FABRICATION DES MEDICAMENTS STERILES Référentiels: -BPF / GMP -Federal standart 209 -NF EN ISO 14644-2
LE CONCEPT DE PROPRETE MICROBIOLOGIQUE Critère re indispensable pour trois raisons : La production à grande échelle et la large La production diffusion des médicaments m spécialis cialisés s qui en cas d altération d ordre d microbiologique peuvent faire courir des risques considérables. Nécessité d une parfaite stabilité du médicament m pendant toute la durée e de sa validité Qualité de l environnementl
LE CONCEPT DE PROPRETE MICROBIOLOGIQUE Stérilit rilité (Absence de germes revivifiables) Médicaments stériles Pureté microbiologique Médicaments non ( contamination microbienne) obligatoirement stériles
MOYENS A METTRE EN OEUVRE Personnel qualifié Locaux adaptés Matériel et services adéquats Des procédures et instructions approuvés Procédés s de stérilisation adaptés s et validés Procédé de fabrication validés s (TRA) Stockage approprié
MOYENS A METTRE EN ŒUVRE: PERSONNEL QUALIFIE => (BPF point 14. Lignes directrices particulières) res) Toutes les personnes (y compris le personnel de nettoyage et d entretien) d employées es dans les ZAC doivent recevoir une formation continue portant sur les BPF des médicaments m stériles.cette formation doit comporter les éléments d hygid hygiène et de microbiologie Il faut former et surveiller attentivement le personnel exterieur non formé et qui est amené à pénétrer dans ces locaux ( Entretien construction) => Cas particulier des médicaments m biologiques: formation complémentaire mentaire portant spécifiquement sur les médicaments m qui y sont fabriqués s et sur leur travail ( point 1.ligne directrice particulière re / Médicaments M biologiques ) : ISO :Le personnel doit être formé: -Hygiène personnelle -les règles r concernant le maquillage et le port des bijoux -les éléments essentiels des techniques aseptiques -les grands principes de la microbiologie -les modes opératoires en matière d habillaged
MOYENS A METTRE EN ŒUVRE: PERSONNEL QUALIFIE : Vêtements => (BPF point 19. Lignes directrices particulières) res) Les vêtements et leur qualité doivent être adaptés s aux fabrications et aux classes des zones de travail.ils doivent être portés s de façon à protéger le produit des contaminations. => Les vêtements personnels ne doivent pas être introduits dans les vestiaires menant aux locaux de classe B et C Un vêtement protecteur propre et stérile doit être fourni à chaque opérateur en zone A/B lors de chaque séance s de travail,ou au moins une fois /jour si les résultats r de contrôle le justifient.les gants doivent être régulir gulièrement désinfectés s pendant les opérations ;le masque et les gants doivent être changés s au moins à chaque séance s de travail. : Les vêtements des ZAC doivent être nettoyés s et manipulés s de façon à ce qu ils ne se chargent pas de contaminants qui pourraient être libérés ultérieurement ( procédures écrites et validées )
MOYENS A METTRE EN ŒUVRE: Locaux adaptés BPF Lignes directrices particulières: res: Fabrication des médicaments m stériles La fabrication des médicaments m stériles doit s effectuer s dans des ZAC. L entrée e dans ces zones se faire par des sas réservr servés s au personnel et/ou au matériel et aux substances. Les ZAC doivent être maintenues à un niveau de propreté approprié et elles doivent être alimentées es en air filtré sur des filtres d efficacitd efficacité correspondant au niveau de propreté requis.
MOYENS A METTRE EN ŒUVRE: Locaux : Classes particulaires ( BPF) Classe Au repos En activité Nombre maximale Autorisé de particules par m3, de taille égale ou > à : A 0.5 µm 3500 5 µm 0 0.5 µm 3500 5 µm 0 B 3500 0 350.000 2000 C 350.000 2000 3.500.000 20 000 D 3.500.000 20.000 Non définid Non définid
MOYENS A METTRE EN ŒUVRE: Locaux : Classes( BPF) Classe Limites recommandées es contamination. Microbiolog. Surveillance Microbiologique en activité Echantillon d air ufc/ / m3 Boites de Pétri ( d:90 mm) ufc/ / 4 h Gélose de contact (d:55 mm) Ufc /plaque Empreintes de gant ( 5 doigts) Ufc / gant A < 1 <1 <1 <1 B 10 5 5 5 C 100 50 25 Non définid D 200 100 50 Non définid
MOYENS A METTRE EN ŒUVRE: Locaux : classes (ISO 14644-1) 1) Numéro de Classification Nombre maximale Autorisé de particules par m3, de taille égale ou > à : 0.1µm 0.2µm 0.3µm 0.5µm 1 µm 5 µm Classe ISO 5 (A) ( B) 100 000 23 700 10 200 3520 832 29 Classe ISO 6 1 000 000 237 000 102 000 35 200 8320 293 Classe ISO 7 ( C ) 352 000 83 200 2930 Classe ISO 8 ( D ) 3 520 000 832 000 29300 Classe ISO 9 35 200 000 8 320 000 293 000
Surveillance microbiologique et particulaire 1/ Les résultats r de la surveillance microbiologique et particulaire doivent être pris en compte lorsque les dossiers de lot sont examinés s en vue de la libération des produits finis. 2/ Une surveillance microbiologique supplémentaire est également nécessaire en dehors des phases de production, par exemple après s des opérations de validation,de nettoyage ou de désinfectiond sinfection. 3/ Des seuils d alerte d et d action d appropriés s doivent être définis d pour les résultats de la surveillance particulaire et microbiologique. En cas c de dépassement de ces limites, des procédures doivent imposer des mesures correctives.
Conception des locaux Toutes les surfaces apparentes doivent être lisses,imperméables et sans fissures afin de réduire r la libération ou accumulation de particules et de microorganismes et permettre l usage l répétée r e de produits de nettoyage et /ou désinfectants. d Placards et matériel réduits r au minimum Portes coulissantes doivent être exclues Les faux plafonds doivent être scellés s pour éviter les contaminations provenant de l espace supérieur. Les canalisations et les gaines doivent être installées de façon à faciliter le nettoyage et éviter tout recoins Les éviers et les canalisations d éd évacuation doivent être exclus des zones de classe A/B utilisées pour des fabrications aseptiques. Les évacuations au sol des autres classes doivent être équipées de siphons pour éviter tout reflux. Les vestiaires doivent être conçus et utilisés s comme des sas en vue de fractionner les différentes phases de l habillage. l
Conception des locaux Les vestiaires doivent être efficacement ventilés s avec de l air l filtré.. La dernière re partie du vestiaire doit relever,au repos, de la même classe que la zone à laquelle elle mène. m L utilisation de vestiaires distincts pour l entrl entrée e et la sortie de la ZAC est préférable. rable. Les différentes portes d un d sas ne peuvent être ouverte en même temps. L alimentation en air filtré doit maintenir en toute circonstance une pression positive et une circulation d air d par rapport aux zones voisines de classes inférieure et balayer efficacement la zone. Les écarts de pression entre pièces adjacentes relevant de classes différentes doivent être de 10 à 15 pascals ( valeurs guides) Il doit être démontrd montré que le schéma aéraulique a ne présente pas de risque de contamination. L alimentation en air doit être munie d un d système d alarme d détectant d toute déficience d. ( gtc /traçabilit abilité, gestion des alarmes )
Conception des locaux Systèmes et programmes de contrôle de l air l ambiant Paramètres à contrôler: => Température et humidité => Air ( Laminarité, vitesse, pressions différentielles) => Intégrit grité des filtres ( certification, pressions différentielles des filtres, DOP)
MATERIEL Le matériel,les appareils et les installations techniques doivent être conçus et installés s afin de permettre que les interventions,l entretien et les réparations r puissent être effectués s de l extl extérieur de la ZAC. Le matériel doit être conçu u afin de permettre les opérations de nettoyage Les installations de traitement et de distribution de l eau l doivent être conçues, construites et entretenues en vue d assurer de façon fiable une production d eau d de qualité appropriée.
NETTOYAGE ET DESINFECTION DES ZAC La désinfection d des ZAC est particulièrement rement importante. Les zones de traitement aseptique doivent être régulièrement nettoyées es et désinfectd sinfectées es conformément ment au mode opératoire documenté et approuvé. Lorsqu on on emploie des désinfectants,il d convient d en d employer plusieurs et de différents types ( souches résistantes => surveillance microbiologique ) Seuls les agents nettoyant et désinfectants d validés s et approuvés s doivent être utilisés. s. Les agents nettoyants et désinfectants d doivent être exempts de toute contamination microbiologique ( nécessitn cessité de filtrer avant utilisation )
NETTOYAGE ET DESINFECTION DES ZAC Des rapports de nettoyage et de désinfection d doivent être établis et conservés L élimination des résidus r d agents d désinfectants d et nettoyants des surfaces entrant en contact avec le produit doit être validée e. Les désinfectants d doivent porter une date d expiration d précise. L efficacité et la fréquence des procédures de désinfection d doivent faire partie de la validation du procédé. L efficacité des opérations de nettoyage et de désinfection d doit faire partie du programme global de l environnement. l Si des résultats r microbiens ne sont pas satisfaisants => Identifier l origine l de la contamination
METHODES DE STERILISATION STERILISATION PAR LA CHALEUR STERILISATION PAR IRRADIATION. STERILISATION PAR FILTRATION STERILISATION A L OXYDE L D ETHYLENED
STERILISATION PAR LA CHALEUR Chaque cycle de stérilisation doit être enregistré sur un diagramme indiquant le temps ainsi que T / T / P sur une échelle ou dispositif juste et précis ( position des sondes calibrées et étalonnées ) La position des sondes permettant l enregistrement l doit être déterminée e au cours de la validation. Détermination du Fo ( A réaliser r sur chaque charge ) Utilisation d indicateurs d biologiques Qualité de la vapeur utilisée
STERILISATION PAR IRRADITION Cette méthode m n est n acceptable que si l absence l d effet d nuisible a été démontrée. La dose d irradiation d doit être mesurée e pendant le processus de stérilisation ( dosimètres en nombre suffisant). Utilisation d indicateurs d biologiques Utilisation d indicateurs d radio sensibles ( montrant si le produit a été ou non soumis au traitement radioactif )
STERILISATION PAR FILTRATION Cette méthode m peut être appliquée e si le produit ne peut pas être stérilis rilisé dans son récipient r final. Les solutions ou les liquides peuvent être filtrés s sur un filtre stérile à pore de diamètre nominal de 0.22µ ( ou moins) ou sur un filtre possédant des propriétés s de rétention r microbienne au moins équivalents,le filtrat étant recueilli dans un récipient r stérilis rilisé. Ces filtres peuvent retenir les bactéries et les moisissures, mais pas tous les virus ni les mycoplasmes. La filtration doit être effectuée e au plus près s possible du point de remplissage.
STERILISATION PAR FILTRATION La libération de fibres par les filtres doit être minimale. L intégrité des filtres stérilis rilisés s doit être contrôlé avant usage et confirmée e immédiatement après s usage par une méthode m appropriée telle que les tests de point de bulle,de diffusion ou de maintien en pression. La durée e de filtration d un d volume connu de solution et la différence de pression entre l entrl entrée e et la sortie du filtre doivent avoir été déterminées es pendant la validation. Toute divergence significative doit être notée e et examinée. e. L intégrit grité des filtres évents et des filtres à gaz situés s en des points critiques doit être confirmée e après s usage ( L intl intégrité des autres filtres doit être confirmé à une fréquence approprié )
STERILISATION PAR OXYDE D ETHYLENE Cette méthode m ne doit être employée e que lorsqu aucune autre méthode m n est n utilisable. Au cours de la validation, l absence l d effets d nuisibles pour le produit doit être démontrd montrée e et il doit être prouvé que les conditions et le temps prévu pour la désorption d permettent d abaisser les taux de gaz résiduel r et des produits de réactions jusqu à des limites acceptables ( ppm) Méthode aujourd hui de moins en moins utilisée.
VALIDATION D UN PROCEDE ASEPTIQUE MEDIAFILL OU TRA La validation des procédés s de fabrication doit comprendre la simulation du procédé à l aide d un d milieu de culture. La composition du MC utilisé doit être en général, g ral,équivalente à celle du produit stimulé. Le test de simulation doit se rapprocher le plus possible des proc océdés s de fabrication aseptique habituels et en comprendre toutes les étapes critiques. Cette simulation doit être répétée r à intervalles définis d et après s toute modification importante de l él équipement et/ ou du procédé. Le taux de contamination doit être inférieur à 0.1% avec un niveau de confiance de 95%. BPF 2007/1 bis
VALIDATION D UN PROCEDE ASEPTIQUE MEDIAFILL OU TRA ISO 13408-1 «La répartition r simulée e est une représentation à un moment donné des capacités de traitement aseptique d un d système, dans un environnerement et avec un équipement et un personnel donné» On différentie : QUALIFICATION OPERATIONNELLE INITIALE : Menée e pour chaque nouvelle chaîne de remplissage et /ou pour chaque nouvelle configuration du produit REQUALFICATION OPERATIONNELLE PERIODIQUE : Les requalifications doivent avoir lieu tous les six mois et doivent porter sur chaque configuration de récipient r aseptique et sur chaque chaîne de remplissage.
VALIDATION D UN PROCEDE ASEPTIQUE MEDIAFILL OU TRA MODES OPERATOIRES: Les répartitions r simulées doivent être effectuées es à des jours différents et à des moments différents durant la période p de travail normale. Une liste des interventions autorisées et proscrites pouvant survenir pendant le traitement aseptique doit être disponible. Les répartitions r simulées doivent être réalisr alisées dans des conditions incluant le «cas le plus contraignant» ( interventions,simulation panne ) Elles doivent être d une d durée e suffisante pour couvrir la plupart des manipulations et des opérations effectuées es en temps normal au cours du traitement
QUALIFICATION INITIALE /CRITERES D ACCEPTATION Taille du lot de production Nombre minima de TRA Nombre minimal d unités totales remplies NIVEAU D ALERTE NIVEAU D ACTION < 500 500 à 2999 >3000 > 3 selon les besoins pour obtenir le nbre total d unités Id 3 remplissages sur 3000 unités 5000 5000 9000 1 unité contaminée Rechercher la cause et renouveler le TRA id id 2 unités contaminées id id
REQUALIFICATION PERIODIQUE/CRITERES D ACCEPTATION Taille du lot de production < 500 Nombre minima de TRA > 3 selon les besoins pour obtenir le nbre total d unités Nombre minimal d unités totales remplies Taille maximale du lot NIVEAU D ALERTE 1 unité contaminée Cesser la requalification Rechercher la cause.répéter la requalification NIVEAU D ACTION 2 unités contaminées Cesser la requalification Rechercher la cause.répéter la requalification initiale 500 à 2999 >3000 1 1 Taille maximale du lot 3000 id Tableau 3 Niveau d alerted id Tableau 3 Niveau d alerted
NIVEAU D ALERTE ET D ACTION POUR UN NOMBRE ELEVE D UNITES REMPLIES ( Taux de contamination >.01% pour un niveau de confiance de 95%) Nombre d unitd unités s dans un Essai unique 3000 4750 6300 7760 9160 10520 11 850 13 150 14 440 NIVEAU D ALERTED Non Applicable 1 1 1 2 2 3 3 3 NIVEAU D ACTIOND 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Systèmes de production d eau d de qualité pharmaceutique Niveaux de qualité d eau : Eau Potable Eau Purifiée Eau Hautement Purifiée Eau PPI
Systèmes de production d eau d de qualité pharmaceutique Définitions: Eau Purifiée e : Eau destinée à la préparation paration de médicaments m autres que ceux qui doivent être stériles et exempts de pyrogènes,sauf exception justifiée e et autorisée. Prépar parée e par distillation,par échange d ions d ou tout autre procédé approprié à partir d une d eau destinée à la consommation humaine. Eau Hautement Purifiée: Eau destinée à être utilisée e dans la préparation paration des médicaments m losqu une une eau d une d qualité biologique élevée e est nécessaire,sauf n dans les cas ou l emploi l d eau d PPI est requis. Obtenue par des procédés s appropriés s partir d une d eau destinée à la consommation humaine. ( Osmose inverse à double passage combinée à d autres techniques appropriées telle que l UF l et la désionisation Eau PPI Eau PPI destinée e soit à la préparation paration des médicaments m pour administration parentérale rale à véhicule aqueux ( Eau PPI en vrac ),soit à la dissolution ou la dilution de substances ou préparations parations pour administration parentérale rale ( Eau stérilis rilisée e pour préparation paration injectable) Obtenue soit à partir d une d eau destinée à la consommation humaine soit à partir d une d eau purifiée e par distillation dans un appareil dont les surfaces en contact avec l eau sont constituées de verre neutre,de quartz ou d un d métal m approprié
Systèmes de production d eau d de qualité pharmaceutique ESSAIS Contamination microbienne Conductivité Teneur en ( COT) Endotoxines Essais requis EAU HAUTEMENT PURIFIEE 10 UFC/ 100ml ( 200ml ) sur milieu R2A Au maximum 1.1µS.cm S.cm-1 À 20 C Au maximum 0.5 mg/l Moins de 0.25 UI /ml Aluminium ( 10 µg/ l) Nitrates ( 0.2 ppm ) Métaux lourds( 0.1ppm) EAU P P I 10 UFC/ 100ml ( 200ml ) sur milieu R2A Au maximum 1.1µS.cm S.cm-1 À 20 C Au maximum 0.5 mg/l Moins de 0.25 UI /ml Aluminium ( 10 µg/ l) Nitrates ( 0.2 ppm ) Métaux lourds( 0.1ppm EAU PURIFIEE 100 UFC/ ml ( vol NP ) sur milieu R2A Au maximum 4.3 µs.cm-1 À 20 C maximum 0.5 mg/l Non exigée Sauf si destinée pour préparation paration de solutions pour dialyse Aluminium ( 10 µg/ l) Nitrates ( 0.2 ppm ) Métaux lourds( 0.1ppm
Systèmes de production d eau d de qualité pharmaceutique Techniques de traitement: Eau Potable.Chloration/ozone Chloration/ozone/ UV Eau Purifiée Inverse /UF.Distill.. /Echang/ Echang.. d ions/ d Osm. Eau Hautement Purifiée.. Inverse/UF.. Distill.. /Echang/ Echang.. d ions/ d Osm. Eau PPI Distillation /UF
CONCEPTION D UNE INSTALLATION Etape 1 : Cahier des charges Eléments à considérer : => Définir les niveaux de qualité exigés ( Physico chimique et microbiologique) => Définir les besoins quantitatifs => Définir le coût des investissements (Coût de contrôles- coût de validation- de suivi- coût de maintenance- coût d investigation en cas de non-conformité) => Définir et identifier les procédés de pré traitement : Eau potable ( Faire un bilan sur une année ( chloration,colloïdes molécules organiques ) + bactériologie Eau brute ( Bilan des matières solubles : ions, gaz,molécules organique + matières insolubles ) + bactériologie
CONCEPTION D UNE INSTALLATION Etape 1 : Cahier des charges Eléments à considérer (suite): => Définir les procédés de traitement ( Osmose inverse distillation ultrafiltration traitement ozone boucle froide? Boucle chaude?) => Production / Stockage / Distribution - Longueur des boucles de distribution - Nombre de points de puisage et leurs localisation - Vitesse d écoulement ( > 1.5 m/s) - Température de l eau ( seuil d alerte et action ) - Débits instantanés par unité de production - Conception des cuves de stockage ( soudure- protection du filtre évent Inertage à l azote) -Qualités des pompes (qualité alimentaire, facilement nettoyable et équipée d un système d aseptisation ) - Tuyauterie ( qualité des soudures inox 316 L) - Qualité des joints ( alimentaires et apyrogènes ) - Qualités des vannes ( y compris de vannes de prélèvements) - Eviter les points bas => Formation du personnel
CONCEPTION D UNE INSTALLATION Etape 2 : Réception et exploitation 1/=> REALISER UNE ETUDE AVANT LA PRODUCTION EN ROUTINE Vérifier la conformité par rapport au cahier des charges ( QI) Simuler les conditions d utilisation,vérifier la qualité d eau obtenue Etablir les procédures d utilisation Etablir les procédures de fonctionnement Etablir les procédures de maintenance Etablir le plan d échantillonnage Etablir les procédures de calibration ( conductivimètre, température,pression,o3)
CONCEPTION D UNE INSTALLATION Etape 2 : Réception et exploitation 2/=> REALISER UNE ETUDE COMPLEMENTAIRE EN COURS DE PRODUCTION EN ROUTINE Vérifier et s assurer sur une plus longue période de la constance de la qualité de production et de distribution de l eau et valider les maintenances; Etablir d après les résultats de la validation ( par type d eau ) : => la norme interne usuelle => la limite d alerte => la limite d action corrective