du Glivec dans les GIST (Gastro-Intestinal Stromal Tumor) repose sur la détection de mutation du gène C-KIT. Si cette liste est loin d être exhaustive, il est néanmoins sûr qu elle ne cessera de s allonger avec les progrès de la recherche et l arrivée de nouvelles molécules. II- Programme de l INCa et de la DHOS pour le développement des plates-formes hospitalières de génétique moléculaire : Depuis plusieurs années, la détection des altérations génétique au sein des tumeurs par des techniques de biologie moléculaire a bénéficié d un certain nombre d études financées par les Programmes Hospitaliers de Recherche Clinique (PHRC), par le Soutien aux Thérapeutiques Innovantes et Coûteuses (STIC) ou par des actions spécifiques comme le Protocole Temporaire de Traitement de l Herceptine. Mais ces innovations doivent pouvoir maintenant être accessibles à tous les patients pour le diagnostic de leur maladie, leur prise en charge thérapeutique ou la surveillance de leur traitement, quelque soit l établissement de santé dans lequel ils sont traités. 1

2 L INCa a donc décidé de soutenir la structuration de la génétique moléculaire en mettant en place un programme spécifique. L objectif n est pas de créer ex nihilo des plates-formes dans tous les établissements prenant en charge des patients atteints de cancer, mais de structurer une activité complémentaire entre plusieurs laboratoires pouvant appartenir à des établissements différents, permettant d offrir aux patients l ensemble des techniques indispensables de biologie moléculaire, et assurer ainsi un véritable chaînage des informations du prélèvement analysé. Il s agit donc d'organiser un maillage territorial suffisant pour que les prélèvements tumoraux parvenant dans les laboratoires habituels d anatomo-pathologie ou d hématocytologie puissent être pris en charge rapidement dans une plate-forme avec laquelle il existe des liens organisés. A cet effet, l INCa a réalisé en 2006 et 2007 deux appels à projets nationaux pour soutenir le développement de plates-formes hospitalières de génétique moléculaire des cancers. Ces appels à projets s inscrivaient dans une démarche d inventaire et de reconnaissance de la discipline et visaient à inciter à une structuration de ce dispositif en cancérologie. 28 platesformes ont été retenues à l issue de ces deux appels à projets et ont reçu 4,7 M pour des crédits d équipement (annexes 1 et 2). Dans une deuxième phase et pour permettre un meilleur fonctionnement, des crédits assurance maladie ont été attribués en 2007, et sont en cours d attribution en III- Suivi des données d activité des plates-formes hospitalières de génétique moléculaire : 29 plates-formes financées ou candidates ont transmis des données d activité qualitatives et quantitatives : les 28 plates-formes ayant été retenues lors des deux appels à projets INCa et le CHU de Limoges. L activité de la plate-forme de l AP-HP a été analysée par GHU (GHU Ouest, GHU Est, GHU Nord et GHU sud). III- 1- Analyse qualitative des tests réalisés dans les plates-formes : Les principaux tests effectués dans les plates-formes sont les suivants : Type de cancer Oncohématologie SMP lymphomes gène/marqueur détection transcrit BCR-ABL quantification transcrit BRC-ABL mutation ABL1 transcrits de fusion hors BCR-ABL aberrations chromosomiques mutations et duplication en tandem de FLT3 statut mutationnel des Ig chimérisme post-greffe mutation JAK2 transcrits de fusion 2

3 Sarcomes Tumeurs solides lymphomes lymphomes sarcomes GIST cancer du sein cancer du poumon cancer colorectal cancer colorectal tumeurs cérébrales neuroblastome pharmacogénétique constitutionnelle surexpression de CCND1 clonalité B / T transcrits de fusion mutations de ckit et de PDGFRA amplification HER2 mutations EGFR et KRAS mutations KRAS instabilité microsatellites délétion 1p et 19q amplification MYCN mutations UGT1A1, DPD, TMPT III- 2- Données quantitatives Les données quantitatives ont été analysées plus précisément pour les marqueurs suivants : - détection quantitative de BCR-ABL, - recherche de mutations de KIT et PDGFRA dans les GIST, - recherche de la mutation KRAS dans le cancer colorectal, - recherche des mutations EGFR et RAS dans le cancer du poumon. 1) Détection quantitative de BCR-ABL : Répartition régionale : Cet examen sera effectué en Picardie à partir de En dehors de cette région, il est effectué dans au moins une des plates-formes de chaque région. Région Population nombre d'examens nombre d'examens pour habitants Alsace ,2 Nord Pas de Calais ,9 Franche Comté ,8 Basse Normandie ,8 IdF ,5 Poitou Charentes ,5 Rhône Alpes ,7 Limousin ,1 Aquitaine ,3 Auvergne ,2 PACA ,7 Bourgogne ,1 Haute-Normandie ,6 Midi Pyrénées ,6 Bretagne ,4 Pays de Loire ,0 3

4 Languedoc Roussillon ,4 Lorraine ,6 Champagne-Ardenne ,2 Centre ,2 Picardie ,0 nb examens pour habs 70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0 Alsace Nord Pas de Calais répartition régionale des examens BCR-ABL Franche Comté Basse Normandie IdF Poitou Charentes Rhône Alpes Limousin Aquitaine Auvergne PACA Bourgogne Haute-Normandie Midi Pyrénées Bretagne Pays de Loire Languedoc Roussillon Lorraine Champagne-Ardenne Centre Picardie La médiane du nombre d examens pour habitants est de 28,7. On observe une disparité assez forte en termes de répartition régionale : de 6,2 à 61,2 examens pour habitants, soit un rapport de 1 à 10. Nombre d examens effectués en 2007 et nombre de patients : examens quantitatifs de BCR-ABL ont été effectués en Nous n avons pas recueilli le nombre de patients pour qui cet examen a été réalisé pour toutes des plates-formes. En se basant les 18 ayant fourni cette donnée, on peut estimer à 2,9 le nombre d examens effectués par patient examens quantitatifs de BCR-ABL ayant été effectués, on peut ainsi estimer à environ 6700 le nombre de patients pour qui cet examen a été effectué en Niveau d activité des plates-formes : Total analyses quantitatives BCR-ABL Médiane par plate-forme 482 Nombre minimum d'examens effectués 137 Nombre maximum d'examens effectués

5 Les plates-formes ont des niveaux d activité très variables pour cet examen, avec un rapport allant de 1 à 15. Il faut noter que cet examen est parfois effectué par plusieurs laboratoires au sein de la même plate-forme. Origine des prescriptions : 24 % des prescriptions proviennent d établissements périphériques à la plate-forme pour le suivi quantitatif de BCR-ABL. Contrôle qualité : Les plates-formes participent au contrôle de qualité semestriel organisé par le réseau RUBIH (le réseau RUBIH a été mis en place dans le cadre du STIC 2005). 2) Recherche des mutations KIT et PDFRA dans les GIST : Répartition régionale : 14 plates-formes, situées dans 11 régions différentes, déclarent une activité pour cet examen en plates-formes vont le mettre en place dans les prochains mois. Cet examen est effectué dans le cadre d une pathologie rare (800 à 900 nouveaux cas de GIST par an en France). Le Groupe Sarcome Français propose un annuaire de 7 laboratoires référents au niveau national. Dans ce cadre, l étude de la répartition régionale de cet examen n est pas significative. Nombre d examens effectués en 2007 : 701 recherches de mutations KIT et PDGFRA ont été effectuées en Niveau d activité des plates-formes : Total examens Médiane 31,5 Nombre minimum d'examens effectués 3 Nombre maximum d'examens effectués 160 L activité des plates-formes est hétérogène pour cet examen, plusieurs d entre elles ont un niveau d activité très faible. Cela dépend, entre autres, de leur type de recrutement, régional ou national. Origine des prescriptions : 46 % des prescriptions proviennent des établissements auxquels appartient la plate-forme. La majorité des examens (54 %) provient donc de l extérieur, ce qui reflète le recrutement national de plusieurs plates-formes. 5

6 3) Recherche de la mutation KRAS dans le cancer colorectal : Répartition régionale : Régions où le test a été effectué en Régions où le test sera mis en place en Autres régions 1 Le test KRAS sera effectué dans toutes les régions dès tests effectués Région en 2007 Alsace 1 Aquitaine 10 Basse Normandie 3 Bourgogne 35 Centre 100 Franche Comté 2 Haute-Normandie 107 Ile de France 489 Languedoc Roussillon 182 Midi Pyrénées 101 PACA 22 Pays de Loire 32 Rhône Alpes 16 Total 1100 L étude de la répartition régionale de cet examen n est pas encore significative en 2007, dans la mesure où beaucoup de plates-formes ont commencé cette activité au cours des derniers mois. Nombre d examens effectués en 2007 : 1100 examens ont été réalisés en Si le test doit être prescrit à l ensemble des patients atteints d un cancer colorectal métastatique, examens devront être effectués par an. Si le test doit être prescrit d emblée à l ensemble des patients atteints d un cancer colorectal, tests devront être prescrits par an. Dans tous les cas, les plates-formes doivent augmenter très largement leurs capacités. Niveau d activité des plates-formes : Beaucoup de plates-formes viennent de démarrer leur activité, ou sont sur le point de la démarrer. Cet indicateur n et pas encore significatif pour Origine des prescriptions : 72 % des prescriptions proviennent des établissements dont fait partie la plate-forme. 6

7 4) Recherche des mutations EGFR et KRAS dans le cancer du poumon : Répartition régionale : nombre de régions où le test EGFR est effectué 13 nombre de régions où le test KRAS est effectué 9 nombre de régions où le test EGFR est en projet 4 Cet examen n est pas encore réalisé sur tout le territoire. D autre part, la recherche de mutations du gène KRAS n est pas effectuée systématiquement par toutes les plates-formes effectuant la recherche de mutations du gène EGFR. Pour les régions où cet examen est effectué, la répartition régionale est la suivante : Répartition régionale des tests EGFR et RAS nb tests pour habs 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 Alsace Bourgogne Franche Comté PACA Nord Pas de Calais IdF Bretagne Basse Normandie Haute-Normandie Languedoc Roussillon Aquitaine Rhône Alpes Pays de Loire EGFR Nombre d examens effectués en 2007 : 878 recherches de mutations EGFR et 769 recherches de mutations KRAS ont été effectuées en RAS Niveau d activité des plates-formes : EGFR KRAS Total Médiane Activité minimale 8 15 Activité maximale

8 L activité médiane des plates-formes est assez faible pour l instant, avec une valeur médiane de 31 tests par an pour la recherche de mutations EGFR et de 49 tests par an pour la recherche de mutations de KRAS. 8

9 Annexe 1 : liste des plates-formes hospitalières de génétique moléculaire retenues lors des appels à projets INCa 2006 et Alsace CHU - CLCC de Strasbourg - CH de Mulhouse - CH de Colmar Coordonnateur : Marie-Pierre Gaub Aquitaine CHU - CLCC de Bordeaux Coordonnateur : Jean Philippe Merlio Auvergne CHU - CLCC de Clermont-Ferrand Coordonnateur : Andreï Tchirkov Basse Normandie CHU - CLCC de Caen Coordonnateur : Marie-Laure Kottler Bourgogne CHU - CLCC de Dijon Coordonnateur : Françoise Piard Bretagne CHU - CLCC de Rennes Coordonnateur : Marc Denis CHU de Brest Coordonnateur : Jean-François Abgrall Centre CHRU de Tours Coordonnateur : Christian Andres Champagne Ardenne CHU - CLCC de Reims Coordonnateur : Christine Clavel Franche-Comté CHU de Besançon Coordonnateur : Christiane Mougin Haute-Normandie CHU - CLCC de Rouen Coordonnateur : Jean-Christophe Sabourin Ile-de-France Institut Gustave Roussy Coordonnateur : Jean-Michel Bidart Institut Curie Coordonnateur : Olivier Delattre Centre René Huguenin CH de Versailles Coordonnateur : Ivan Bièche 9

10 AP-HP Coordonnateur : Michel Marty Languedoc Roussillon CHU - CLCC de Montpellier - CHU de Nîmes Coordonnateur : Thierry Maudelonde Lorraine CHU - CLCC de Nancy Coordonnateur : Philippe Jonveaux Midi-Pyrénées CHU - CLCC de Toulouse Coordonnateur : Eric Delabesse Nord-Pas-de-Calais CHU - CLCC de Lille Coordonnateur : Nicole Porchet Pays-de-la-Loire CHU - CLCC de Nantes Coordonnateur : Hervé Avet-Loiseau CLCC d Angers Coordonnateur : Erick Gamelin Picardie : CHU d Amiens Coordonnateur : Henri Copin Poitou-Charentes CHU de Poitiers Coordonnateur : Ali Turhan Provence Alpes Côte d Azur CHU - CLCC de Nice - Coordonnateur : Florence Pedeutour CHU - CLCC de Marseille Coordonnateur : Jean Gabert Rhône-Alpes CHU - CLCC de Lyon Coordonnateur : Jean-Yves Scoazec CHU de Grenoble Coordonnateur : Dominique Leroux CHU de Saint-Etienne Coordonnateur : Lydia Campos 10

11 Annexe 2 : Répartition sur le territoire des plates-formes hospitalières de génétique moléculaire des cancers retenues lors des appels à projets INCa 2006 et 2007 Lille Brest Rennes Caen Rouen Amiens Reims Nancy Strasbourg/ Mulhouse/ Colmar Angers Tours Nantes Poitiers Dijon Besançon Clermont Lyon Ferrand St Etienne Grenoble Bordeaux Toulouse Montpellier/ Nîmes Marseille Nice St Cloud/ Paris (2) : AP-HP, Curie Versailles Villejuif Plates-formes retenues en 2006 et en