Anticorps neutralisants des Interférons dans la Sclérose En Plaques en Bretagne

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1 Anticorps neutralisants des Interférons dans la Sclérose En Plaques en Bretagne Pr Gilles EDAN, Dr Emmanuelle LEPAGE, Morgane PIHAN (Interne), Virginie OLIVE, (Attaché de recherche clinique), Neurologie, CHU Rennes Dr Catherine MASSART, Biochimie-Hormonologie, CHU Rennes Dr David VEILLARD, Épidémiologie, CHU Rennes

2 Guidelines on use of anti-ifn IFN- antibody measurements in multiple sclerosis: report of an EFNS Task Force on IFN- antibodies in multiple sclerosis P. S. Sørensena,, F. Deisenhammerb,, P. Dudac,, R. Hohlfeldd,, K.-M. Myhre,, J. Palacef,, C. Polmang, C. Pozzillih and C. Rossi for the EFNS Task Force on Anti-IFN IFN-b Antibodies in Multiple Sclerosis European Journal of Neurology 2005, 12:

3 Selon l IFN Bétaféron > Rebif > Avonex 23 à 42 % 13 à 24 % 3,3 à 22 % NAbs + BAbs = majorité des patients dont 50% développent des NAbs Dynamique des NAbs Immunogénicité Développement 6 à 18 mois après début IFN Réversibilité* : 18 % à 12 mois, 30 % à 24 mois, 50 % à 48 mois, parmi NAbs + sur 2 dosages consécutifs Plus tôt et plus fréquemment avec BETAFERON (25 % à 12 mois, % à 24 mois, 55 % à 48 mois) Patients Nabs + à taux élevé sur 2 dosages consécutifs la majorité reste NAbs + pendant plus de 2 ans (réversibilité de 15 % à 24 mois*) * Sorensen et al, Neurology 2005;65:33-39

4 Dosage des BAbs et des NAbs Techniques de détection NAbs lourdes dosage BAbs Méthodes simples (mais coûteuses) (ELISA de recapture, Radio Immunoprécipitation, Chromatographie d affinité, Western Blot) si BAbs +, dosage Nabs Effet cytopathique dun virus (mthode CPE = gold standard) Taux de protine MxA (mthode MxA)

5 Impact clinique et IRM des NAbs* Poussées TAP augmenté après 2 ans de ttt chez NAbs+ vs NAbs- +45 à 50% de poussées dans la période NAbs+ vs période NAbs- EDSS Non significatif (suivi de 2 à 4 ans) Une seule étude** : Progression EDSS NAbs + > NAbs- IRM charge lésionnelle élargissement des lésions Plus important chez NAbs+ * The IFNB MS study group, 1993; PRISMS study group, 1998 et 2001; Rudick et al., 1998; Sorensen et al., 2003; Polman et al., 2003a; SPECTRIMS study group, 2001;The INCOMIN study, Durelli et al, 2002; The EVIDENCE study Panitch et al., 2002; The university of British Columbia MS/MRI analysis group, 1996; **Kappos et al., 2005

6 Prévention et traitement des NAbs Corticoïdes*? Prévient ou retarde la formation des NAbs Pas de diminution de l incidence de NAbs à taux élevé Pas de diminution du titre NON Changer d IFN? NON car réactions croisées Immunosuppresseurs? Augmenter la dose? pas de preuve Plasmaphérèse / IgG? *Pozzilli et al,2002

7 Recommandations de l EFNS Recherche des Nabs à 12 et 24 mois de ttt (niveau A) Nabs sur les 2 dosages : -Arrêt des dosages -Sauf si activité clinique (niveau B) Nabs + : Dosage répété à 3-6 mois (niveau A) Titre élevé sur 2 dosages consécutifs : Arrêt de l IFN (niveau A) Un titre TRU/ml est associé à une baisse de l activité biologique de l IFN Un titre est considéré élevé si > 100 TRU/ml

8 Méthode de dosage des Anticorps anti-ifnb à Rennes

9 NAbs par méthode CPE Méthode de dosage Dr C. MASSART Lignées cellulaires Wish Virus de la Stomatite Vésiculaire (VSV) Screening Nabs si positif, détermination du taux par dosage quantitatif Screening BABs par ELISA de recapture non fait car : coût +++, faux négatifs possibles (selon le laboratoire). Méthode CPE de C. Massart : pas de faux positifs pour les NAbs Méthode validée Hautement corrélée à la méthode de référence par lignée cellulaire A549/virus EMC Massart C, Gibassier J, Oger J, Le Page E, Edan G. Neutralizing antibodies to interferon beta in multiple sclerosis: Analytical evaluation for validation of a cytopathic effect assay.clin Chim Acta Feb;377(1-2): Epub 2006 Sep 30.

10 Mise à disposition du dosage des Ac anti-ifnb au sein du réseau SEP Bretagne

11 Objectifs Evaluer l utilisation du dosage des Ac anti- IFNB au sein du réseau SEP Bretagne Selon les recommandations de l EFNS 2005 Rechercher les difficultés pouvant limiter ce dosage dans la pratique courante Chez les patients ayant eu ce dosage Déterminer un seuil de positivité pour lequel il existe un impact clinique et/ou IRM.

12 Dosages À 12 mois de traitement : selon les guidelines de l EFNS À partir de 12 mois de traitement : Nabs - contrôle à 1 an Nabs +, titre <100 Contrôle à 3 mois Nabs +, titre > 100 : Contrôle à 3 mois Nabs +, 2 ème titre <100 -Réévaluation traitement -Contrôle à 6 mois Nabs +, 2 ème titre >100 Pas dactivité clinique Contrôle 6 mois Activité clinique Contrôle à 3 mois Nabs - -Arrêt des dosages -Sauf signes d activité clinique Nabs +, > 100 arrêt IFN Nabs +, > 100 Arrêt IFN Nabs+, 2ème titre > 100 Arrêt IFN

13 Quels patients du réseau SEP Bretagne? Ceux traits depuis 1 an par IFNβ Quels que soient : forme de SEP type difn caractristiques cliniques ou IRM Depuis juin 2006

14 Modalités Service de prélèvement 24 h après la dernière injection 1 tube sec étiqueté au nom du patient Fiche de renseignement ci-contre Service de biologie Après centrifugation (10 min, à 2500g), sérum conservé à 20 C envoi des tubes et fiches de renseignement, du lundi au jeudi prélèvements Fiche de renseignements lors du prélèvement Nom Prénom Date de naissance Traitement IFN en cours Date et heure de la dernière injection Date et heure du prélèvement Médecin demandeur Commentaires

15 Résultats Recueillis auprès du Dr C. MASSART une fois par mois Transmis dès obtention si Nabs + transmis au médecin demandeur par Morgane PIHAN avec période prévisionnelle du prochain prélèvement

16 Dmarche qualit Exhaustivit du prlvement partir 1er mai 2007 Recueil de données valuation tous les 3 mois des difficults du prlvement Recueil des donnes cliniques et radiologiques la date du prlvement Au mieux, remplie par le neurologue demandeur Au besoin, remplie par Morgane PIHAN Reprage partir de la fiche initiale Consultation sur place des dossiers Fiche de prlvement Remplie par neurologue demandeur ou IDE Une photocopie dans le dossier mdical du patient