L'EVALUATION DE L'IMPACT D'UN MEDICAMENT SUR LA SANTE DES POPULATIONS ET LA SANTE PUBLIQUE

L'EVALUATION DE L'IMPACT D'UN MEDICAMENT SUR LA SANTE DES POPULATIONS ET LA SANTE PUBLIQUE DIRECTION GENERALE DE LA SANTE Janvier 2002 PROJET POUR DISCUSSION 1

CE DOCUMENT S'APPUIE, ESSENTIELLEMENT, SUR LE TRAVAIL REALISE PAR CATHERINE LE GALES (INSERM), JACQUES MASSOL (UNIVERSITE DE BESANÇON) ET BERNARD BEGAUD (UNIVERSITE VICTOR SEGALEN, BORDEAUX 2). Il s'est également fondé sur les conclusions du récent rapport (avril 2001) rédigé par la Cour des Comptes (notamment sur le chapitre 2 : les dépenses de la sécurité sociale en 2000). Afin de définir les objectifs initiaux de l'impact d'un médicament sur la santé des populations et la santé publique) les personnalités suivantes ont été réunies à la DGS: Michel Aubier, chef du service de pneumologie, Hôpital Bichat, Paris Elisabeth Autret-Leca) chef du service de pharmacologie clinique. CHRU. Tours Gérard Bréart, professeur de santé publique, directeur de l'unité 149 de PINSERM, Paris Anne-Marie Magnier, vice-présidente de la Société de Formation Thérapeutique du Généraliste, Paris Dominique Polton, directrice du CREDES, Paris, Equipe DGS : William Dab. Hélène Sainte-Marie) Marie-Paule Baron) Caroline Gardette, Sophie Fegueux et Emmanuelle Amphoux. 2

SOMMAIRE PREMIERE PARTIE : L'intérêt de santé publique d'un médicament. Cadre réglementaire et conditions actuelles de l'évaluation du médicament Page 3 SECONDE PARTIE : Impact d'un médicament sur la santé des populations: définition et description des critères d'évaluation Page 16 TROISIEME PARTIE : Caractéristiques des médicaments nécessitant une évaluation de leur impact sur la santé des populations Page 24 QUA TRIEME PARTIE. L'évaluation de l'impact sur la santé des populations lors des réévaluations d'un médicament et lors de sa première demande d'inscription sur la liste des médicaments remboursables Page 25 3

PREMIERE PARTIE: L'intérêt de santé publique d'un médicament. Cadre réglementaire et conditions actuelles de l'évaluation du médicament 1.LE CADRE REGLEMENTAIRE DE L'INSCRIPTION SUR LA LISTE DES SPECIALITES PHARMACEUTIQUES REMBOURSA.BLES La procédure d'évaluation du médicament en France se décompose en trois étapes aux finalités bien distinctes. Premièrement, l'autorisation de mise sur le marché (AMM) est délivrée par le directeur de l'afssaps après avis de la commission d'amm. En application du code de la santé publique, la décision est fondée sur l'évaluation de l'efficacité, de l'innoçuité et de la qualité du médicament. Cette procédure est commune aux 15 Etats de l'union. L'AMM est maintenant délivrée de plus en plus souvent, de façon centralisée par l'agence européenne pour l'évaluation des médicaments..deuxièmement, pour bénéficier d'une prise en charge par l'assurance maladie lorsqu'il est prescrit en ville, le médicament, en application du code de la sécurité sociale, doit être inscrit sur la liste des spécialités pharmaceutiques remboursables. L'inscription, la détermination du taux de remboursement et des conditions de prise en charge résultent d'un arrêté des ministres chargés de la santé et de la sécurité sociale, après avis de la Commission de la Transparence placée auprès d'eux et dont le secrétariat est assuré par AFSSaPS. 4

Troisièmement, la fixation du prix de vente au public des médicaments prescrits en ville est arrêtée par les ministres chargés de l'économie, de la santé et de la sécurité sociale sur proposition de Comité Economique des Produits de Santé (CEPS). Depuis la publication de la loi du 28 mai 1996, le prix est fixé par convention entre l'entreprise et le CEPS ou, à défaut d'accord. par arrêté des ministres précités. Le CEPS est une instance interministérielle dans laquelle sont représentés les trois ministères déjà cités ainsi que la Caisse Nationale d'assurance Maladie des Travailleurs Salariés (CNAMTS). Seuls peuvent être inscrits sur la liste des spécialités remboursables, après avis de la Commission de la Transparence, les médicaments pour lesquels il est démontré qu'ils apportent : soit une amélioration du service médical rendu (ASMR) en termes d'efficacité thérapeutique ou, le cas échéant, d'effets indésirables ; soit une économie dans le coût du traitement médicamenteux. Le décret N 99-915 du 27 Octobre 1999 vise à asseoir les décisions prises par les pouvoirs publics en matière de remboursement sur des critères précis. Il prévoit que l'inscription sur la liste des spécialités remboursables soit effectuée au vu de l'appréciation du Service Médical Rendu (SMR) par le médicament et que cette appréciation prenne en compte les critères suivants :! l'efficacité et! les effets indésirables du médicament,! sa place dans la stratégie thérapeutique notamment en regard des autres thérapies disponibles,! la gravité de l'affection traitée,! le caractère préventif, curatif ou symptomatique du traitement médicamenteux et! l'intérêt de santé publique. Ce dernier critère constitue, en fait, une addition aux critères qui étaient jusque-là appréciés par la Commission de la Transparence. 5

Il résulte donc de ce décret que l'intérêt de santé publique doit être pris en compte non seulement pour évaluer le SMR d'un médicament mais aussi son ASMR qui repose, par définition sur les mêmes critères que le SMR mais évalués sous un angle comparatif. Au travers de l'asmr, l'intérêt de santé publique oriente également la fixation du prix du médicament par le CEPS. L'intérêt pour la santé publique du remboursement d'un médicament dépasse le simple critère médical Le remboursement peut être justifié pour des raisons de santé publique en relation avec la politique de santé ou l'organisation du système de soins sans que son impact sur la santé au niveau populationnel soit toujours directement mesurable. L'intérêt pour la santé publique d'un médicament doit se juger en référence aux priorités de santé publique (en termes de pathologies ou de plans d'action gouvernementale, de maladies orphelines ou très importantes en termes de morbidité et de mortalité). Parmi ses critères d'évaluation, la mesure de l'impact populationnel d'un médicament joue un rôle essentiel. 6

2. LA CONNAISSANCE DE L'IMPACT REEL D'UN MEDICAJtIENT SUR LA SANTE DE LA POPULATION EST ESSSENTIELLE Les méthodes actuelles d'évaluation du médicament avant l'amm permettent d'affirmer que dans des conditions expérimentales ou d'essais cliniques, un médicament présente une efficacité suffisante pour obtenir son AMM. Toutefois, la mise à disposition d'un nouveau médicament conserve toujours une part d'incertitude quant à ses effets au niveau populationnel. Rien ne permet en effet d'anticiper, en toute certitude, l'ampleur des effets positifs que l'utilisation du produit en conditions réelles permettra d'obtenir ni l'absence d'effet indésirable imprévu dans la population. Cependant les procédures permettent et doivent continuer à permettre la mise à disposition rapide des médicaments dont les patients peuvent bénéficier. Il n'est donc pas question de les alourdir. On sait que des différences considérables sont souvent observées entre les conditions expérimentales que sont les essais pré-amm et les conditions d'utilisation réelles des produits. Ces différences peuvent avoir un impact important sur l'efficacité des médicaments en conditions réelles. Plusieurs facteurs expliquent aussi qu'il existe une différence, également importante, entre les effets indésirables prévisibles lors de la mise sur le marché et les effets indésirables observés lorsqu'un produit est plus largement utilisé. Ces dernières différences sont le fondement même des systèmes de pharmacovigilance mis en place dans de nombreux pays dont la France. Chaque année, au moins un grand médicament est retiré du marché par prévision de son rapport bénéfice/risque. Seule une observation du médicament en conditions réelles d'utilisation permet :! de connaître l'impact réel d'un médicament sur la santé des populations,! de vérifier les conséquences des décisions prises par les pouvoirs publics en matière de mise à disposition d'un médicament en population et! la pertinence de leur révision éventuelle si l'écart entre ce qui était attendu et ce qui est observé est trop important. 7

3. LE POINT PRECEDENT EST D'AUTANT PLUS CRUCIAL QUE DE NOUVEAUX PRODUITS SUSCEPTIBLES D'ETRE PRESCRITS SUR UNE LONGUE DUREE DANS DES INDICATIONS OU DES POPUUTIONS LARGES ARRIVENT SUR LE MARCHE Comme le soulignait le rapport de la Cour des Comptes publié en Avri12001, le fort effet structure au profit des classes de médicament les plus chères et à l'intérieur des classes pharmaco-tl1érapeutiques, au profit des produits les plus récents et les plus chers est un élément majeur pour expliquer la croissance des dépenses de santé consacrées aux médicaments en France 1. Or, en France, les produits les plus récents sont souvent destinés à des traitements de longue voire très longue durée {plusieurs années), qu'ils soient préventifs (des maladies cardio-vasculaires, de l'ostéoporose,...) ou curatifs (affections rhumatismales, sclérose en plaques, maladie d'alzheimer,...) et/ou ont des populations-cibles souvent très larges (plusieurs dizaines de milliers voire plusieurs centaines de milliers ou millions de personnes). La mise sur le marché de ces nouveaux médicaments équivaut donc le plus souvent à une 'exposition' massive de la population, dans ses composantes, par définition, les plus vulnérables lorsqu'il s'agit de traitements curatifs (les personnes malades) ou préventifs (par exemple, les nouveau-nés, les sujets âgés). Ceci rend absolument nécessaire une évaluation post-amm par le décideur public. 8

4. ON ASSISTE A UNE MODIFICATION RAPIDE ET D'ENVERGURE DES PRATIQUES DE PRESCRIPTIONS. Des classes pharmaco-thérapeutiques déjà très importantes en montant remboursé comme les statines ou les inhibiteurs de la pompe à protons connaissent encore aujourd'hui une forte croissance (+25% environ en 2000). D'autres classes petites ou moyennes ont eu une croissance extrêmement importante (dépassant régulièrement les 50% en 2000) du fait notamment de l'arrivée de nouveaux médicaments sur le marché. Ces évolutions, dont témoigne la révision régulière de la liste des 10 médicaments les plus vendus dans le secteur ambulatoire, sont également observées dans des classes pharmaco-thérapeutiques pour lesquelles il existe déjà des médicaments depuis plusieurs années. Elles signent une transformation rapide et majeure des pratiques de prescriptions par les médecins. Ces transformations s'opèrent alors que la formation des médecins à la prescription et aux connaissances de base en matière de médicament et de santé publique est particulièrement insuffisante dans notre pays. A titre d'illustration, on rappellera que l'enseignement de la pharmacologie et de la prescription médicamenteuse est, en France, de l'ordre de 30 à 100 heures au total par étudiant au cours de l'ensemble du cursus des études médicales, soit 2 à 10 fois moins que dans les principaux pays européens. 1. En France, le poste médicaments occupe la 1ère place dans la consommation médicale ambulatoire (19% de l'ensemble de la consommation de biens et services médicaux) et représentait 160 MdF en 2000. C'est aussi le poste qui progresse le plus en volume depuis 1990. 9

5. LES DONNEES DE L'AMM NE PERMETTENT PAS DE MESURER L'IMPACT D'UN MEDICAMENT SUR LA SANTE DES POPULATIONS L introduction de ces nouveaux produits et les modifications des pratiques de prescription rendent indispensable la mise en place d'une régulation fondée sur une évaluation périodique et globale de l'impact de l'utilisation de ces médicaments en conditions réelles sur la santé de la population. Ceci est d'autant plus impératif que ces nouveaux traitements voient leurs performances, en conditions réelles d'utilisation, difficiles à appréhender par les approches classiques comme les essais cliniques pré- AMM. Les «essais randomisés en double aveugle» restent le pré-requis et la référence incontournable de l'évaluation pré- AMM de tout nouveau médicament. En effet. seul le tirage au sort, qui caractérise le plan expérimental, garantit la parfaite similitude des groupes comparés et permet donc d'attribuer en toute rigueur les différences observées au médicament étudié dans un schéma thérapeutique donné. De plus, la généralisation de l'insu (double aveugle du patient et du médecin sur le traitement reçu) permet d'affranchir l'évaluation des biais liés à la subjectivité. Il reste cependant évident que la grande majorité des essais cliniques souffrent de limites importantes quand il s'agit de prédire l'impact d'un médicament sur des indicateurs épidémiologiques de santé une fois que ce dernier sera commercialisé et ceci notamment pour les raisons suivantes :! L'usage dans les essais cliniques randomisés en double insu de critères d'inclusion et de non-inclusion réservant l'évaluation à une population relativement homogène, de ce fait souvent fort éloignée de la future population des utilisateurs tant en termes de diagnostic, d'âge que d'antécédents médicaux, de facteurs de risque, de co-morbidité. de co-prescription. On a montré, par exemple, que dans 85% à 90% des cas, les médecins généralistes ne vont pas aboutir à l'identification certaine d'une étiologie derrière les plaintes et les symptômes des malades auxquels ils sont amenés à prescrire un médicament) alors que cette identification est souvent un préalable indispensable de l'inclusion dans les essais de phase III. 10

Rares sont les essais incluant les enfants, les femmes enceintes ou les personnes âgées alors que les médicaments leur sont souvent prescrits. Alors que les essais randomisés en double insu de phase III excluent souvent les personnes souffrant d'autres maladies que celle à laquelle s'adresse le médicament étudié, les médecins n'ont en pratique, souvent pas d'autre choix que de prescrire le produit à des personnes souffrant de multiples pathologies. Ceci entraîne plusieurs problèmes. L'effet du médicament sur l'état de santé global de patient est forcément différent: plus marginal dans certains cas que ce que l'on observe chez des patients sans autre condition médicale, parfois décisif car «faisant la différence» en terme de qualité de vie. Mais le phénomène le plus important est celui de la co-prescription d'autres médicaments. Elle est, la plupart du temps, un facteur d'exclusion absolue des essais classiques de phase III, alors qu'en pratique, les médecins sont souvent amenés à co-prescrire plusieurs spécialités. La littérature pharmaco-épidémiologique montre que les interactions médicamenteuses sont à l'origine d'inefficacité relative ou d'effets indésirables parfois graves dans une proportion très importante de cas. Sans épuiser ce sujet, il faut aussi retenir que les patients entrant dans des essais randomisés en double insu (souvent contre placebo) sont, pour des raisons éthiques évidentes, des volontaires et qu'ils présentent souvent, de ce fait, des caractéristiques personnelles et/ ou épidémiologiques différentes de la grande majorité des patients traités réellement par les médicaments.! Par ailleurs les conditions relativement standardisées de l'expérience sont souvent éloignées des conditions de prescription réelles. En effet, le protocole de l'essai fixe souvent :!.la dose,!.la durée du traitement,!.le mode de suivi des patients (et donc le mode d'adaptation du traitement) alors que, dans la réalité, les posologies, l'observance, les co-prescriptions et plus généralement les pratiques médicales de prise en charge et les comportements des patients sont hétérogènes. 11

! L'emploi de critères de jugement parfois très différents de ceux qui sont ou seront utilisés dans le 'monde réel' constitue une autre source de différence. Dans de nombreux cas, c'est la simple disparition des plaintes et des symptômes du patient qui constitue le critère pragmatique du jugement de l'efficacité d'un médicament. De même, les conditions d'adaptation ou d'arrêt du traitement font souvent l'objet d'une négociation entre les médecins et leurs patients bien éloignée des critères biologiques ou autres fixés a priori par les investigateurs des essais.! La population étudiée pour obtenir l' AMM est souvent de petite taille comparativement à celle de la population qui sera traitée après quelques mois ou années de commercialisation du médicament. Les essais de phase III n'impliquent le plus souvent que quelques centaines de patients effectivement suivis alors que plusieurs milliers ou millions seront traités ensuite. Cette faible taille d'échantillon interdit pratiquement l'observation de phénomènes relativement rares, notamment certains effets indésirables (tout effet ayant une incidence inférieure à 1/1000 n'a pratiquement aucune chance d'avoir été observé avant l'amm or si 1 000 000 de personnes sont traitées, ce qui est souvent le cas en particulier pour les nouveaux médicaments, cet effet relativement rare pourra concerner...1 000 personnes). Si les catastrophes sont identifiées par la pharmacovigilance (particulièrement de bon niveau en France), les effets plus insidieux sont, par contre, plus difficiles et plus longs à détecter et mesurer, sans qu'ils soient sans importance pour autant.! Par ailleurs, la démonstration de l'efficacité d'un médicament est rarement faite par comparaison avec l'ensemble des autres stratégies existantes. Autrement dit, on ne dispose pratiquement jamais au moment de l'amm d'une évaluation d'ensemble des différentes solutions diagnostiques ou thérapeutiques pour la maladie et la population concernées. 12

6. LES DONNEES DISPONIBLES DANS LES DOSSIERS ACTUELLEMENT ETUDIES A LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE SONT SOUVENT INSUFFISANTES Les dossiers constitués pour la Commission de la Transparence comportent souvent comme éléments essentiels, les données d'essais et quelques données épidémiologiques. Cependant, il est rare qu'une analyse épidémiologique comportant une évaluation fine des maladies (et surtout des indications) à traiter, en termes d'incidence, de prévalence, de dynamique populationnelle, de prescription, de co-morbidité soit fournie, ou alors, elle l'est de façon très sommaire. Généralement, on ne connaît pas non plus avec précision les caractéristiques socio-démographiques (âge, sexe, modes de vie,...), cliniques (conditions et qualité du diagnostic, stade d'avancement de la pathologie traitée. traitements antérieurs, co- morbidités...) des personnes auxquelles sera prescrit le médicament. Il n'est donc généralement pas possible, aujourd'hui, de prédire directement à partir des informations contenues dans les dossiers constitués pour la Commission de la Transparence, quelle amélioration de l'état de santé de la population mesurée en termes de mortalité et de morbidité peut être attendue de l'utilisation réelle du produit en population par rapport à la situation qui prévalait antérieurement. En matière d'efficacité réelle et de bénéfice pour la santé publique, les quelques informations disponibles pour les pouvoirs publics proviennent alors d'études menées pour d'autres objectifs, d'opinions ou de prédiction fondées sur les données d'essais cliniques pré-amm ou enfin de modèles théoriques dont la validité est rarement vérifiée à posteriori. 13

7. LE DISPOSITIF FRANÇAIS DE PRODUCTION D'INFORMATIONS SUR LE MEDICAMENT EN POST-AMM EST LACUNAIRE ET MARQUE LE RETARD FRANÇAIS PAR RAPPORT AUX AUTRES PAYS Le service médical c'est.à-dire l'évaluation globale de l'intérêt de l'utilisation d'un médicament prenant en compte l'ensemble des critères définis dans le décret de 1999 et son amélioration ne sont, par définition, que potentiels lors de la mise sur le marché. Mais, le plus souvent, faute de données, et ce, même après plusieurs années de commercialisation, l'évaluation du service effectivement rendu par l'utilisation du médicament en conditions réelles est impossible en France. Plusieurs pays d'europe du Nord ont développé des outils performants, notamment des bases de données renseignant sur l'utilisation des médicaments et leur impact sur une maladie donnée. Ceci est vrai, par exemple, pour le Royaume- Uni avec les bases de données de la General Practitionner Research Database ou GPRD ou la Prescription Events Monitoring, la Suède et les Pays-Bas (base de données PHARMO). Plus récemment, l'italie s'est dotée d'une structure d'évaluation pharmaco-épidémiologique indépendante ainsi que de plusieurs bases de données relativement performantes (notamment dans la région du Frioul). De même, l'espagne a récemment mis en place un centre d'évaluation et de réalisation d'études indépendant pour le pré et le post-amm. Tel n'est pas le cas de la France qui se trouve donc, en ce domaine, largement dépassée par la majorité des pays européens. Ceci est d'autant plus curieux qu'il existe, dans notre pays. des compétences fortes et reconnues dans le domaine de la pharmaco-épidémiologie, de l'épidémiologie et de la santé publique et un système d'assurance Maladie particulièrement propice au développement d'études et de bases de données. Seule la pharmacovigilance, particulièrement développée en France, remplit son rôle d'évaluation indépendante de la sécurité des médicaments commercialisés. Si l'on compare avec l'amérique du Nord où les "HMO" (Health Maintenance Organisation) américaines et le Canada possèdent des bases de données de suivi et d'évaluation après la mise sur le marché très utiles, la comparaison est aussi défavorable pour notre pays. Il convient d'ajouter que les pays anglo-saxons de tradition épidémiologique conduisent et publient de très nombreuses études post-amm sur les médicaments. La France ne contribue d'ailleurs que très peu à la littérature scientifique en la matière. 14

Un système public de mesure d'impact des médicaments sur la santé des populations est donc indispensable. SECONDE PARTIE: Impact d'un médicament sur la santé des populations: définition et description des critères d évaluation Par définition, un médicament a un impact sur la santé de la population s il permet d'améliorer, directement ou indirectement, l état de santé de la (ou d'une) population. Pour répondre aux exigences d'une évaluation de l'impact des médicaments commercialisés qui soit pertinente, pragmatique et réaliste, cette amélioration doit, se fonder sur des données rendant compte des pratiques réelles, faire l'objet d'une révision périodique et être documentée sur la base des critères d'évaluation de toute intervention dans le domaine de la santé publique, et plus particulièrement les critères suivants : l'impact sur l'état de santé de la population en termes de mortalité, morbidité et/ ou qualité de vie, l impact du médicament sur le système de santé. Ceci repose, en particulier, sur la capacité à repérer et à atteindre la population cible. 15

1. MORTALITE ET/OU MORBIDITE (ET/OU LA QUALITE DE VIE) EVITABLES OU EVITEES GRACE AU MEDICAMENT La mortalité reste le critère majeur d'évaluation d'une action de santé publique. Par définition, un médicament pour lequel aurait pu être démontré un impact sur la mortalité aura à priori un intérêt important pour la santé publique même si cela ne concerne que peu de personnes. Toutefois, l'existence d'un impact démontré sur la mortalité ne peut être une exigence absolue. Plus généralement, l'objectif de toute stratégie thérapeutique, qu'elle soit préventive, symptomatique ou curative est de diminuer la mortalité ou la morbidité liées à une maladie ou un symptôme et/ ou d'améliorer la qualité de vie de la population. Cette mortalité et/ou morbidité évitables ou évitées par le médicament et l'impact sur la qualité de vie résultent à la fois de l'efficacité thérapeutique du médicament et de l'ensemble des risques éventuellement induits par son utilisation. Ces effets peuvent être directement liés à l'effet du médicament sur la population traitée ou à des effets indirects (reports de prescription, diminution du risque de transmission d'une maladie, amélioration de la qualité de vie des proches du malade,...). L'efficacité et 1a tolérance d'un médicament dépendent étroitement des caractéristiques (âge, sexe, gravité de l'affection traitée, maladies et facteurs de risque associés, co-prescriptions,...) de la population qui les utilise et des conditions d'utilisation (dose, durée de traitement, associations médicamenteuses, mode et rythme de surveillance, etc). Sauf exception, l'impact d'un médicament sur la santé des populations ne peut donc se définir que par rapport à une population donnée (population cible), généralement celle pour laquelle on pense qu'il sera le plus grand, et par rapport à des conditions données. 16

, La documentation de ce premier critère fait donc appel aux indicateurs couramment utilisés dans le domaine de l'épidémiologie et de la pharmaco-épidémiologie :! incidence! et prévalence de la maladie ou du symptôme traité(e) ou prévenu(e), évaluation de la qualité de vie chez les personnes traitées, poids total de la morbidité,! nombre de cas, de décès, de complications,...évités,! fraction étiologique du risque prévenue chez les personnes traitées et prévenue dans la population,! etc Cette évaluation nécessite, a priori, de connaître, en préalable, la mortalité et la morbidité attribuables à l'affection considérée. La documentation de ce premier critère comprend également :! la taille de la population cible,! l'état de santé de la population rejointe (traitée),! les caractéristiques des populations cible et rejointe et! la gravité de l'affection dans ces mêmes populations (l'impact populationnel dépendant étroitement de ces deux paramètres). Cette gravité peut être appréciée par les indicateurs habituellement et intemationalement utilisés, validés en France: échelles cliniques connues et standardisées (classes OMS d'infarctus du myocarde,...), indicateurs de qualité de Vie standardisés et validés (SF36' HUI....) ou des indicateurs spécifiquement développés et dûment explicités et justifiés. 17

En post-amm, la mesure de la mortalité et de la morbidité évitables ou évitées par le traitement peut faire appel :! à des études expérimentales mais il doit alors s'agir d'essais pragmatiques,! à des études observationnelles (études de cohorte, de type cas-témoins, études transversales,...),! ou, à défaut, à des modélisations de données existantes, ces dernières ne pouvant se substituer aux deux premières quand celles-là sont techniquement possibles. Comme toujours dans le domaine de la recherche clinique et épidémiologique, le choix d'une approche donnée et le nombre d'unités d'observation doivent être justifiés ainsi que les limites et les biais éventuels de l'approche discutés (par exemple, la puissance statistique réelle, le mode d'analyse statistique (par exemple, analyse «per protocole» ou en intention de traiter), La représentativité de l'échantillon d'étude, la modification des comportements éventuellement induite par la mise en place de l'étude,...). Dans tous les cas, la comparaison des informations produites doit être pertinente (ce qui ne serait, par exemple, pas le cas si l'efficacité était mesurée grâce à un suivi de cohorte et la tolérance par la notification spontanée). Dans la mesure du possible, les données concernant d'une part les morbidité et mortalité évitées (effet bénéfique) et, d'autre part, induites (risque iatrogène) doivent être obtenues sur des populations comparables et avec les mêmes indicateurs (fréquence, gravité,...). Dans tous les cas, l'évaluation doit se fonder sur des critères robustes et pragmatiques (ex: nombre de décès, de complications ou d'hospitalisations, mesures validées de qualité de vie). A défaut, des indicateurs indirects ou des critères de substitution peuvent être utilisés à condition que ceux.ci soient cliniquement et épidémiologiquement pertinents et validés. 18

2. MODALITES DE REPERAGE DE LA POPULATION A ATTEINDRE OU REELLEMENT TRAlTEE Afin d'optimiser l'impact d'un médicament en pratique réelle de soins, il convient que la population traitée en conditions réelles de soin (population rejointe) se superpose, autant que faire se peut à la population cible. Ceci nécessite que les médecins, en pratique courante, qu'ils exercent en ville ou à l'hôpital, qu'ils soient généralistes ou spécialistes, puissent repérer facilement et précisément la population à traiter dans la pratique réelle de prescription à partir de méthodes pragmatiques, validées (sensibilité, spécificité, valeurs prédictives positive et négative,...) et reproductibles. Par exemple, un médicament très efficace pour un sous-groupe donné de la population atteinte d'une maladie peut voir son impact réduit s'il n'existe aucun critère fiable et pragmatique permettant d'identifier les malades appartenant à ce sous-groupe. De ce fait, certaines indications accordées dans le cadre de l'amm doivent être «traduites» en une définition opérationnelle fondée sur des critères pragmatiques directement applicables à la pratique réelle de soin. Dans la mesure du possible, il convient de documenter ou d'anticiper l'effet d'une déviation entre la population cible et la population rejointe sur les critères d'impact sur la morbi-mortalité détaillés précédemment. Ceci peut reposer sur des mesures d'efficacité ou de risque faites dans des sous-groupes de la population d'essais cliniques ou d'études épidémiologiques menées spécifiquement ou non. Le cas échéant, en l'absence de données précises, il peut être fait appel à des modélisations pour estimer l'impact de ces différences entre population d'essai et population rejointe (par exemple en considérant que l'efficacité n'est garantie que pour les sujets ayant été évalués dans le cadre des essais cliniques pré-amm). 19

3. IMPACT DU MEDICAMENT SUR LE SYSTEME DE SANTE Ce critère résulte d'une observation simple; quel que soit le moment de la vie d'un médicament considéré, celui-ci s'inscrit dans un système très structuré d'offre de services de santé et d'utilisation de ces services de santé par les personnes à qui le médicament est prescrit. Par ailleurs, l'usage du médicament suppose l'existence de ressources médicales particulières et induit certaines consommations médicales. En effet, sauf cas exceptionnel, avant l'introduction sur le marché d'un nouveau médicament, sa population-cible utilisait des services de santé et consommait des soins, soit parce qu'il existait déjà des options thérapeutiques, soit parce que la mortalité et la morbidité potentiellement évitables par le médicament provoquaient des consommations médicales :! soins de ville ou hospitaliers,! utilisation de personnels de santé,! actes techniques (chirurgie, kinésithérapie, explorations fonctionnelles,...) biologiques,! radiologiques,..ou encore! d'autres médicaments. L'utilisation d'un médicament en conditions réelles est donc associée au recours à de services de santé et induit un usage spécifique. 20