A.DALESME & R. DUFOUR, L. MAIGNE & D. DONNARIEIX, F.PENAULT-LLORCA & M.BAMDAD

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1 A.DALESME & R. DUFOUR, L. MAIGNE & D. DONNARIEIX, F.PENAULT-LLORCA & M.BAMDAD 1

2 Plan Introduction & contexte Cancer du sein «basal-like»triple négatif Interactions des photons avec l ADN et dose absorbée Le code Geant4/GATE Objectifs Matériels et Méthodes Culture cellulaire et mesure de la survie après irradiation Présentation des appareils d irradiation et les paramètres utilisés Simulations et validations Résultats Irradiations Simulations & validations Conclusions & Perspectives 2

3 Introduction et Contexte Laboratoire ERTICa Directrice : F.PENAULT-LLORCA Groupe Thérapie ciblée & chimiorésistance Responsable : M.BAMDAD Aurélien Dalesme (M2) Robin Dufour (doctorant) Préclinique Clinique Laboratoire de Physique Corpusculaire (LPC) Equipe PCSV Responsable : L.MAIGNE Service de Physique Médicale et équipe PCSV du LPC Responsable : D.DONNARIEIX 3

4 Introduction et Contexte 1. Le cancer du sein «Basal Like»Triple Négatif (BLTN) Anti-EGFR (cetuximab) Inhibiteurs Tyrosine Kinase (ITK) Inhibiteurs PARP1 +/- +/- +/- Chimiothérapeutiques classiques Triple negative cell lines (TNBC) ABCB1/MDR1/P-gp ABCG2/BCRP 4

5 Introduction et Contexte 2. Action des photons sur la matière Utilisation des photons en radiothérapie pour détruire les cellules tumorales Action directe sur l ADN Action indirecte sur l ADN par radiolyse de l eau (création de radicaux libres) : prépondérante aux énergies utilisées (kev MeV) Dépôts d énergie liés aux électrons mis en mouvement Accumulation des dommages qui conduisent à la mort cellulaire (Apoptose ) 5

6 3. Dose absorbée dans la matière par les photons Dépôts de dose absorbée dans la matière Dose % Dmax = 100 % Introduction et Contexte Distribution de la dose en profondeur : rendement en profondeur A B A : établissement de l équilibre électronique B : Dose maximale = équilibre électronique C : Diminution de la dose absorbée car diminution de la fluence photonique Distribution de la dose selon les axes transversaux x et y : profils de dose Variation de la dose le long d un axe dans le plan perpendiculaire àl axe du faisceau Z Profondeur Y X 6

7 Introduction et Contexte 4. La plateforme Geant4/GATE (depuis 2001) Utilisation Geant4 Application for Tomographic Emission : modélisation modalités de Médecine Nucléaire Extension aux modalités de radiothérapie (GATE V6 en 2010, actuellement GATE v6.2) Fournir un code ouvert, basésur les méthodes MC pour la communautéde Physique Médicale (3500 utilisateurs) Application pour le calcul des dépôts de dose absorbée Simulation des appareils de traitement et validation par comparaison entre les mesures expérimentales et les résultats de simulation Radiothérapie externe 7

8 Objectif : Anti-EGFR (cetuximab) +/- Triple negative cell lines (TNBL) Modéliser les effets des rayonnements ionisants sur les TNBL : o Irradiation à différentes doses absorbées & test de survie cellulaire o Modéliser les appareils d irradiation pour calculer les dépôts de dose à l échelle cellulaire (µm) (Utilisation de GATE/Geant4) 8

9 Matériels et méthodes 1. Culture cellulaire Culture cellulaire TNBL «SUM1315» Réalisation des cultures cellulaires en microplaque 37 C, 5% de CO 2 Conditionnement des cellules pour l irradiation cellules par puits Remplissage des puits à200 µl du milieu adéquat Puits Milieu de culture Couche de cellules 9

10 Matériels et méthodes 2. Mesure de la survie cellulaire Test colorimétrique du SRB (SulfoRhodamine B) Coloration des puits proportionnelle àla densitécellulaire vivante présente Lecteur de plaques VWR Multiskan FC Densité optique 10

11 3. Appareils d irradiation X-RAD 320 (PAVIRMA) Irradiateur basses et moyennes énergies Matériels et méthodes Clinac 2100C (CJPerrin) Accélérateur linéaire médical 11

12 4. Paramètres d irradiation des cellules SUM1315 X-RAD 320 Irradiateur basses et moyennes énergies 250 kv 25 et 50 Gy Champ circulaire Ø 28 cm Distance source-plaques : 50 cm Matériels et méthodes Clinac 2100C Accélérateur linéaire médical 18 MV 2, 10, 25 et 50 Gy Champ 20x20 cm² Distance source plaque : 85 cm 12

13 5. Modélisation des appareils d irradiation Geant4/GATE X-RAD 320 Source poly-énergétique de photons (Speakcalc) Matériels et méthodes Clinac 2100C Deux sources monoénergétiques d électrons de 18 MeV Simulation de 4 milliards de photons, incertitude statistique < 1 % Simulation de 2 milliards d électrons, incertitude statistique < 1 % Modèle physique Low Energy (250 ev à 100 GeV), incertitude physique 5 % Modèle physique Standard (1 kev à100 TeV), incertitude physique 2 % 13

14 Matériels et méthodes 6. Récupération des dépôts de dose dans une géométrie cellulaire Simulation du dispositif expérimental Modélisation de la plaque 96 puits Modélisation d un puits unique Récupération de la dose dans les voxels àtaille cellulaire (40X10x10 µm 3 ) Voxélisation d une couche d eau et récupération de la dose dans les voxels 14

15 1. Taux de survie par des irradiations en dose unique : Clinac 2100C 90 % de survie à24h Différenciation de survie en fonction de la dose 15

16 2. Taux de survie des irradiations en dose fractionnée Survie plus faible en associant l anti-egfr à 50 µg/ml et l irradiation 16

17 Conclusions et perspectives Conclusion et perspectives Valider le Protocole d irradiation des cultures SUM1315 Validation des modalités d irradiation Récupération des dépôts d énergie àtaille cellulaire AAP Biologie des systèmes déposépar ERTICa et LPC (en cours) 17

18 Denise DONNARIEIX : Physique médicale (denise.donnarieix@cjp.fr) Lydia MAIGNE: Physique de particules (maigne@clermont.in2p3.fr) Yann PERROT: Post-doc (perrot@clermont.in2p3.fr) Pierre DAUMAR : (Pierre.Daumar@udamail.fr) Catherine VATOUX : (Catherine.Vatoux@udamail.fr) Robin DUFOUR : Doctorant (Robin.Dufour@udamail.fr) Clémence DUBOIS : Stage M2 (clemence.dubois@etu.udamail.fr) Mahchid BAMDAD : (Mahchid.Bamdad@udamail.fr) 18