Place de la Pharmacocinétique en Recherche/Développement dans l industrie pharmaceutique

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1 Place de la Pharmacocinétique en Recherche/Développement dans l industrie pharmaceutique Xavier Declèves Chaire de Pharmacie Clinique et Pharmacocinétique

2 Cursus Universitaire Etudes de Pharmacie Paris : MSBM Pharmacologie 1994: Internat en Pharmacie des hôpitaux Paris 1996: DEA de Pharmacologie 1999: DES de Pharmacie spécialisée Doctorat en Pharmacie 2000: Doctorat d Université Paris 5 dans la spécialité Pharmacocinétique

3 Expérience Professionnelle Groupe de Recherche SERVIER: Centre de Pharmacocinétique et Métabolisme Chef de Projet Criblage ADME Chef de Projet Pharmacocinétique Animale Depuis 2004 Faculté de Pharmacie Paris 5 Maître de conférence: Chaire de Pharmacie Clinique et Pharmacocinétique Hôpital Hôtel-Dieu: Laboratoire de Pharmacologie-Toxicologie Praticien Attaché

4 La filière Pharmacocinétique à la faculté de Pharmacie Paris 5 3 ème et 4 ème années de Pharmacie Master M1 Parcours Physiologie, Pharmacologie, Toxicologie (Pr AT Dinh-Xuan, Cochin) ou Chimie (Pr S. Giorgi-Renault) ou autre Master équivalent 6 ème année de Pharmacie Master M2

5 Raisons du retrait des molécules pharmaceutiques en développement (121 NCE, Caldwell, 2000) Efficacité insuffisante 40 % (PK, PD) Raisons économiques 7% Divers 7% Sécurité insuffisante 46% (effets indésirables, toxicité)

6 Place de la Pharmacocinétique et du Métabolisme dans le développement des médicaments Recherche Préclinique Clinique Marketing Toxicologie court terme et mutagénèse Toxicologie long terme (Reproduction et cancérologie) Toxicocinétique Chimie Formulation In vitro-in vivo correlations Sélection candicat First in Man Phase 1 Phase 2 Phase 3 Enregistrement Pharmacologie Criblage ADME Pharmacocinétique animale Pharmacocinétique Humaine Métabolisme in vitro : Interactions médicamenteuses Vigilance Pharmacocinétique/ métabolisme Radiolabelled drug synthesis

7 La Pharmacocinétique Grande diversité des métiers De la Recherche à la mise sur le marché Travail en laboratoire ou de «bureau»

8 Découverte de médicaments RECHERCHE PHARMACOLOGIE CHIMIE CRIBLAGE ADME Découverte nouvelles cibles Identification HIT Amélioration de séries chimiques Optimisation LEAD Sélection candidat Relation Structure/métabolisme Développement préclinique Méthode analytique, Absorption, Stabilité métabolique, Solubilité, Etc. Pharmacocinétique Toxicologie Physicochimie

9 Criblage Pharmacocinétique des molécules au stade de la Recherche Modèles in vitro VOIE ORALE 1000 Bile INTESTIN FOIE Caco-2 Solubilité Veine porte Microsomes Hépatocytes Concentration Prédiction Fabs, Cl H, F AUC Exposure Time (h) CIRCULATION TISSUS BHE in vitro Kp cerveau/plasma PK in vivo EXCRETION Fu in vitro

10 Evolutions techniques majeures en biopharmacie DETECTION HPLC LC/MS/MS * * ** ** * * * * * * * * * * * * * * ** Analyse de mélange administré à un même animal ANALYTIQUE PREPARATION D ECHANTILLONS Automates (plaques 96 puits) MODELES SUBCELLULAIRES MODELES CELLULAIRES (Caco2, hépatocytes) OUTILS GENETIQUES (DNA Humain) ANALYSE DE DONNEES Microsomes hépatiques (animal + Homme) Relations structure-activité Modélisation pharmacocinétique Par combinaison Outils de screening en biopharmacie

11 CRIBLAGE ADME (1) un partenaire de la recherche Expertise Pharmacocinétique Métabolisme Biochimie et biologie cellulaire Biologie Moléculaire Chimie Informatique Banques de données/modélisation Fonctions Travail de laboratoire Encadrement de techniciens Développement de nouveaux outils de prédiction Valorisation des résultats avec la recherche

12 CRIBLAGE ADME (2) un partenaire de la recherche Profils recherchés cadres «juniors» Doctorat d Université voire Post-Doctorat Pharmacocinétique Métabolisme Biochimie Chimie Publications +++ Capacité pour la recherche

13 Développement Pharmacocinétique Préclinique Clinique Méthode analytique PHASE 1 PHASE 2/3 Validation : animal + man Pharmacocinétique dose unique Rat et grosse espèce Balance + métabolisme rat, grosse espèce Synthèse Molécule marquée Distribution tissulaire, fixation protéine, etc. Pharmacocinétique dose répétée Autorisation : «First in Man» Balance Homme Toxicocinétique rat et grosse espèce Pharmacocinétique volontaires sains Passage lait et fœtal Rat Etudes complémentaires Pharmacocinétique Volontaires/ patients

14 PHARMACOCINETIQUE ANIMALE (1) développement préclinique Expertise Pharmacocinétique Métabolisme Analytique Informatique Fonctions Activité de laboratoire Encadrement de techniciens Rédaction des protocoles de pharmacocinétique animale Interprétation et valorisation des résultats Rédaction des rapports

15 PHARMACOCINETIQUE ANIMALE (2) développement préclinique Cursus recherché Pharmaciens! Master M2 Pharmacocinétique Interne en Pharmacie spécialisé en pharmacocinétique Thèse d université en pharmacocinétique

16 PHARMACOCINETIQUE HUMAINE (1) développement clinique Partenaire de la Pharmacologie clinique Expertise Pharmacocinétique Essais cliniques Informatique Fonctions Activité de laboratoire Encadrement de techniciens Rédaction des protocoles de pharmacocinétique animale Interprétation et valorisation des résultats Rédaction des rapports

17 PHARMACOCINETIQUE HUMAINE (1) développement clinique Partenaire de la Pharmacologie clinique Trois types de métiers Pharmacocinéticien de laboratoire Pharmacocinéticien «modélisateur» Pharmacocinéticien clinique

18 Processus de découverte et descripteurs de biopharmacie Optimisation de têtes de séries Amélioration de successeurs HTS SDS Développement préclinique Administration chez l homme 1000 produits 100 produits 10 produits 3 produits Simplification des méthodes Diminution du caractère prédictif Absorption intestinale Stabilité métabolique Voies métaboliques Isoenzymes P450 Potentiel inhibiteur Potentiel inducteur Passage BHE

19 Métabolisme dans le développement des médicaments Préclinique Clinique PHASE 1 PHASE 2/3 COMPARAISONS INTER-ESPECES RAT Urine, fècess, bile In vitro inter-espèces COMPARISON : vitesse et profile Grosse espèce Urine, fèces Volontaires sains Urine, fèces INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Potentiel inhibiteur Homme Indentification Enzymes Homme Potentiel inducteur Animal, homme Etudes complémentaires Prédiction