Epidémiologie génétique de la Sclérose Latérale Amyotrophique Patrick Vourc h UMR INSERM U930-Université François Rabelais Imagerie et Cerveau Tours Jan 2015 - Réseau Epidémiologie Génétique- Tours
SLAou Maladie de Charcot 1865: Charcot Une maladie «jamais héréditaire» Années 1950: Kurland et Mulder Séries de 58 patients SLA, dont 10% SLAfamiliale (ïlede Guam) 1994: critères de Diagnostic El Elscorial
Maladies du motoneurone Sclérose Latérale Primitive Sclérose Latérale Amyotrophique (cortical, bulbaire, spinal) Atrophie Spino Musculaire Paraparésie Spastique
SLAou Maladie de Charcot Evolution progressive et fatale Troubles moteurs - Handicap moteur paralysie - Problèmes respiratoires - Dénutrition -Décès 36 mois après 1 er symptômes Troubles cognitifs - Démence 2-3% Inclusions ubiquitine positives
Facteursde progression rapide -Age de début élevé(moyenne: 56 ans) -Site de début bulbaire -Durée courte entre les 1 ers symptômes et le diagnostic - Présence de troubles cognitifs
Epidémiologie France : - Incidence: 1,5/100000 personnes (0,96-2,5) - 1 nouveau patient diagnostiqué toutes les 6h -Décès liés àla maladie: 1/300 à1/800-67 Mhabitants : 83 000 décès liés àla SLA
Physiopathologiede la SLA MOTONEURONE MICROGLIE Inclusions ubiquitine positives ASTROCYTE MUSCLE Adapté de: de Veyrat-Durebex et et al., al., 2014 2014
Facteurs environnementaux Exitotoxines(Etudes épidémiologiques sur l île de Guam) - β-méthyl-aminoalanine(bmaa), analogue du glutamate produit par des cyanobactéries: complexe SLA-Parkinson-démence Pesticides - herbicides Métaux lourds -Plomb Mode de vie: Activité physique intense (à confirmer)
Formes familiales de SLA 10 à20% des SLA sont familiales (SLAF): 8300 cas (pop. France) Mais certainement sous-estimé SLAF et SLA sporadique (SLAS),même phénotypemais : -Age moyen de début 46 ans au lieu de 56 ans - Début plutôt aux membres inférieurs
SLAS-SLAF SLA: Sexratio H/F : 1,5 (littérature) SLAS/SLAF(Données de Tours, 2014) 70 60 50 40 30 20 59,1 51,2 49,1 40,9 1,45 1,04 Hommes Femmes 10 0 SLAS SLA Sporadique SLAF SLA Familiale
SLAS-SLAF Battistini 2005
SLAS-SLAF Battistini 2005
Etudes d héritabilité Origines du risque de SLA 60 % serait d origine génétique 40% serait d origine environnementale
SLAF -originegénétique? Plusieurs cas de SLA dans une famille: peut être expliqué par -Chance - Exposition à un facteur environnemental commun -Gène àeffet majeur Ex: gène SOD1: 166 mutations dont 23 dans SLAF avec pénétrance incomplète (ex: addition d un facteur environnemental)
SLAFet Modèle GET (Gènes x Environnement x Temps) Age d apparition de la maladie, SLAF: 46 ans Gène à effet majeur SEUIL A ATTEINDRE Al-Chalabi et al., 2013, Nature Rev Neurology
Gènes àeffetmajeur (Dominant) Leblond et al., 2014
Gènes àeffetmajeur Données de Tours 2014 50,0 45,0 40,0 38,7 35,0 Tests positifs (%age) 30,0 25,0 20,0 15,0 9,4 10,0 6,3 5,0 2,5 2,6 2,6 2,8 0,0 0,0 SOD1 TDP43 FUS C9ORF72 Découverte 1993 2006 2006 2011 SLA sporadique SLA familiale
Gènes àeffetmajeur Données de Tours 2014 50,0 45,0 40,0 38,7 Cause inconnue: - 88 % SLAS - 46 % SLAF Tests positifs (%age) 35,0 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0 2,5 9,4 2,6 2,6 2,8 0,0 6,3 SOD1 TDP43 FUS C9ORF72 Découverte 1993 2006 2006 2011 SLA sporadique SLA familiale
Gène C9ORF72 Expansion d un hexanucléotique: pathologique si n>30 Genescan Mécanismes physiopathologiques - Perte de fonction: Baisse d expression (trafic vésiculaire) - Gain de fonction: - ARN toxique: séquestration de protéines/arn nucléaires - protéine toxique: traduction RAN (repeat associated non-atg)
Découvertede nouveaux gènes Limites: Petite famille SLA apparaît tardivement et durée de vie courte après diagnostic (ADN de plusieurs membres de familles pas fréquent) Approches: Analyses exomiquesde variantsraressur des cohortes de cas index de SLAF
Gène TUBA4A Séquençage d exomesde 363 cas de SLAF - analyses des variations ayant une freq de l allèle rare <0,04% - 4300 contrôles (Exome variant Server) - variants avec conséquence pathogène selon Polyphen Résultat: Association de la SLAF avec des variants rares dans - SOD1(6 cas/0 contrôle) -VCP(3 cas/0 contrôle) - TUBA4A(4 cas/0 contrôle): 4 mutations faux-sens dans l exon 4 Variants déstabilisent les microtubules (défaut de polymérisation) Tubulin Alpha, 4A Smith et al., 2014, Neuron
SLAS -originegénétique? Age d apparition de la maladie : 56 ans Patient avec SLAsporadique àorigine génétique - Petite famille
SLAS -originegénétique? Age d apparition de la maladie, SLAS: 56 ans Patient avec SLAsporadique àorigine génétique -Petite famille -1 Gène àeffet majeur (Pénétrance < 100%)x environnement Modèle GET
SLAS -originegénétique? Age d apparition de la maladie, SLAS: 56 ans Patient avec SLAsporadique àorigine génétique - Petite famille -1 Gène àeffet majeur (Pénétrance < 100%) x environnement - Des Gènes de susceptibilité(oligo-polygénique) x environnement Modèle GET
Leblond et al., 2014 Gènes de susceptibilité
Gènes de susceptibilité Gène SMN1(survie du motoneurone), 5q13 Délétion homozygote dans l amyotrophie spinale Rôle dans la formation des complexes ribonucléoprotéiques (maturation des ARN) La présence d une ou de trois copies de SMN1 augmente le risque de développer une SLA d un facteur 3 Corciaet al, 2002 Corciaet al, 2006
Diagnostic moléculaire Projet européen Strength «Découvrir des facteurs génétiques et environnementaux agissant sur le risque de SLA et son évolution, en vue d imaginer de nouveaux traitements» Capture d exons Haloplex (Agilent) 40 gènes - 582 exonos MiSeq (Illumina)
Projet EBEne «Endophénotypes et Biomarqueurs en Neurosciences (EBENe)» Soutenu par les CHU de Tours, Poitiers, Limoges Disposer de bases de données larges et renseignées
Remerciements UMR INSERM U930 - Université François Rabelais, Tours Pr D. Guilloteau Equipe «Neurogénomique et Neurométabolomique» Pr C Andres Service de Biochimie et Biologie Moléculaire, CHRU de Tours Pr C Andres Centre SLA de Tours, et le réseaudes CentresSLA de France Pr P Corcia Réseau des Equipes du Projet Européen STRENGTH Pr A Al-Chalabi, Londres