Les métiers de la Pharmacocinétique

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1 Conférence d UEP préparation à la filière industrie n 2 Les métiers de la Pharmacocinétique M. P. Genissel (Servier) M. X. Declèves (MC) Groupe 2 12/12/2007 1/12

2 Cursus professionnel de M. Genissel : M. Genissel est docteur en pharmacie et titulaire d un DEA en pharmacocinétique, il a travaillé au CNRS en synthèse organique pendant ses études et travaille actuellement au sein des Laboratoires Servier comme directeur général de la Biopharmacie, il a dirigé un laboratoire de pharmacocinétique en Angleterre. Cette conférence va nous permettre d avoir une première idée de ce qu est la pharmacocinétique dans l industrie. Nous allons tout d abord définir quelques termes de pharmacocinétique. M. Genissel a tenu à nous faire remarquer que dans notre métier, la langue anglaise est essentielle alors autant s y mettre maintenant, c est réellement la langue utilisée quotidiennement dans le travail. L anglais est devenu une «figure imposée» et cela n est pas applicable uniquement au domaine de la pharmacocinétique. L industrie, de nos jours, se dit internationale, il faut donc savoir parler et écrire en anglais. Cela permettra d avoir un champ d investigation beaucoup plus large, en terme de recherche. INTRODUCTION L avantage de la pharmacocinétique par rapport à d autres disciplines est qu elle correspond à une discipline que l on retrouve absolument partout dans le développement des médicaments. Elle permet de pouvoir se positionner au niveau de la recherche et au niveau du post marketing, c'est-à-dire sur des projets qui sont déjà sur le marché. C est le cas du générique. La pharmacocinétique permet également de se positionner au niveau du screening de molécules, c est-à-dire essayer de trouver la meilleure molécule candidate pour en faire un médicament. Entre ces deux exemples la pharmacocinétique est présente partout. L objectif est d avoir «n» molécules de départ, «n» allant de 10 à 100,000. Avec la chimie combinatoire, on génère des centaines, voire des milliers de molécules, et à partir de là on va devoir trouver la molécule qui sera à l origine d un médicament. Cependant, le taux de chute est très important et ce n est donc pas une industrie qui a un rendement exceptionnel. La pharmacocinétique est présente au niveau de la recherche, au niveau de la non clinique (avant la clinique), de la clinique ainsi qu en post marketing. Il s agit d une discipline de service c est-à-dire qu elle va supporter beaucoup d autres disciplines. L avantage de la pharmacocinétique est que l on a de nombreux contacts avec une multitude d autres disciplines de l industrie. 2/12

3 Par définition, la cinétique est très demandeur car on doit être formé pour pas mal d autres disciplines et acquérir divers vocabulaires pour pouvoir être performant. Elle a l avantage de ne jamais être de la routine. Si on aime les relations avec les autres, il est important d avoir cette notion de service et de démontrer que ce que l on fait est important pour d autres disciplines : on a donc une notion de partenaire. Au niveau de la recherche il s agit d un partenariat entre les pharmacologues et les chimistes mais également avec les toxicologues, les galénistes, les cliniciens et aussi un partenariat avec ceux qui s occupent de la vente et du marketing. Quelques exemples seront développés par la suite mais il est important de noter cette idée de transversalité. Pour donner une idée de l industrie pharmaceutique, voici les chiffres moyens au niveau des Laboratoires Servier (22000 salariés) : 15% d effectif (=2000 personnes) en Recherche et Développement (R&D) dont 10% qui font de la pharmacocinétique. Encore une fois cela va aller de la recherche jusqu à la fin du développement. Il y a quelques sites en France mais aussi beaucoup de centres à l étranger. Il faut savoir que l on peut faire de la pharmacocinétique à la fois dans l industrie pharmaceutique (Sanofi, GSK, Pfizer) mais aussi au sein d une CRO (Contrat Research Organisation) : ce sont des sociétés de services qui vont faire des études de pharmacocinétique pour l industrie. Dans ces CRO, on va faire principalement de la bioanalyse. Ce sont des études qui consistent à mesurer dans différents milieux, soit les produits inchangés, soit les métabolites, soit éventuellement les biomarqueurs. On réalise également des études classiques de pharmacocinétique et de métabolisme. DEFINITIONS La pharmacologie : c est ce que fait le médicament à l organisme La pharmacocinétique = PK : c est ce que fait l organisme au médicament, c'est-àdire comment il l absorbe, le transforme et l élimine. La pharmacodynamique = PD : elle correspond à la relation entre les deux. C est ce que l on appelle communément le PK/PD. On essaie de relier la pharmacocinétique par une concentration plasmatique du médicament à un effet soit thérapeutique, soit délétère. On peut par exemple relier une concentration plasmatique à des effets secondaires. La pharmacocinétique va tourner autour de ces éléments : pharmacocinétique, pharmacologie et PK/PD. Ce qu il faut voir, c est que ce sont des pharmacocinéticiens qui 3/12

4 ont pris la main dans l industrie pharmaceutique sur cette relation PK/PD. Cela va même plus loin car ce sont toujours les pharmacocinéticiens qui font les relations PK/PD. Par exemple, le pharmacocinéticien va faire la relation entre la fréquence cardiaque et une amélioration du temps de l effort chez des personnes souffrant d insuffisance cardiaque. On aura donc une relation entre deux paramètres pharmacodynamiques. Notion ADME : l équivalent en anglo-saxon est DMPK. - Absorption : de l administration jusqu à l arrivée dans la circulation générale. - Distribution : du sang vers les tissus ou organes. - Métabolisme : quand le xénobiotique est présent dans l organisme, ce dernier va avoir comme but de s en débarrasse. Le métabolisme va faire en sorte de transformer le produit si l organisme n arrive pas à l éliminer sous forme inchangée. - Excrétion : par différentes voies, elle peut être effectuée par le rein, c est l excrétion rénale, par voie biliaire, c est l excrétion biliaire ou encore par voie pulmonaire. Remarque : le «E» correspond bien à l excrétion et non pas à l élimination parce qu en fait le métabolisme, «M», est une manière d éliminer le produit. En effet, lors de l arrivée du xénobiotique dans l organisme, la première préoccupation de l organisme est de s en débarrasser, il va donc le rendre plus hydrophile afin de l éliminer par voie urinaire et ce, grâce au métabolisme hépatique. C est un métier passionnant car il demande énormément de connaissances. En effet, il faut connaître l anatomie, la physiologie, un peu les mathématiques et la chimie. C est donc typiquement quelque chose qui colle bien à la formation de pharmacien. Nous, en pharmacocinétique nous avons beaucoup de gens qui ne sont pas pharmaciens mais il leur manque toujours la connaissance du médicament. La formation de pharmacien nous donne une fondation parfaite pour faire de la pharmacocinétique. Juste un petit exemple, quand je vous parlais du métabolisme, vous savez que l organe qui métabolise les produits est le foie. Quand on donne un médicament par voie orale, et c est le cas de la majeure partie des médicaments, s il est absorbé, il va alors passer par la lumière intestinale, puis à travers les entérocytes, il va ensuite gagner la circulation, c'est-à-dire le lit mésentérique, et tout cela va passer par la veine porte et arriver directement au foie. C est le premier organe touché par le médicament, c est donc lui qui va faire en sorte de modifier le médicament : on introduit ici la notion de premier passage hépatique. On va donc voir la capacité qu a le foie à transformer un produit actif en quelque chose qui est inactif parce que ce qui nous intéresse c est ce qu on a après le passage par le foie. Simplement pour vous dire, que l on a pas mal d enzymes qui 4/12

5 vont métaboliser les produits mais il y a également des enzymes qui vont modifier le produit au niveau rénal, au niveau cérébral, au niveau pulmonaire. Donc, quand on fait de la pharmacocinétique et du métabolisme plus spécifiquement, on a un aspect beaucoup plus biochimique. Je vous avais donné précédemment une image très large de la pharmacocinétique mais on voit qu au sein de celle-ci, on peut choisir la discipline qui nous intéresse le plus. En effet, si par exemple c est la chimie analytique nous intéresse on a plutôt intérêt à nous diriger vers la bioanalyse ; si c est l enzymologie et la biochimie nous intéresse on a plutôt intérêt à aller vers le métabolisme et si c est la chimie organique nous intéresse on a toujours intérêt à aller vers le métabolisme mais plus vers le versant identification de structure. Dans la pharmacocinétique vous trouverez toujours quelque chose qui vous plait. On utilise de plus en plus des modèles physiologiques pour expliquer la pharmacocinétique. Ces modèles sont effectués par des ordinateurs qui permettent alors d avoir des renseignements in vivo et in vitro. On peut alors avoir la concentration du médicament en fonction du temps avant même d avoir donné le médicament à un animal ou à un homme. C est actuellement un domaine en pleine explosion. Il permet une meilleure adaptation des posologies mais aussi de suivre une interaction médicamenteuse. OBJECTIFS La pharmacocinétique est un support pour toutes les activités concernées. Ce qui est important c est l efficacité et la sécurité. Le principe est que l on puisse prévoir le futur. Lorsque l on travaille in vivo, on doit alors pouvoir prévoir, chez l animal, puis chez l homme sain, et enfin chez l homme malade. Pour éviter le risque, il faut prévoir le plus tôt et du mieux possible. Screening de molécules : on doit trouver les molécules les plus aptes à devenir des médicaments. Par exemple pour la schizophrénie, maladie mentale, on doit trouver des molécules qui vont franchir la barrière hématoencéphalique pour atteindre la cible. Une réflexion doit être menée avant toute sélection d un candidat médicament sur les caractéristiques ADME d un produit 5/12

6 Au niveau du pré développement : on doit prévoir le passage de l animal à l homme. On a réellement une grande variabilité donc c est très difficilement gérable. Par exemple, rien que dans l amphi on a une variabilité, notamment due au poids. C est d autant plus difficile si on a des effets variables. Grâce à l interdisciplinarité de la PK, la pharmacologie et la galénique, on arrive à faire des plans de développement des médicaments. En effet, le pharmacologue demandera s il est possible d avoir un pic de concentration à un moment donné, la pharmacocinétique dira si c est possible ou non, et le galéniste pourra, par exemple, modifier les paramètres PK en créant des formes adaptées. Au niveau du développement : on passe ici chez l homme. En ce qui concerne le développement, la PK permet d évaluer la variabilité σ 2 des effets thérapeutiques et des effets secondaires. Les trois propriétés d un médicament sont : l efficacité, la sécurité et la qualité. On va voir que la PK intervient à chaque niveau. Efficacité Surtout en développement pré clinique, les biomarqueurs, facilement accessibles dans l urine ou le plasma, reflètent les effets thérapeutiques et secondaires. En effet, c est l étude de ces biomarqueurs associée à celle des concentrations plasmatiques qui permet de déterminer la pharmacocinétique du produit, les relations PK/pharmacodynamie, et donc de prévoir les effets, qu ils soient positifs ou négatifs. Non clinique : PK/PD Chez l homme : PBPK (Physiological based Pharmacokinetics), PK/PD Sécurité Non clinique : PK/toxicité Clinique : PK A ce niveau, la PK est associée à la toxicologie dans les études précliniques et à l étude des effets secondaires dans les études cliniques. D autre part, elle est utilisée en duo avec la physiologie car il peut y avoir des variations d effets à cause de polymorphismes génétiques (présence de la bonne enzyme ou non) qui peuvent donner lieu à des interactions médicamenteuses. PROGRAMME 6/12

7 En phase recherche, les principales études sont des études de stabilité métabolique. Ceci traduit l aptitude du produit à rester inchangé et actif dans l organisme. En effet, cela dépend de la capacité du foie à transformer le médicament. On peut avoir un produit formidable en pharmacologie, sur notre cellule et son récepteur, mais ce sera plutôt une molécule pharmacologique, et cela n a rien à voir avec un médicament ; un médicament doit être absorbé correctement, arriver à sa cible et être éliminé correctement. Si ce produit, lors du premier passage hépatique est absorbé par le foie, puis transformé à 100% en un composé inactif, cela ne sert à rien! C est alors un beau réactif de laboratoire, mais pas un médicament! Un médicament c est un tout : ce n est pas simplement de la pharmacologie ; c est non seulement quelque chose de très actif sur la cible, mais qui arrive sur la cible en bon état. C est au pharmacocinéticien d assurer ce rôle. On va ensuite faire des études pour savoir si ces molécules sont des inhibiteurs ou des inducteurs d autres enzymes. Si on a un inducteur, il va induire d autres enzymes, ce qui va alors augmenter le métabolisme d autres médicaments, et donc diminuer leur activité. Si c est un inhibiteur, il va alors augmenter l activité d autres médicaments et augmenter également leurs effets secondaires. En Phase Pré clinique : On va bien entendu étudier comment se comporte notre futur médicament dans les espèces utilisées en toxicologie. Par exemple : si on donne un médicament à un rat, et qu il est transformé en métabolites A+B, on étudie la toxicité pour A et B, mais chez l Homme ce même produit est transformé en C+D, on aura alors peu d effet prédictif grâce au rat. Il est donc important d étudier ceci en préclinique, pour être sûr que l espèce (rat, ou autre ) donne bien une bonne image de ce que pourrait être la toxicité chez l Homme. Les études non cliniques se font au niveau des phases I et III. La phase I est une phase de cinétique. On va regarder la bonne tolérance du produit. L étude cinétique est très importante, car on va voir, si, dès qu on donne des doses croissantes de produit, l exposition du patient (le sujet sain ici) croit de manière linéaire. Ces études vont nous donner énormément d informations, et c est à partir de celles-ci que l on va pouvoir commencer à mimer et à simuler des populations cibles. La PK dans le développement : 7/12

8 On va étudier par exemple la fixation aux protéines plasmatiques, tout ce qui est transporteurs, absorption, et on va faire quelques manipulations avec le carbone 14. Le carbone 14 a l avantage d être radioactif. Alors que si on travaillait avec des molécules froides, on ne serait jamais sûr de retrouver la balance entre ce qui a été administré et ce qui a été excrété. Il y a donc beaucoup d études, qui regroupent différentes disciplines : la biochimie, l analytique Le Développement chez l Homme : Phase 1 : chez le sujet sain (à l exception des anticancéreux cytotoxiques où l on démarre chez les malades) Phase 2 : Phase de recherche de la dose efficace et étude de la tolérance du patient Phase 3 : Phase de confirmation sur des populations beaucoup plus grandes, dans lesquelles on va essayer d identifier différentes sous populations. NOUVEAUX OUTILS Première étape du développement d un médicament : HT Screening : on part de n molécules (environ ) pour obtenir 30 substances actives. Selective Drive Screening : sur les 30 substances actives, 3 donneront des médicaments. Screening : études de l absorption, du métabolisme, de la distribution et de l élimination Dans un premier temps on va tester un médicament par modélisation tridimensionnelle informatique afin de voir si on peut observer des interactions entre le principe actif et les molécules de l organisme (cytochrome, enzymes, transporteurs ). Par exemple on pourra voir si on a des chances que la molécule à tester soit substrat du cytochrome P450 et si c est le cas on rejettera cette molécule. Puis on teste des gènes d intérêt (codant pour les enzymes de phase 1 ou 2 par exemple) à l aide de puce à ADN : ces puces permettent de tester les gènes impliqués dans les interactions. La spectrométrie accélérée (remplace la radioactivité) : Approche de phase 0, elle permet d analyser le métabolisme du produit et son devenir dans l organisme avec des microdoses de principe actif (la sensibilité de la 8/12

9 méthode descend jusqu à des concentrations en voir 10-21!). Cela permet de tester le produit très tôt chez l animal. La metabonomics : Elle permet de voir les variations de tous les paramètres pharmacocinétiques et pharmacologiques d une substance sur un même prélèvement plasmatique : on peut ainsi observer les différents marqueurs moléculaires d une maladie pour suivre son évolution et voir l impact d un traitement sur la maladie et sur l organisme (à l aide de traitement informatique puissant). On utilise cet outil en toxicologie afin de détecter très tôt une intoxication, avant même l apparition de signe clinique et de localiser le toxique dans l organisme. On l utilise également dans l étude du métabolisme des substances dans l organisme, en développement clinique. LES METIERS DE LA PHARMACOCINETIQUE La pharmacocinétique comprend plusieurs domaines, certes complémentaires, mais tous différents. Ainsi, le «background» (bagage nécessaire à l exercice de ces métiers) idéal regroupe l éventail des disciplines suivantes : la bioanalyse, la bioinformatique, le métabolisme, le management, la communication, le développement clinique et la pharmacocinétique. Les métiers en pharmacocinétique sont divers et demandent des qualifications précises, qui varient d une profession à une autre. Il existe 4 classes de métiers : L analyse : traite de l étude des composants (protéines, anticorps, sucres, peptides ), du domaine de l immunologie, des techniques OMICS (genomics ), et évidemment de la bioanalyse (utilisation du spectrophotomètre de masse, des différents types de chromatographies : liquide, d exclusion, gazeuse ). La modélisation : jongle avec les statistiques, les mathématiques, et les diverses notions de chimie organique et de data base. Monsieur Genissel nous conseille d avoir du sens commun. La recherche : plus communément appelée la «drug discovery», utilise la bioinformatique, l automatisation, et étudie de nombreuses molécules possiblement aptes à avoir une efficacité thérapeutique. Le ou la candidate 9/12

10 intéressée par ce domaine devra posséder le sens de la créativité, de l initiative, de l ingéniosité et devra savoir communiquer avec les chercheurs, ce qui demande beaucoup de diplomatie! La gestion des projets pharmacocinétiques : savoir-faire qui regroupe la chimie organique, la biochimie, l enzymologie, l étude des anticorps et des interactions médicamenteuses in vivo et in vitro. En ce qui concerne la formation, nous ne sommes pas obligés d être pharmacien pour faire de la pharmacocinétique. Cependant notre diplôme apporte un plus pour ce métier c est-à-dire une vision globale du médicament par la combinaison de plusieurs disciplines : biochimie, chimie organique, toxicologie alors que les autres doctorants n ont pas cette faculté d approche. Selon Monsieur Genissel, il y a plusieurs voies pour exercer ce métier : on peut soit passer l Internat en pharmacie, soit posséder un doctorat d université en pharmacologie, ou biochimie, ou encore en chimie et mathématiques. De plus, il affirme que posséder un master de pharmacocinétique est un minimum! Il nous suggère même de valider le doctorat ce qui est beaucoup plus porteur. En bref, l idéal serait de posséder une formation généraliste et une spécialité. Finalement, Monsieur Genissel donne comme principe à garder en tête pour ceux qui veulent se lancer dans ce domaine porteur : «Adapt the supply to the demand» («Adaptez l offre à la demande»). En gros, il faut savoir adapter son parcours à ce que les industriels désirent. QUESTIONS «Quels sont les salaires?» 10/12

11 Entre 3000 et 4000 euros brut pour quelqu un qui débute. Dans un 1 er temps on va encadrer un certain nombre de techniciens (BTS, maîtrise) sur des intubations in vitro, 1 ou 2 projets, on prend quelques molécules on regarde si elle est métabolisée ou non, on identifie des enzymes responsables du métabolisme. On commence avec une petite équipe. En Angleterre : travail à la paillasse, c est nous qui faisons tout : design, élaborations de protocole. Modélisation sur un projet, on essaye de monter un model PK-PD. Gestion de projet : gérer avec quelqu un qui a plus d expérience un programme de PK. Poste avec encadrement, poste avec interprétation, gestion. On ne travaille pas forcément dans un labo. «Lorsque l on choisi un secteur (par exemple métabolisme), peut-on ensuite changer facilement?» On cherche des gens suffisamment généralistes dans la PK. Toutes les possibilités sont ouvertes et offertes, on peut changer de spécialisation, de poste, on peut passer de la cinétique à la modélisation puis au métabolisme. On peut bouger dans tous les différents secteurs. «Quelle est la place du pharmacien cinéticien en clinique? Y a t il possibilité d évoluer?» Au niveau clinique en Angleterre, on peut intégrer un hôpital. Nous avons un rôle de conseiller auprès du clinicien. Le pharmacien joue un rôle clé dans les interactions médicamenteuses, dans la façon de donner le médicament, quand il faut le donner, pendant les repas ou non. C est le pharmacien qui gère cela. Il est le support du clinicien. Cet aspect se développe de plus en plus, les médecins ne sont pas toujours bien formés en cinétique, ils ont alors besoin de pharmaciens et cinéticiens pour les conseiller. «Dans quel secteur précisément avez-vous travaillé?» M. Genissel a commencé dans le développement international. Il s occupe des études pré cliniques et clinique. Il a participé au développement d un anti-hypertenseur qui a reçu l AMM en France et en Europe, il a donc managé les études pour arriver à 11/12

12 obtenir l AMM. Il a exercé ce travail pendant 5 ans ce qui lui a permis d avoir une bonne idée du développement. Compte rendu réalisé par : Laurence Redelsperger Marine Pinturaud Sophie Renet Sydney Rebotier Laura Sarfati Clémentine Poisson Clémence Varret Elsa Salomon Philippe Henri Secretan Basil Trad Rym Youdarene Laura Ylanen Yoann Vial Laetitia Radal Rony Francois Sultan Samuel Tolbi Meriem Imene Zrann Faiza 12/12