COMMISSION NATIONALE D EVALUATION DES DISPOSITIFS MEDICAUX ET DES PRODUITS DE SANTE AVIS DE LA COMMISSION 20 avril 2010 Nom : Modèles et références retenus : Fabricant : CONCLUSIONS NUTRAMIGEN AA, aliment diététique destiné à des fins médicales spéciales, à base d acides aminés synthétiques Poudre, boîte de 400 g Mead Johnson Nutritionals (USA) Demandeur : Données disponibles : Service Rendu (SR) : Indications : Eléments conditionnant le SR : - Spécifications techniques : - Modalités de prescription et d utilisation : Mead Johnson Nutrition France - L avis de l Afssa du 28 novembre 2008 - Deux études cliniques, publiées conjointement : - une étude contrôlée, randomisée, en double aveugle, comparant la valeur nutritive de NUTRAMIGEN AA et d un hydrolysat poussé de protéines sur la croissance pondérale, structurale et le périmètre crânien, de 165 nouveau-nés, n ayant pas de troubles allergiques entre 14 et 120 jours de vie ; - une étude évaluant l allergénicité de NUTRAMIGEN AA chez 32 enfants atteints d allergie aux protéines de lait de vache. Suffisant, compte tenu - de l intérêt des mélanges nutritionnels complets à base d acides aminés élémentaires chez les enfants allergiques aux hydrolysats poussés de protéines, - de leur intérêt de santé publique lié au caractère de gravité des allergies concernées. En seconde intention, chez les enfants de moins de un an, en cas d échec des hydrolysats poussés de protéines, après un traitement d épreuve constatant la reprise de poids et la disparition des symptômes, dans le traitement des allergies aux protéines de lait de vache et ou des polyallergies alimentaires. Aucune exigence supplémentaire par rapport aux spécifications techniques proposées par le fabricant. Le diagnostic d allergie avérée aux hydrolysats de protéines doit être posé et la prescription initiale effectuée dans un établissement de santé comportant une activité spécialisée dans le suivi de cette affection. Les prescriptions de suivi ultérieur (renouvellements) peuvent être effectuées par le médecin traitant. Une réévaluation annuelle doit être effectuée soit par le spécialiste du service à l origine de la prescription initiale, soit par un autre service du même établissement de soins, soit par un autre établissement de soins. - 1 -
Amélioration du SR : Type d inscription : Durée d inscription : Conditions du renouvellement : Population cible : ASR de niveau V par rapport à NEOCATE nom de marque 3 ans La CNEDiMTS recommande que le renouvellement de l inscription soit conditionné à la confirmation de l efficacité et de la tolérance, dans la population cible des enfants allergiques aux hydrolysats poussés de protéines, par la réalisation d une étude dont les résultats devront être communiqués lors de la demande de renouvellement. La population cible pouvant bénéficier de NUTRAMIGEN AA (enfants de moins de un an) serait au maximum de 2000 enfants. - 2 -
ARGUMENTAIRE Nature de la demande Demande de modification des conditions d inscription sur la liste des produits et prestations mentionnés à l article L 165-1 du Code de la Sécurité Sociale. Modèles et références Poudre, boîte de 400 g Conditionnement Carton de 6 boîtes. Applications La demande d inscription concerne les indications suivantes : Alimentation des nourrissons et des jeunes enfants ayant une allergie sévère aux protéines du lait de vache et/ou des intolérances alimentaires multiples, résistantes aux préparations à base de protéines de lait de vache très hydrolysées. Historique du remboursement Actuellement, les aliments diététiques destinés à des fins médicales spéciales (ADDFMS) destinés aux enfants sont inscrits sur la LPPR sous nom de marque ou sous description générique. La nomenclature LPPR a fait l objet d une réactualisation suite à l avis de la CEPP du 27 septembre 2006 1. L arrêté de modification des conditions de prise en charge des produits de nutrition orale et entérale destinés aux enfants, paru au journal officiel du 2 mars 2010, reprend ces propositions de classification et prévoit deux modes d inscription pour ces produits: - Descriptions génériques pour les mélanges polymériques et les mélanges à base d hydrolysats de protéines - Nom de marque pour les mélanges d acides aminés tels que NUTRAMIGEN AA. L arrêté du 23 février 2010 rectifiant l arrêté du 2 décembre 2009 prévoit la radiation du code LPPR 1195276 sous lequel est actuellement inscrit NUTRAMIGEN AA. Caractéristiques du produit et de la prestation associée Marquage CE Sans objet s agissant d un ADDFMS. NUTRAMIGEN AA est conforme à la Directive 1999/21/CE du 25 Mars 1999 (JOCE du 7 avril 1999) relative aux Aliments Diététiques Destinés à des Fins Médicales Spéciales (ADDFMS) transcrite en droit français par l arrêté du 20 septembre 2000. Description NUTRAMIGEN AA est composé d acides aminés élémentaires. Il ne comporte aucun élément antigénique, ni lactose, ni saccharose. Les lipides représentent 48% de l apport énergétique total de NUTRAMIGEN AA. 1 HAS. Avis de la CEPP du 27 septembre 2006 : Produits pour nutrition à domicile et prestations associées <http://www.has-sante.fr> - 3 -
Tableau 1 : Composition nutritionnelle de NUTRAMIGEN AA pour 100g de poudre NUTRAMIGEN AA Valeur énergétique kj (kcal) 2092 (498) Equivalent protidique en g 13,9 Acides Aminés en g 16,8 Glucides en g 51 Lipides en g dont : acide linoléique, g acide α-linolénique, g acide arachidonique, mg acide docosahexaénoïque, mg Fonctions assurées Complément nutritionnel oral des nourrissons et des jeunes enfants ayant des allergies sévères et/ou des intolérances alimentaires multiples aux protéines du lait de vache ainsi qu aux préparations à base de protéines très hydrolysées (hydrolysats poussés). Acte ou prestation associée Sans objet 26 4,3 0,4 169 84 1. Intérêt du produit ou de la prestation Service Rendu 1.1 Analyse des données : évaluation de l effet thérapeutique / effets indésirables, risques liés à l utilisation Le dossier repose sur 2 études cliniques, publiées conjointement 2 (résumés tabulés p 9). - une étude a évalué la valeur nutritive de NUTRAMIGEN AA sur la croissance de nouveaunés n ayant pas d allergie ; - une seconde étude a évalué l allergénicité de NUTRAMIGEN AA chez des enfants atteints d allergies au lait de vache. Etude 1 : Evaluation de la valeur nutritive de NUTRAMIGEN AA Cette étude est prospective, contrôlée, randomisée en double aveugle, stratifiée selon le sexe. La croissance de nouveau-nés, en bonne santé, nés à terme était comparée entre les âges de 14 et 30, 60, 90, 120 jours, selon qu ils étaient nourris par un hydrolysat poussé de protéines (NUTRAMIGEN LIPIL) ou par NUTRAMIGEN AA. La seule différence de formule entre ces deux produits est la nature de la fraction protidique. NUTRAMIGEN LIPIL est composé de protéines de lait de vache extensivement hydrolysées ; NUTRAMIGEN AA, d acides aminés libres. Sur les 165 enfants inclus, 110 ont terminé l étude (58 groupe NUTRAMIGEN AA et 52 groupe NUTRAMIGEN LIPIL). Le critère principal était l évolution journalière moyenne du poids corporel entre 14 et 120 jours de vie. Aucune différence n a été mise en évidence entre les groupes sur la croissance pondérale entre les âges de 14 et 30, 60, 90, 120 jours (Tableau 2). 2 Burks W, Jones SM, Berseth CL, Harris C, Sampson HA, Scalabrin DM. Hypoallergenicity and effects on growth and tolerance of a new amino acid-based formula with docosahexaenoic acid and arachidonic acid. J Pediatr 2008 Aug;153(2):266-71 - 4 -
Tableau 2 : Croissance pondérale Age Groupe NUTRAMIGEN AA Groupe NUTRAMIGEN LIPIL 30 jours 37,1 ± 2,0 g/j 36,2 ± 2,1 g/j 60 jours 34,3 ±1,4 g/j 34,4 ± 1,4 g/j 90 jours 32,2 ± 1,1 g/j 31,1 ± 1,2 g/j 120 jours 29,8 ± 1,0 g/j 29,1 ± 1,0 g/j Une différence significative a été mise en évidence sur la taille entre les âges de 14 et 120 jours, en faveur du groupe NUTRAMIGEN LIPIL (64,3±0,4 cm vs 63,4±0,4 cm dans le groupe NUTRAMIGEN AA, p=0,031). Cette différence n a pas été jugée cliniquement pertinente par les experts consultés. Aucune différence significative concernant la croissance de la circonférence de la tête n a été mise en évidence entre les 2 groupes (données chiffrées non disponibles). Concernant les effets secondaires, la proportion d enfants ayant eu au moins un événement indésirable ou un événement indésirable grave n est pas significativement différente entre les 2 groupes. En revanche, l indice de diarrhées est significativement plus faible dans le groupe NUTRAMIGEN AA que dans le groupe NUTRAMIGEN LIPIL (9/52 enfants dans le groupe NUTRAMIGEN LIPIL vs 0/58 dans le groupe NUTRAMIGEN AA, p<0,001). Le type d analyse statistique (intention de traiter ou per protocole) et la puissance des tests n ont pas été documentés. La méthodologie statistique utilisée dans cette étude n est pas adaptée à l analyse d un suivi. Une analyse en mesures répétées aurait été souhaitable. Par ailleurs, le nombre d enfants ayant abandonné l essai clinique est élevé (55/165=33%). Etude 2 : Evaluation de l allergénicité de NUTRAMIGEN AA Cette étude a été réalisée chez 32 enfants âgés de 8 mois à 10 ans, ayant une allergie au lait de vache documentée au cours des 3 mois précédant l inclusion. Cette étude a été réalisée en 3 phases : - Dans la première phase, après une semaine de régime de remplacement du lait de vache par NEOCATE 3, un test de provocation orale à NEOCATE a été pratiqué en double aveugle. - Dans la seconde phase, en cas de réponse négative au test, des tests de provocation orale à NEOCATE et à NUTRAMIGEN AA ont été réalisés. Une dose de 100 ml de NUTRAMIGEN AA et une dose identique de NEOCATE ont été administrées successivement, en double aveugle. L ordre d administration des produits était déterminé par randomisation. Les enfants ont ensuite été gardés en observation de façon à noter toute réaction allergique suivant l ingestion des produits. - Dans la troisième phase, afin d étudier la tolérance et l acceptabilité de NUTRAMIGEN AA, les enfants, dont le test de provocation orale à NUTRAMIGEN AA a été négatif, ont consommé NUTRAMIGEN AA durant 7 jours. Parmi les 32 enfants inclus dans l étude, 29 ont participé aux 3 phases de l étude. La sortie d étude des 3 autres enfants n était pas liée à une réponse positive au test de provocation orale à NEOCATE ou à NUTRAMIGEN AA. Parmi les 29 enfants, 24 avaient une allergie avérée «IgE médiée» aux protéines de lait de vache. Cinq enfants (5) avaient une réponse positive au test de provocation orale au lait de vache. Tous avaient des réactions cutanées positives à l histamine et au lait de vache. Ils avaient également des réactions cutanées négatives aux acides aminés libres, à NEOCATE et à NUTRAMIGEN AA. Les tests de provocation orale à NEOCATE ou à NUTRAMIGEN AA des 29 enfants ont été négatifs. Durant la troisième phase de l étude, d après l observation parentale quotidienne, la tolérance et l acceptabilité de NUTRAMIGEN AA ont été bonnes et aucune réaction allergique grave n a été relevée. Aucune analyse statistique des données de cette étude n est disponible. L étude a été réalisée sur un effectif faible (32 enfants). L allergénicité de ces enfants aux hydrolysats poussés de protéines n est pas décrite. 3 Référence : Formule à base d acides aminés élémentaires, Nutricia, Amérique du nord - 5 -
Au total, le dossier ne repose sur aucune donnée clinique spécifique de NUTRAMIGEN AA chez des enfants allergiques aux hydrolysats poussés de protéines. Au vu de l avis de l Afssa du 28 septembre 2008, la composition de ce produit est adéquate pour alimenter les nourrissons et enfants en bas âge allergiques aux préparations à base de protéines de lait de vache très hydrolysées, en l absence d allaitement maternel. 1.2 Place dans la stratégie thérapeutique Le traitement de l allergie aux protéines de lait de vache implique l éviction totale du lait de vache et de tous les produits pouvant en contenir. La prise en charge diététique de l allergie aux protéines du lait de vache et de polyallergies alimentaires est l administration de substituts dépourvus de résidus allergiques : - en 1 ère intention : hydrolysats poussés de protéines (obtenus par voie enzymatique ou dégradation à la chaleur de façon à réduire la teneur en résidus allergéniques). - en 2 ème intention, lors de l allergie aux hydrolysats poussés de protéines (il n est pas conseillé de remplacer un hydrolysat par un autre, en raison de fréquentes allergies croisées) une formule à base d acides aminés libres est indiquée pour faire disparaitre le risque d accidents anaphylactiques aigus graves et potentiellement mortels, pour permettre la disparition des symptômes digestifs et extra-digestifs et la reprise de la croissance par la normalisation de l apport protéique et énergétique et pour permettre d attendre l apparition d une tolérance. La seule alternative thérapeutique aux formules à base d acides aminés libres est la nutrition parentérale de longue durée sur cathéter central (produit à base d acides aminés, glucides, lipides), avec un risque élevé de complications notamment métaboliques et infectieuses. NUTRAMIGEN AA est indiqué en deuxième intention après échec des hydrolysats de protéines, dans le traitement des allergies aux protéines de lait de vache et /ou des polyallergies alimentaires. 2. Intérêt de santé publique rendu 2.1 Gravité de la pathologie Les symptômes digestifs et extra-digestifs de l allergie aux protéines alimentaires peuvent être aigus dans les minutes ou heures suivant l ingestion des protéines incriminées (choc anaphylactique, dyspnée, œdème de Quincke, urticaire, vomissements, diarrhée aigüe ) ou chroniques (entéropathie avec diarrhée, vomissements, retard de croissance pondéral et statural, eczéma ). L allergie aux protéines de lait de vache et les polyallergies alimentaires sont susceptibles d entraîner un handicap et une dégradation de la qualité de vie. Elles peuvent engager le pronostic vital. 2.2 Epidémiologie de la pathologie La prévalence des allergies aux protéines du lait de vache varie de 2 à 6 % selon les publications 4,5,6,7. En France, cette prévalence est de l ordre de 2,5 % 8. Cette allergie persiste au-delà de un an chez 55 % des enfants diagnostiqués 6. La prévalence de l allergie aux hydrolysats de protéines chez les enfants atteints d allergie aux protéines de lait de vache pourrait atteindre 19 % 7. 4 Host A. Cow's milk protein allergy and intolerance in infancy. Some clinical, epidemiological and immunological aspects. Pediatr Allergy Immunol. 1994 ; 5 : 1-36 5 Schrander et coll. Cow's milk protein intolerance in infants under 1 year of age: a prospective epidemiological study. Eur J Pediatr. 1993 ; 152 : 640-4 6 Host A, Halken S. A prospective study of cow s milk allergy in Danish infants during the first 3 years of life. Allergy 1990;45:587-596 7 Vandeplas Y, Brueton M, Dupont C, Hill D, Isolauri E, Koletzko S, Oranje AP, Staiano A. Guidelines for the diagnosis and management of cow s milk protein allergy infants. Arch Dis Child 2007;92 :902-908. 8 Moneret-Vautrin DA. Hatahet R, Kanny G. Hydrolysats de protéines : laits hypoallergéniques et formules extensivement hydrolysées. Bases immuno-allergologiques de leur utilisation dans la prévention et le traitement de l allergie au lait. Arch Pediatr 2001;8:1348-1357. - 6 -
2.3 Impact Il existe d autres produits, inscrits sur la LPPR, susceptibles d être utilisés en cas d allergie aux hydrolysats poussés de protéines. Les formules pour nutrition orale à base d acides animés libres ont un intérêt de santé publique compte tenu de la gravité des allergies concernées. NUTRAMIGEN AA répond à un besoin déjà couvert. En conclusion, la Commission Nationale d'evaluation des Dispositifs Médicaux et des Technologies de Santé estime que le service rendu de NUTRAMIGEN AA est suffisant pour son inscription sur la liste des Produits et Prestations prévue à l'article L. 165-1 du code de la sécurité sociale, en seconde intention, chez les enfants de moins de un an, en cas d échec des hydrolysats poussés de protéines, après un traitement d épreuve constatant la reprise de poids et la disparition des symptômes, dans le traitement des allergies aux protéines de lait de vache et ou des polyallergies alimentaires Eléments conditionnant le Service Rendu Spécifications techniques minimales Aucune exigence supplémentaire par rapport aux spécifications techniques proposées par le fabricant Modalités d utilisation et de prescription Le diagnostic d allergie avérée aux hydrolysats de protéines doit être posé et la prescription initiale effectuée dans un établissement de santé comportant une activité spécialisée dans le suivi de cette affection. Les prescriptions de suivi ultérieur (renouvellements) peuvent être effectuées par le médecin traitant. Une réévaluation annuelle doit être effectuée soit par le spécialiste du service à l origine de la prescription initiale, soit par un autre service du même établissement de soins, soit par un autre établissement de soins. Amélioration du Service Rendu En l absence de données cliniques comparatives dans la population concernée, la commission s est prononcée pour une absence d amélioration du service rendu (ASR V) par rapport à NEOCATE. Conditions de renouvellement et durée d inscription Conditions de renouvellement : La CNEDiMTS recommande que le renouvellement de l inscription soit conditionné à la confirmation de l efficacité et de la tolérance de NUTRAMIGEN AA, dans la population cible des enfants allergiques aux hydrolysats poussés de protéines, par la réalisation d une étude dont les résultats devront être communiqués lors de la demande de renouvellement. Durée d inscription proposée : 3 ans - 7 -
Population cible La prévalence des allergies aux protéines de lait de vache est de 2,5 % 8. Il y a en France 800 000 enfants de moins de un an soit un nombre d enfants allergiques au lait de vache de l ordre de 20 000. Environ 10 % 9,10 des enfants allergiques aux protéines de lait de vache sont également allergiques aux hydrolysats de protéines. La population cible pouvant bénéficier de NUTRAMIGEN AA (enfants de moins de un an) serait au maximum de 2000 enfants. 9 ESPGAN Committee on Nutrition, Aggett PJ, Haschke F, Heine W, Hernell O, Koletzko B et al. Comment on antigen-reduced infant formulae. Acta Paediatr. 1993 ;82:314-19. 10 Communiqué de la DGS et DSS - Recommandation pour l utilisation des hydrolysats de protéines décembre 2004. - 8 -
ANNEXE : DONNEES CLINIQUES Une publication rapporte les résultats de deux études résumées dans les tableaux ci-dessous. RUBRIQUE DESCRIPTION Référence Burks W, Jones SM, Berseth CL, Harris C, Sampson HA, Scalabrin DM. Hypoallergenicity and effects on growth and tolerance of a new amino acid-based formula with docosahexaenoic acid and arachidonic acid. Journal of Pediatrics. 2008 Aug;153(2):266-71 Type de l étude Prospective, Multicentrique, Randomisée en double aveugle et en groupes parallèles Date & durée de l étude Recrutements : octobre 2004 à juin 2005 Objectifs de l étude Comparer l effet de NUTRAMIGEN AA et d un hydrolysat poussé de protéines sur la croissance pondérale et structurale d enfants sains METHODE Critères d inclusion Enfants sains, nés à terme, âgés de 14±2 jours et alimentés exclusivement par une formule infantile au cours des 24 heures précédent l inclusion. Cadre & lieux de l étude Produits étudiés Etats-Unis 14 centres - NUTRAMIGEN AA - Hydrolysat poussé de protéines : NUTRAMIGEN LIPIL (composition identique des 2 produits à l exception de la nature de la fraction protéique) Critère de jugement principal Evolution journalière moyenne du poids corporel entre les âges de 14 et 120 jours Critères de jugement Evolution journalière moyenne du poids et de la taille à J30, J60, J90 & J120 et du secondaire périmètre crânien à J120. Taille de l échantillon - N=165 - Calcul du nombre de sujet nécessaire : 51 enfants dans chaque groupe, pour une puissance de 80% et un risque alpha de 5%, afin de mettre en évidence une différence de gain pondéral de 3g/j entre le 14 ème et le 120 ème jour de vie. Méthode de randomisation Méthodes d analyse des résultats RESULTATS Nombre de patients analysés Durée du suivi Caractéristique des patients et comparabilité des groupes Résultats inhérents au critère principal de jugement Résultats inhérents aux critères secondaires de jugement Non décrite Analyse taille, poids et croissance : Analyse de variance Taux d évènements indésirables : Test exact de Fisher Tests unilatéraux utilisés pour analyser les taux de croissance pondérale Tests bilatéraux utilisés pour les autres analyses 110 patients ayant terminé l étude (58 patients groupe NUTRAMIGEN AA vs 52 patients groupe NUTRAMIGEN LIPIL) / 165 patients inclus 106 jours Les enfants des 2 groupes étaient comparables en termes de poids, taille et périmètre crânien, à la naissance et à l inclusion. La croissance pondérale journalière entre 14 et 120 jours a été en moyenne de 29,1 ± 1,0 g/j dans le groupe NUTRAMIGEN LIPIL vs 28,8 ± 1,0 g/j dans le groupe NUTRAMIGEN AA (NS) - Evolution quotidienne du poids Age Groupe NUTRAMIGEN AA groupe NUTRAMIGEN LIPIL 30 jours (g/j) 37,1 ± 2,0 36,2 ± 2,1 60 jours (g/j) 34,3 ± 1,4 34,4 ± 1,4 90 jours (g/j) 32,2 ± 1,1 31,1 ± 1,2 Evolution journalière moyenne du poids entre J14 et J30, J60, J90 (NS) - Evaluation journalière moyenne de la taille entre 14 et 120 jours : +0,113±0,003 cm/j dans le groupe NUTRAMIGEN LIPIL et +0,107±0.003 cm/j dans le groupe NUTRAMIGEN AA (p=0,03) - Evolution moyenne de la taille entre 14 et 120 jours : 64,3±0,4 cm groupe NUTRAMIGEN LIPIL vs 63,4±0,4 cm groupe NUTRAMIGEN AA (p=0,031) - Evolution du périmètre crânien à 120 jours (NS) - 9 -
RUBRIQUE DESCRIPTION Référence Burks W, Jones SM, Berseth CL, Harris C, Sampson HA, Scalabrin DM. Hypoallergenicity and effects on growth and tolerance of a new amino acid-based formula with docosahexaenoic acid and arachidonic acid. Journal of Pediatrics. 2008 Aug;153(2):266-71 Type de l étude Prospective, Multicentrique, Randomisée, Contrôlée en double aveugle et en cross over vs produit de référence Date & durée de l étude Recrutements : juillet 2005 à avril 2006 Objectifs de l étude Objectif principal : Evaluer l allergénicité de NUTRAMIGEN AA chez des enfants allergiques au lait de vache Objectif secondaire : Evaluer l acceptabilité et la tolérance de NUTRAMIGEN AA chez des enfants allergiques au lait de vache METHODE Critères d inclusion Cadre & lieux de l étude Patients âgés de moins de 10 ans et atteints d allergie aux protéines de lait de vache documentée : - d allergie aux protéines de lait de vache IgE médiée confirmée par prick-test ou RAST - Contrôle à l histamine positif - Atopie asymptomatique ou stabilisée depuis au moins 7 jours (pré-test) - Consommation de NEOCATE pendant 1 semaine avant l inclusion sans réaction allergique - Test de provocation orale au lait de vache positif au cours des 90 jours précédant l inclusion ou dosage RAST pour le lait de vache > 5 ku/l pour les patients âgés de 24 mois ou moins et > 15 ku/l pour les patients âgés de plus de 24 mois, avec signes cliniques évocateurs au cours des 90 jours précédant l inclusion Etats-Unis 3 centres (Duke University Medical Center, Durham / Arkansas Children s Hospital Research Institute, Little Rock / Mount Sinai School of Medecine, New York) Produits étudiés - NUTRAMIGEN AA - NEOCATE : Référence, Formule à base d acides aminés élémentaires, Nutricia, Amérique du nord Critère de jugement principal Critères de jugement secondaire Taille de l échantillon Méthode de randomisation Réponse au test de provocation orale à NUTRAMIGEN AA Acceptabilité et tolérance de NUTRAMIGEN AA lors de l utilisation en ouvert du produit durant une semaine si le test de provocation orale est négatif 29 enfants ayant une allergie au lait de vache documentée et un test de provocation oral à NEOCATE négatif Randomisation par centre, de l ordre d administration des produits lors du test de provocation orale Non décrit. Méthodes d analyse des résultats RESULTATS Nombre de patients analysés - 29 enfants ayant un test de provocation orale négatif - 26 enfants ayant reçu une administration continue de NUTRAMIGEN AA sur une semaine Durée du suivi Caractéristique des patients et comparabilité des groupes Résultats inhérents au critère principal de jugement Résultats inhérents aux critères secondaires de jugement - 3 Phases 1) Régime d éviction au lait de vache + 7 jours NEOCATE 2) Si test de provocation orale à NEOCATE négatif, test de provocation orale en double aveugle, en cross over comparant NUTRAMIGEN AA et NEOCATE 3) Si test de provocation oral à NUTRAMIGEN AA négatif, 7 jours de régime NUTRAMIGEN AA, en ouvert 29 enfants : Prick-tests positifs : histamine et lait de vache Prick-tests négatifs : NEOCATE et NUTRAMIGEN AA Pas de réaction allergique cliniquement significative à NEOCATE ou à NUTRAMIGEN AA - Bonne tolérance et acceptabilité de NUTRAMIGEN AA - Aucune réaction allergique spécifique à NUTRAMIGEN AA n a été relevée durant cette phase. - 10 -