Du sexe génétique au sexe phénotypique

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1 Chapitre 13 Du sexe génétique au sexe phénotypique La méiose et de la fécondation sont apparus au cours de l évolution des êtres vivants en association avec des phénomènes physiologiques et comportementaux (reproduction sexuée et sexualité), dès les Eucaryotes unicellulaires. Dans le groupe des Vertébrés, chez les Mammifères placentaires, elle se caractérise par l acquisition de la viviparité, c'est-à-dire le développement complet de(s) l œuf(s) dans l organisme maternel jusqu à la mise bas d un ou plusieurs jeune(s). Chez les Mammifères, le phénotype sexuel obéit à un déterminisme génétique strict. La différence génétique à l origine de la différence phénotypique est repérable au niveau chromosomique : XX chez la femelle, XY chez le mâle (1 p 250). Nous allons découvrir les mécanismes qui permettent la réalisation du phénotype sexuel à partir du génotype. Préambule : les phénotypes sexuels male et femelle A partir de vos connaissances et des documents p , complétez les schémas ci-dessous. L appareil génital féminin vu de profil et de face L appareil génital masculin vu de profil

2 Caractères sexuels primaires Caractères sexuels primordiaux Caractères sexuels secondaires Voies génitales, organes génitaux externes et glandes annexes. Chez le mâle, ce sont les canaux (épididyme et spermiducte) vecteurs de spermatozoïdes, le pénis (organe d'accouplement) et les bourses, ainsi que les glandes annexes (vésicules séminales et prostate) qui produisent des substances nutritives pour les spermatozoïdes. Chez la femelle, ce sont les oviductes (appelés trompes chez la femme), l'utérus, le vagin et la vulve (organes génitaux externes). Glandes génitales ou gonades (testicules producteurs de spermatozoïdes pour le mâle, ovaires producteurs d'ovocytes pour la femelle). Caractères morphologiques (mamelles, pilosité, voix, taille) et comportementaux liés au sexe. Ces caractères sont plus ou moins marqués selon les espèces de Mammifères. A la naissance, fille et garçon disposent d un appareil génital très différencié qui deviendra fonctionnel à la puberté. Il provient d ébauches embryonnaires qui apparaissent très tôt au cours du développement. Comment, au cours du développement embryonnaire et à partir des informations génétiques, l appareil génital d un individu se différencie en un sexe masculin ou féminin? Nous considérerons 4 stades. I Le stade phénotypique indifférencié Des ébauches communes aux deux sexes apparaissent très tôt au cours du développement embryonnaire : dès la 5 ème semaine dans l espèce humaine, apparaissent les crêtes génitales. Parallèlement à la mise en place des ébauches gonadiques se développent deux paires de canaux : les canaux de Wolff et les canaux de Müller qui débouchent sur le sinus urogénital, confluent entre voies génitales et urinaires. Doc 1a p 252 A partir de la 7 ème semaine, chez l embryon masculin, les canaux de Wolff persistent et se transforment en canaux déférents. Les canaux de Müller régressent et disparaissent. Les gonades se différencient progressivement en testicules immatures, qui vont descendre dans le scrotum. Chez l embryon féminin, à partir de la 10 ème semaine, les canaux de Wolff disparaissent et les canaux de Müller se différencient en trompes de Fallope, utérus et vagin.

3 II Du sexe génétique au sexe gonadique «Le développement des gonades constitue un cas exceptionnel dans l embryologie. Toutes les autres ébauches d organes ne peuvent normalement se différencier qu en un seul type d organe [ ] L ébauche de la gonade, cependant, a deux options possibles. Quand elle se différencie, elle peut former soit un ovaire, soit un testicule.» L. WOLPERT, «Biologie du développement»- Edition DUNOD. A La relation entre sexe phénotypique et formule chromosomique Caryotype sexe Caractéristiques des gonades Caractéristiques cliniques 46, XY Masculin Testicules normaux Homme normal 46, XX Féminin Ovaires normaux Femme normale 47, XXY Masculin Testicules de petite taille dépourvues de spermatogonies Syndrome de Klinefelter, stérilité, pilosité pubienne peu fournie et absence de barbe Fréquence 1 homme sur , XYY Masculin Testicules normaux fertilité 1 homme sur , XXX Féminin Ovaires normaux fertilité 1 femme sur , X Féminin Ovaires de petite taille Syndrome de Turner, nanisme, impubérisme (sauf poils pubiens) 1 femme sur 2700 Fréquence des différents caryotypes «sexuels» dans l espèce humaine De nombreuses anomalies du caryotype humain ont été décrites depuis que le nombre de chromosomes humains a été déterminé pour la première fois en Quelle conclusion pouvez-vous dégager de l analyse de ces anomalies chromosomiques? La présence d un chromosome Y au moins entraîne la masculinisation. Sans chromosome Y, quel que soit le nombre de X, l individu est féminin. B Le gène de la détermination testiculaire 1. le cas des individus intersexués (présentant une inversion sexuelle) Tableau p 257.Comment expliquer que le mâle XX ait un phénotype proche de celui des individus atteints du syndrome de Klinefelter?

4 Chez certains individus, le phénotype sexuel ne correspond pas aux chromosomes sexuels ; ces individus sont dits intersexués. L étude de leurs chromosomes a permis en grande partie de déterminer les gènes impliqués dans la détermination du sexe. En effet, - ces hommes XX possèdent un fragment de chromosome Y sur l un de leurs chromosomes X (gène SRY) - ces femmes XY possèdent un chromosome Y dépourvu d un fragment (délétion du gène SRY) 2. SRY, le gène architecte La détermination génétique du sexe ne revêt pas un caractère d uniformité chez tous les êtres vivants : chez les Mammifères, c est le chromosome Y qui exerce un contrôle génétique dominant. L analyse du fragment d ADN du chromosome Y montre une séquence codante appelée : «région déterminant le sexe» ou SRY (Sex-determinating Region of Y chromosome). Ce gène est situé sur le bras court du chromosome Y humain. Il code pour un facteur déterminant la différenciation des testicules, c'est-à-dire une protéine qui a été appelé TDF (Testis Determinating Factor). TDF représente le signal de développement des cellules germinales primordiales en spermatogonies, et donc des gonades en testicules. En l absence du gène SRY, donc de la protéine TDF, les gonades deviennent des ovaires. De nombreux arguments sont en faveur du rôle de SRY : - ce gène est conservé sur le chromosome Y de nombreuses espèces de Mammifères ; - la protéine exprimée à partir du gène SRY possède un domaine permettant sa liaison à l ADN. Ce domaine définit une nouvelle famille de gènes appelée SOX qui interviennent dans de nombreux processus de développement ; - la chronologie de l expression de ce gène coïncide avec la période de détermination du sexe : chez la Souris, il s exprime de 10,5 à 12 jours après la fécondation, spécifiquement dans les cellules somatiques de la crête génitale mâle, ce qui correspond aux jours qui précèdent la détermination testiculaire ; - on trouve des ARNm transcrits de ce gène dans le testicule adulte de la Souris et de l Homme ; - des individus qui développent un phénotype femelle malgré la présence d un Y (46, XY) présentent une mutation dans le gène SRY, le rendant non fonctionnel ; - enfin la meilleure démonstration fut obtenue par transgenèse chez la Souris : l introduction d un fragment d ADN contenant le gène SRY dans une cellule œuf XX, entraîne le développement de testicules, ce qui montre que c est le seul gène du chromosome Y impliqué dans la détermination testiculaire. III Du sexe gonadique au sexe phénotypique différencié A Les travaux de Jost

5 Doc 2 p 252 Description Chez le lapin, on a étudié l action des gonades sur la différenciation du tractus génital au cours du développement embryonnaire. En castrant des embryons en place dans l utérus au moment où les glandes génitales sont indifférenciées, les embryons ont poursuivi leur développement et ont tous acquis des voies génitales féminines quel que soit leur sexe chromosomique. Doc 3 a p 253 Description On greffe à des embryons femelles de lapines âgées de 20 jours, un testicule fœtal de même âge à proximité d un des ovaires. 8 jours après, le côté greffé se masculinise (et l autre se féminise normalement). Doc 2b p 253 Description Lorsqu il implante un cristal d une substance hormonale extraite des testicules, la testostérone, à proximité d un des ovaires, les voies génitales restent indifférenciées. Interprétation - évolution par défaut en voies génitales féminines - notion d hormone à cause de la greffe - au moins deux hormones Plusieurs hormone(s) (substance sécrétée en très faible quantité par une glande endocrine, dans le sang et qui agit sur des organes cibles présentant des récepteurs spécifiques à cette substance) interviennent dans la masculinisation des voies génitales au cours du développement embryonnaire : la testostérone et au moins une autre hormone. Par défaut les voies génitales se féminisent. B Deux hormones masculinisantes 1 L AMH Ce sont les cellules de Sertoli primitives qui, à partir de la septième semaine chez l Homme, sécrètent le facteur anti-müllérien appelé «Anti-Müllerian Hormon» ou AMH. C est une glycoprotéine dont le gène est situé, chez l Homme sur le chromosome 19. Elle provoque la dégénérescence des canaux de Müller. On trouve cette hormone dès les premiers stades de la différenciation du testicule fœtal, elle atteint un taux maximal pendant la période de régression des canaux de Müller mais reste à un taux élevé ensuite pour ne chuter qu à la puberté.

6 Evolution des canaux de Müller chez des foetus de bovin mâles et femelles (Jost, Vigier et Prépin, 1972) Foetus mâle de bovin de 49 jours Le canal de Müller est bien visible en coupe transversale Foetus femelle de bovin de 49 jours Aspect identique à celui du mâle de même âge Foetus mâle de bovin de 60 jours Le canal de Müller a régressé, sa lumière a disparu Foetus femelle de bovin de 60 jours Le canal de Müller s'est développé, il se transforme en oviducte 2 La testostérone Les cellules de Leydig, extérieures aux tubes séminifères, sécrètent dès la sixième semaine des quantités croissantes de testostérone dont le taux atteint un maximum dans le sang fœtal au début du deuxième trimestre, période essentielle de la masculinisation. Cette hormone est produite à partir du cholestérol (hormone stéroïde). Elle empêche la régression des canaux de Wolff et masculinise les organes génitaux externes (pénis, scrotum). Remarque : en plus de la disparition des canaux de Müller sous l effet de l AMH et du développement des canaux de Wolff et des organes génitaux externes sous l effet de la testostérone et de ses dérivés, un troisième phénomène caractérise la différenciation mâle : la descente des testicules dans le scrotum. C La différenciation féminine Elle se réalise plus tardivement. En l absence de testostérone, les canaux de Wolff commencent à régresser à la 10 ème semaine et ont disparu à la 12 ème ; les organes génitaux se développent dans le sens femelle. En l absence d AMH, les canaux de Müller se maintiennent. Les gonades restent dans l abdomen. Les ovaires du fœtus ne sont pas indispensables à la féminisation des structures, qui ne provient pas non plus d oestrogènes d origine maternelle ou placentaire. Or chez plusieurs Mammifères, on a mis en évidence une production plus ou moins transitoire d oestrogènes par les ébauches ovariennes : ces oestrogènes stimulent peut-être les ébauches müllériennes, une fois leur persistance assurée, comme en témoigne le faible développement de ces dérivés chez des fœtus de lapin castrés in utero.

7 IV La puberté A Les changements morphologiques et physiologiques «Le passage de l état d enfant à celui d adulte se caractérise par une série de transformations d ordre physique, sexuel et psychoaffectif. La puberté correspond à la maturation des organes génitaux (caractères sexuels primaires) et l apparition de particularités spécifiques au sexe (caractères sexuels secondaires). Ces transformations mettent plusieurs années à s accomplir. L âge du début des modifications morphologiques et la vitesse de passage d un stade de développement au suivant varient beaucoup d un enfant à l autre» INRP La puberté correspond à un ensemble de transformations morphologiques et comportementales survenant en moyenne vers 8-13 ans chez la fille et ans chez le garçon. Au cours de cette dernière étape, 2 événements biologiques se produisent : - la fonctionnalité des appareils génitaux masculin et féminin est acquise, se traduisant par la capacité d émettre des gamètes, permettant ainsi d engendrer la vie. - les caractères sexuels secondaires apparaissent : Les principales modifications lors de la puberté chez l'homme et la femme Chez le garçon - augmentation du volume des testicules et du pénis, - développement de la pilosité, - mue de la voix, - développement de la musculature. Chez la fille - développement de la pilosité, - apparition des règles, - développement des seins. B Le rôle des hormones sexuelles

8 De la naissance à la puberté, la sécrétion de testostérone par le testicule est très faible alors que celle d AMH persiste même si elle diminue. A la puberté, la production d AMH décline alors que celle de la testostérone augmente considérablement. Cette hormone entraîne le développement pubertaire des voies génitales, du pénis et rend fonctionnelles les glandes annexes : vésicules séminales et prostate. Ainsi, dès la puberté, l organisme est capable de produire du sperme. En outre, la testostérone entraîne l apparition des caractères sexuels secondaires mâles donc la réalisation complète du phénotype sexuel. Les ovaires, à la puberté, acquièrent aussi une double capacité : émettre des ovules et sécréter des hormones. Les oestrogènes, rendent matures les voies génitales (utérus, vagin) et les organes génitaux externes. Elles provoquent également l apparition des caractères sexuels secondaires et assurent donc à la puberté la réalisation complète du phénotype sexuel féminin. Conclusion Ainsi le sexe génétique est déterminé à la fécondation selon le chromosome sexuel apporté par le spermatozoïde. L établissement du sexe gonadique est sous contrôle génétique et dépend de la présence du gène SRY. Suite à l action de SRY, une cascade d autres gènes est activée dans la cellule, tandis qu en l absence de SRY et en présence de deux chromosomes X, la gonade se différencie en ovaire. Cette période de différenciation gonadique se réalise dans l espèce humaine entre la 5 ème et la 8 ème semaine de gestation chez le mâle. Elle est un peu plus tardive chez la femelle. L établissement du sexe phénotypique se réalise, quant à lui, sous l effet des hormones sécrétées par la gonade différenciée, à deux périodes de la vie : le tractus génital se différencie pendant la vie fœtale et les caractères sexuels secondaires, à la puberté. Chez les Mammifères, les structures et la fonctionnalité des appareils sexuels mâle et femelle sont acquises en 4 étapes au cours du développement. 1 ère étape : stade phénotypique indifférencié. Mise en place d un appareil génital indifférencié dont la structure est commune aux deux sexes. 2 ème étape : du sexe génétique au sexe gonadique. - Sur le chromosome Y, au cours du développement précoce, les gène SRY est activé et donne naissance à la protéine TDF, signal de développement des gonades en testicules : acquisition du sexe gonadique mâle. - Sur le chromosome X, il n y a pas de gène SRY. En l absence de la protéine TDF, les glandes deviennent des ovaires : acquisition du sexe gonadique femelle. 3 ème étape : du sexe gonadique au sexe phénotypique différencié. La mise en place du sexe phénotypique mâle se fait sous l action des hormones testiculaires et de l hormone antimüllérienne. Celle du sexe phénotypique femelle s effectue en absence de ces hormones. 4 ème étape : la puberté. L acquisition de la fonctionnalité des appareils sexuels mâle et femelle et des caractères sexuels secondaires se fait sous le contrôle des hormones sexuelles (testostérone chez le mâle, oestrogènes chez la femelle)

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