Études épidémiologiques analytiques et biais

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1 Master 1 «Conception, évaluation et gestion des essais thérapeutiques» Études épidémiologiques analytiques et biais Roxane Schaub Médecin de santé publique Octobre Objectifs pédagogiques Connaitre le déroulement pratique des études cas-témoin et des études de cohorte Savoir différencier une étude cas-témoin et une étude de cohorte (déroulement, organisation, avantages et inconvénients) Connaitre les différents types de biais, leurs origines, leurs conséquences et les moyens mis en œuvre pour les neutraliser 2

2 PLAN DU COURS Les biais Notion de biais Biais de sélection Biais de classement Biais de confusion Les études épidémiologiques analytiques Cohortes exposés-non exposés Études cas-témoin 3 Notion de biais Définition : erreur systématique qui fausse les résultats dans un sens donné. Attention à ne pas confondre avec : erreur aléatoire (fluctuation d échantillonnage qui débouche sur une imprécision) erreur dans une conclusion statistique (risques alpha et bêta ou manque de puissance) 3 types de biais selon leur cause Biais de sélection Biais de classement (ou de mesure, ou d information) Biais de confusion décrire un biais c est indiquer son origine son type son sens (surestimation ou sous-estimation) si possible son importance (négligeable, modéré, important) si possible 4

3 Notion de biais Précis et valide Peu précis mais valide (erreur aléatoire) Peu précis et non valide (erreur aléatoire et systématique) Précis mais non valide (erreur systématique) 5 Biais de sélection Définition : biais dans la constitution de l échantillon, qui va se retrouver non représentatif de la population cible pour des facteurs liés au problème étudié Peut survenir à différents moments et niveaux de l enquête Lors de la planification de l étude : biais de recrutement lors de la constitution de l échantillon car problème de représentativité de l échantillon Lieux (milieu hospitalier, milieu professionnel ) Mode de recrutement (bases de sondage) Biais d auto-sélection Population source non représentative de la population cible (non-pertinence des critères d inclusion ou d exclusion) Échantillon non représentatif de la population source (modalités de recrutement, perdus de vus) Lors du déroulement de l étude : perdus de vue (dans les enquêtes prospectives) Lors de l analyse des groupes : problème de comparabilité 6

4 Méthodes de contrôle des biais de sélection Contrôle lors de la planification de l étude Recrutement par tirage au sort (études observationnelles) Exemple : dans enquête cas-témoin, sélection des témoins adultes par tirage au sort sur les listes électorales Recrutement exhaustif Exemple : dans un essai clinique, inclusion systématique de tous les patients éligibles sur une période donnée Randomisation (études expérimentales) Relances afin d éviter les perdus de vue et les données manquantes 7 Méthodes de contrôle des biais de sélection Contrôle lors de l analyse des données Ajustement sur facteurs Exemple : ajustement sur les facteurs pronostiques déséquilibrés entre les groupes au début de l étude Analyse en intention de traiter (ITT) (essais cliniques) Définition : analyse de tous les sujets inclus dans leur groupe initial de randomisation Analyses de sensibilité Permettent de quantifier le biais de sélection 8

5 Biais de classement Définition : erreur systématique commise dans la définition ou la mesure de l exposition (ou facteur de risque) ou de la maladie (ou état de santé) Synonymes - biais d information - biais de mesure 9 Biais de classement Un biais de classement peut résulter de la méthode de mesure Outil : Changement de méthode diagnostique ou de mesure d exposition en cours d enquête Méthode de mesure inégale entre les groupes (surveillance + fréquente ou plus stricte) la subjectivité de l enquêteur Suggestion Question posée différemment si cas ou témoin Conscient ou pas la subjectivité de l enquêté Biais de mémorisation Refus de répondre Biais de minimisation (déni, culpabilité) Conscient ou pas 10

6 Méthodes de contrôle des biais de classement Contrôle lors de la planification de l étude Validité et fiabilité des mesures Choisir une mesure précise, exacte et reproductible Surtout si le critère est subjectif Sources d information multiples (dossier médical, médecin traitant ) Exemple : mesure de la qualité de vie à l aide d un questionnaire validé Standardisation des procédures Définition précise du facteur étudié et des critères de jugement Même procédé de recueil de mesure pour tous les sujets de l étude Évaluation / recueil des données en aveugle / en insu Enquête cas-témoin : évaluation de l'exposition en insu du statut malade / non malade Enquête de cohorte exposés non exposés : évaluation de la maladie en insu de l'exposition Essais cliniques : évaluation des critères de jugement en insu du traitement Résultat d'un examen diagnostique en insu du résultat du gold standard Formation des enquêteurs Pour une standardisation des procédures 11 Biais de confusion Définition : biais provoqué par un facteur de confusion interagissant avec le facteur de risque étudié dans l'étude du lien entre ce facteur et la maladie Un facteur F joue le rôle de facteur de confusion dans la relation entre E et M si dans la population cible si F est lié à E et à M F n est pas une conséquence de E La force de l association entre E et M est différente selon que l analyse est conduite de façon brute ou ajustée sur le facteur F (OR brut différent de OR ajusté) Exemple : le tabagisme peut être un facteur de confusion dans la relation entre la consommation d alcool et le risque de cancer du poumon 12

7 Biais de confusion Contrôle lors de la planification de l étude Restriction de la population d étude à certaines catégories Exemple : exclusion de patients atteints de bilharziose (facteur de risque connu de cancer de la vessie) dans une enquête étiologique sur le cancer de la vessie en Europe Appariement sur les facteurs de confusion de la maladie déjà connus Stratification sur le facteur de confusion au moment de la constitution des groupes : tirage au sort équilibré par strate 13 Biais de confusion Contrôle lors de l analyse des données Ajustement sur les facteurs de confusion On utilise des modèles multivariés qui donnent l'effet propre du facteur étudié indépendamment des autres co-variables entrées dans le modèle Attention: ceci nécessite d'avoir prévu dans le protocole de recueillir les facteurs de confusion potentiel Stratification 14

8 Etudes Expérimentales ou Observationnelles Intervention ou contrôle de l exposition Non Études observationnelles Oui Études expérimentales Étude descriptive Fréquence et répartition d un état de santé Enquêtes de prévalence Transversales uniques ou répétées Enquêtes d incidence (cohorte descriptive) Longitudinales Étude analytique / étiologique Recherche de facteurs de risque / facteurs pronostiques Enquête cas-témoins Rétrospective Enquête de cohorte exposés non exposés - Historique - Historico-prospective - Prospective Études d évaluation Evaluation diagnostique Essais thérapeutiques Eval. d une intervention en santé publique : Études avant/après Études ici/ailleurs Épidémiologie analytique Synonyme : étiologique Objet d étude : les causes et déterminants des maladies (ou états de santé) Cherche à mettre en évidence une association, un lien de cause à effet entre un facteur (une exposition) et une maladie (ou un état de santé) Repose sur des techniques de comparaison 2 grands types : l enquête exposé - non exposé (de cohorte) et l enquête cas témoins 16

9 Enquêtes de cohorte exposé-non exposé Cohorte en épidémiologie Ensemble d individus définis par certaines caractéristiques (géographique, d âge, de sexe, d exposition) qui vont être suivis à partir d un même moment (ex: étude EPIPAGE, cohorte d enfants prématurés nés en 1997 dans 9 régions françaises) Ce groupe d individus fait l objet d une surveillance prolongée afin de relever l apparition de facteurs de risque et/ou l apparition de signe clinique, de pathologie, de décès (EPIPAGE= devenir des enfants suivis jusqu à l âge de 10 ans) Différents types de cohortes prospective historique historico-prospective 17 Étude de cohorte exposé / non exposé prospective Exemple 1 : Lien entre radiations ionisantes et leucémie Un groupe de femmes traitées par radiothérapie pour traitement de cancers gynécologiques (E+) et un groupe sans radiothérapie (E-) Suivies chaque année pendant 10 ans pour étudier la survenue de leucémies (M) dans chaque groupe Étude de cohorte prospective Passé Présent Futur E = radiations ionisantes M = leucémies E+ E- M+ M- M+ M- 18

10 Étude de cohorte exposé / non exposé historique Exemple 2 : Étude dans la base de données de la sécurité sociale du lien entre exposition au Benfluorex (MEDIATOR ) (E) et survenue d une valvulopathie cardiaque (M) chez des patients diabétiques Étude de cohorte historique Passé Présent Futur E+ E- M+ M- M+ M- E = Benfluorex M = valvulopathie 19 Étude de cohorte exposé / non exposé historico-prospective Exemple 3 : Lien entre infection virale en début grossesse (E) et malformation (M) chez l enfant à la naissance. Interrogatoire rétrospectif des femmes au 3ème mois sur les éventuelles infections des 3 premiers mois Suivi prospectif des mères chaque mois du 4ème mois de grossesse jusqu à l accouchement et recherche de malformations chez les nouveau-nés Étude de cohorte historico-prospective Passé Présent Futur E = infection virale M = malformation E+ E- M+ M- M+ M- 20

11 Déroulement des enquêtes de cohorte exposés / non exposés Suivi Durée : en fonction du délai E/M (parfois long) La surveillance doit être identique dans les deux groupes (sinon risque de biais de classement) Perdus de vue : biais de sélection si le motif est lié au facteur étudié (ex : décès). Ils doivent être décrits et pris en compte dans l analyse. Les modifications au cours du temps de l exposition ou des méthodes diagnostiques peuvent entraîner des biais de mesure Recueil des données Standardisé Outils validés, enquêteurs formés au questionnaire de recueil Réalisé en insu (aveugle) de l état d exposition du sujet Sinon risque de biais de mesure 21 Mesures d association : Risque Relatif (RR) Ratio de risque, rapport de risque ou rapport du taux d incidence Rapport du risque de maladie chez les exposés sur le risque de maladie chez les non exposés exposé E+ non exposé E- malade M+ A C non malade M- B D RR = A/(A+B) / C/(C+D) Si RR = 1, le facteur ne constitue pas un risque Si RR > 1, le facteur constitue un risque Si RR < 1, le facteur est protecteur Attention le RR ne se calcule que dans les enquêtes de cohorte! 22

12 Biais dans les études de cohorte Recueil Exposition Recueil prospectif Facteurs de confusion Maladie Début enquête Inclusion Suivi Analyse Temps Biais de sélection si -Recrutement sans tirage au sort ou non exhaustif Biais de sélection si - Perdus de vue liés à exposition et/ou maladie Biais de classement si - Exposition subjective, non fiable, non valide, imprécise - L exposition ou sa mesure évolue - Recueil de la maladie pas en insu de l exposition - Critères diagnostiques subjectifs, imprécis, non fiables, ou évoluent (suivi long) - Suivi incomplet / pas assez long Biais de confusion si - Pas d ajustement sur facteurs de confusion 23 Avantages des études de cohorte Large éventail d investigations possible Pas ou peu de biais de mesure de l exposition (mesure précise, pas d information manquante) Données d incidences Meilleure estimation du risque (RR calculable et risque attribuable si cohorte ) 24

13 Inconvénients des études de cohorte Durée longue (plusieurs années) : biais de sélection important si beaucoup de perdus de vue! Organisation lourde Cout élevé Peu performante pour les maladies rares 25 Les études cas témoin Il s agit d une étude rétrospective Débute et se déroule après l apparition de la maladie Porte sur des informations sur l exposition recueillies à posteriori de l apparition de la maladie On comparera la fréquence de l exposition chez des malades (cas) et des non malades (témoins) 26

14 Déroulement des enquêtes cas-témoin Exposition (présente ou absente) Ε+ Ε Présence de la Maladie (chez les cas) Μ+ temps Ε+ Ε Μ Début et fin de l enquête Retour en arrière pour une reconstitution de l exposition 27 Sélection des cas et des témoins Critères d inclusion : Ensemble de critères qui définissent de façon précise les caractéristiques des sujets qui peuvent entrer dans une étude Critères de non inclusion : Ensemble des critères faisant que les sujets ne peuvent pas être inclus dans une étude (ou un essai) Critères de limitation de la sélection Attention : Ne pas confondre critère de non inclusion et critères d exclusion (critères d exclusion des participants après inclusion) 28

15 Sélection des cas Cas incidents, cas prévalents Il vaut mieux sélectionner des cas incidents Recueil rétrospectif Exposition Recueil Maladie Problèmes liés aux cas prévalents : Survie supérieure aux cas incidents biais de sélection Modification des habitudes de vie après diagnostic biais de mémorisation sur l exposition Date min recueil Début enquête Inclusion Analyse Temps Patient 1 Patient 2 Patient 3 Début enquête Inclusion Cas prévalent Cas prévalent Cas incident Temps 29 Sélection des témoins Sujets indemnes de la maladie étudiée et avec exposition représentative de celle de la population dont sont issus les cas (idéalement, ne diffèrent des cas que par la maladie et par l exposition) Sources habituelles Population générale : rechercher taux de participation fort pour éviter biais de sélection base de sélection et relances Si les cas proviennent d un registre témoins issus de la région d où proviennent les cas Sujets hospitalisés : si cas hospitalisés Éviter maladies avec facteurs de risque communs (qui comprennent le facteur d'exposition) avec ceux de la pathologie étudiée sinon biais de sélection Maladie requérant niveau technique équivalent recrutement proche 30

16 Mesures d association : Odds ratio (OR) Rapport de la cote d exposition chez les cas sur la cote d exposition chez les témoins exposés non exposés cas A C témoins B D OR = (A x D) / (B x C) Calculable dans les enquêtes de cohorte et les cas-témoin Interprétation plus difficile : l OR calculé dans une étude castémoins est assimilable à un risque relatif à condition que la prévalence de la maladie soit faible (< 10 %) : OR RR On ne connaît pas les incidences car le point de départ est le diagnostic de la maladie Pour la même raison, on ne peut pas calculer de RR 31 Sources de biais dans les études cas témoins Date min recueil Début enquête Recueil rétrospectif Inclusions Exposition Facteurs de confusion Recueil Maladie Analyse Temps Biais de classement car recueil rétrospectif (mémorisation) - Si exposition subjective, non fiable, non valide, imprécise - Si pas de standardisation du recueil - Si recueil de l exposition non en insu de la maladie Biais de sélection si - Critères diagnostiques non fiables, non valides, imprécis - Cas non représentatifs de la population des cas - Témoins non représentatifs de la population des témoins - Témoins non représentatifs (concernant l exposition) de la population d où sont issus les cas - Pas mêmes critères diagnostiques appliqués à tous les sujets Biais de confusion si - Pas d ajustement sur facteurs de confusion 32

17 Eviter les biais de sélection Définition des cas et des témoins Choisir des critères objectifs, fiables, précis pour définir le statut de cas ou de témoin S assurer de la représentatitivité Des cas sélectionnés par rapport aux cas généraux Des témoins sélectionnés par rapport aux témoins généraux Des témoins par rapport aux cas (comparabilité) Eviter les biais de classement : recueil des informations L exposition est-elle définie de façon précise? Est-elle objective, reproductible, valide? Idéalement questionnaire standardisé Critères objectifs Mesures quantifiées Le biais de mémorisation est-il majeur? Les informations concernant l exposition sont-elles recueillies Selon les mêmes procédures? Même procédé de recueil, même rythme de recueil, même définition des facteurs d exposition? Si plusieurs enquêteurs, formation? questionnaire standardisé +++ pas d info si investigateurs formés En insu du statut malade ou non du sujet? Si non en insu biais de classement possible 34

18 Neutraliser les facteurs de confusion Lors de la sélection des sujets Restriction de la population d étude Ex : Sujets sans bilharziose si recherche de FR de cancer de la vessie. Appariement sur facteurs de confusion connus ou potentiels : genre, âge, catégorie socioprofessionnelle Appariement par strate Appariement individuel Étude cas témoins appariée 35 Appariement Technique permettant de sélectionner pour chaque cas un ou plusieurs témoins présentant des caractéristiques communes (d âge ou de tranche d âge, de sexe ) Pour qu un facteur soit un facteur d appariement, il faut qu il soit en relation avec la maladie (facteur de risque ou protecteur), en relation avec l exposition (mais pas sa conséquence), qu il modifie la relation maladie facteur d exposition, et que l on ne veuille pas mesurer cet effet dans l étude 36

19 Appariement Avantages Réduit les biais de confusion Permet de se focaliser sur l exposition étudiée (odds ratio plus précis) Équilibre les effectifs des cas et des témoins pour chaque classe du facteur d appariement Inconvénients Difficulté pour trouver des témoins Possible biais de sélection (représentativité?) Ne pas apparier sur plus de 4 facteurs Impossibilité d étudier le facteur d appariement par la suite 37 Neutralisation des facteurs de confusion Lors de l analyse statistique Ajustement sur les facteurs de confusion Modèle multivarié +++ Objectif : étudier association entre facteur (E exposition) et phénomène (M maladie) en prenant en compte les facteurs de confusion potentiels Analyse stratifiée (si peu de facteurs de confusion, 1 ou 2) méthode de Mantel- Haenszel Standardisation 38

20 Avantages des études cas témoins Durée courte Organisation aisée (petite taille de l échantillon, utilisation de données existantes) Peu couteuse Possibilité d étudier plusieurs facteurs de risque Utilisable pour les maladies rares 39 Inconvénients des études cas-témoin Biais de sélection ++ Pb du choix des témoins Biais de classement +++ Pb de la qualité du recueil d information à postériori (mesure, mémorisation) Biais de confusion ++ Étude d une seule maladie à la fois Le risque relatif n est pas calculable (estimation par l odds ratio) Impossibilité de calculer les taux d incidence de la maladie 40

21 Comparaison cohorte/cas témoins Type (en général) Coût Rapidité d obtention des résultats Biais Maladie Indicateur Source : LAOUENAN Cédric Cohorte prospectif Élevé Longs, peu reproductibles + - Perdus de vue multiples fréquente RR Risque relatif (IC) Cas/témoins rétrospectif Faible + Rapides Reproductibles Témoins comparables au cas : biais sélection Mémorisation (rétrospectif) mesure unique maladie rare OR Odds Ratio (IC) 41 Note : différence entre association et causalité Il faut bien distinguer deux situations : L association caractérise un lien entre deux variables Exemple : l hypertension artérielle et l hypercholestérolémie peuvent être associées chez des sujets diabétiques. Pour autant l une n est pas la cause de l autre et vice versa. Établir la causalité nécessite de qualifier le lien qui existe entre deux variables. Les critères de Hill sont un support pour établir qu un des deux facteurs est la cause de l autre. Exemple : fumer du tabac est un facteur causal du cancer bronchique. 42

22 Critères de Hill : jugement de causalité Critères internes à l étude : Séquence dans le temps : l exposition à un agent présumé causal doit précéder l effet. Force de l association : plus la force de l association est grande, moins l association est susceptible d être expliquée par des phénomènes de confusion. Spécificité de la cause et de l effet : la relation est spécifique si la cause étudiée est présente chez tous les malades ou presque, et seulement chez eux, et ce pour cette seule maladie. Relation de type effet-dose entre l exposition et la fréquence de la maladie. Cohérence interne à l étude : elle est renforcée par une prise en compte la plus complète possible des facteurs de confusion et par la minimisation des biais de classement et de sélection. 43 Critères externes à l étude : cohérence avec les connaissances scientifiques acquises relevées dans la bibliographie Constance de l association et reproductibilité dans diverses situations (périodes, régions, populations différentes) Plausibilité biologique : existence d un mécanisme d action de l exposition sur la maladie, d autant plus si ce mécanisme a été envisagé indépendamment de l enquête. Cohérence avec les connaissances générales et les hypothèses qui ont conduit à la mise en œuvre de l enquête. Effet de l intervention : la diminution de l exposition entraîne une baisse de l incidence. 44

23 Quelques exercices pour fixer les notions principales 45 Exercice 1 Pour étudier l association entre l exposition aux champs électromagnétiques et la survenue de tumeurs cérébrales chez l adulte, une étude multicentrique a été menée. De 1994 à 1998, 410 cas de gliomes, 178 cas de méningiome, 90 cas de neurinome et 686 sujets indemnes de tumeur ont répondu à un auto questionnaire sur l utilisation d appareils électriques ménagers. Des données concernant les antécédents médicaux, l histoire professionnelle, l utilisation de téléphone portable et les autres facteurs de risque connus de tumeur cérébrale ont aussi été recueillies. 46

24 Que signifie multicentrique? De quel type d étude s agit-il? A quel type de biais peut-on s attendre? Comment peut on choisir les patients indemnes de façon à minimiser les biais? Les patients ont été recrutés dans différents centres, ici Boston, Phénix et Pittsburgh Étude cas témoins Biais de sélection des groupes : biais de recrutement, d auto sélection, de non réponse Biais de classement : biais de mémorisation concernant l exposition Biais de confusion? En appariant les témoins aux cas (par âge, par sexe ), de façon à diminuer les biais de confusion. 47 Exercice 2 Une étude a été réalisée dans l objectif d estimer l incidence des ré hospitalisations des personnes âgées et d identifier les facteurs de risque de ré hospitalisation. Pour cela, tous les patients (n=335) âgés de 75 ans et plus sortant entre le 1er mai 2001 et le 1er novembre 2001 de 2 services de gériatrie de Clermont-Ferrand pour retourner à leur domicile ont été inclus dans l étude. Un mois après la sortie, les sujets ou à défaut leur famille ont été contactés par un enquêteur afin de savoir s ils avaient été ré hospitalisés ou s ils étaient décédés au cours de la période de 1 mois écoulée depuis leur sortie de l hôpital. 48

25 De quel type d étude s agit il? Quels sont les avantages et les inconvénients de cette étude? Étude de cohorte prospective exposé non exposé Avantages : pas de biais de mesure de l exposition, pas d information manquante sur l exposition, calcul du RR Inconvénients : perdus de vue 49 Exercice 3 Pour étudier l association entre le délai préopératoire d une opération pour fracture de hanche (délai entre la fracture et l opération) et le risque de décès à 6 mois après l opération, on a repris en 1995 les dossiers hospitaliers de toutes les personnes âgées de 65 ans et plus, nées dans la ville de Québec, admises dans deux centres hospitaliers de la ville de Québec pour fracture de hanche entre le 1er avril 1987 et le 31 mars 1989 et opérés pour cette fracture. Les informations suivantes ont été recueillies dans les dossiers des patients : type de fracture et délai préopératoire. Les décès survenus pendant les 6 mois postopératoires ont été identifiés en consultant le registre des décès du Québec. 50

26 De quel type d étude s agit il? Quelle est l exposition étudiée? Quelle est la maladie étudiée? Étude de cohorte rétrospective : l exposition et la survenue de la maladie sont recueillies de manière rétrospective. L exposition étudiée est le délai préopératoire d une opération pour fracture de hanche. La maladie étudiée est le décès survenant dans les 6 premiers mois postopératoires. 51 Exercice 4 Pour étudier l association entre exposition aux pesticides et la survenue de cancer du sein, femmes d agriculteurs de l Iowa et de Caroline du nord sans antécédent de cancer ont été recrutées entre 1994 et Les informations sur l état de santé des sujets et l exposition aux pesticides tout au long de la vie ont été recueillies à l inclusion à l aide d auto questionnaires. En 2000, 309 cas incidents de cancer du sein ont été identifiés à l aide de registres de population. 52

27 De quel type d étude s agit il? Etude de cohorte historico-prospective : l exposition est recueillie de manière rétrospective, la survenue de la maladie est recueillie de manière prospective. 53