M 2520 M 2520 himie organique II Substitutions nucléophiles et éliminations alogénures organiques plus un halogène est grand, plus son lien -X est faible, plus son déplacement est facile augmentation de la taille de X F l Br I augmentation de la force du lien 2 Substitutions et éliminations 1
M 2520 Ingold Sir hristopher K. Ingold (1893 1970) chimiste britannique mécanismes organiques (années 20 et 30) principes importants: nucléophile, électrophile effet inductif, résonance S N 1, S N 2, E1, E2 règles de priorités 3 éactions de substitution nucléophile δ+ δ- Nuc + X Nuc + X nucléophile électrophile produit groupe partant (nucléofuge) + 3 l 3 + l I + 3 2 2 Br 3 2 2 I + Br 4 Substitutions et éliminations 2
M 2520 rdre séquentiel des substitutions Nuc + X possibilité de deux différents mécanismes : rupture avant formation (S N 1) : Nuc + X X + X Nuc + Nuc formation pendant rupture (S N 2) : Nuc + X δ Nuc δ X Nuc + X 5 Nucléophiles espèces riches en électrons (et donc souvent basiques) typiquement négativement chargés ou neutres e.g. : - 2 3-3 - N - N 3 6 Substitutions et éliminations 3
M 2520 Électrophiles espèces pauvres en électrons typiquement positivement chargés ou neutres e.g. : + δ+ δ- X 7 Groupes partants se libèrent facilement avec la paire d électrons en forme relativement stable (et légèrement basique) typiquement négativement chargés ou neutres e.g. : l - Br - I - e.g. : à partir de - + 2 8 Substitutions et éliminations 4
M 2520 Études mécanistiques permettent de mieux comprendre les réactions de substitution et leur utilité nécessitent des expériences de cinétique vitesse de disparition des réactifs vitesse d apparition des produits 9 inétique des réactions S N 2 vitesse proportionnelle aux concentrations des deux réactifs : V [Nuc][-X] deuxième ordre; bimoléculaire premier ordre ou unimoléculaire en chaque réactif + 3 l 3 + l V = k [ 3 l] [ - ] chaque espèce doit être présente à l étape lente 10 Substitutions et éliminations 5
M 2520 inétique de deuxième ordre mesure de [P] en fonction de temps mesure de v 0 en fonction de [A] et [B] [Produit] 1/[A] 1/[A] 0 = k 2 t éactions cinétiques 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 Temps vitesse initiale v 0 = k 2 [A][B] alcul de constante de vitesse 30.00 25.00 20.00 15.00 10.00 5.00 0.00 0 20 40 60 80 100 120 [A] = [B] 11 Mécanisme des réactions S N 2 attaque nucléophile par derrière (180 ) paire libre du Nuc (M) va dans l orbitale σ* du -X (LUM) formation de nouvelles orbitales σ et σ* Nuc + X Nuc + X paire libre Nuc X Nuc X orbitale anti-liante -X orbitale liante -X orbitale liante -Nuc paire libre orbitale anti-liante -Nuc 12 Substitutions et éliminations 6
M 2520 omplexe activé complexe éphémère à l état de transition de la réaction liens partiellement formés. liens partiellement brisés. très instable; 10-12 s δ δ + l l + l pas isolable liens partiels état de transition 13 Théorie de l état de transition diagramme d énergie libre réaction exergonique (ΔG < 0) δ- δ- X---Y---Z état de transition Énergie libre X: - + Y-Z réactifs ΔG ΔG énergie libre d activation X-Y + :Z - produits oordonnées de réaction 14 Substitutions et éliminations 7
M 2520 Théorie de l état de transition diagramme d énergie libre réaction endergonique (ΔG > 0) Énergie libre X: - + Y-Z réactifs δ- δ- X---Y---Z état de transition ΔG ΔG énergie libre d activation X-Y + :Z - produits oordonnées de réaction 15 Enthalpie d activation, Δ par analogie au ΔG = Δ - TΔS, ΔG = Δ - TΔS Δ est la différence d enthalpie entre les réactifs et l état de transition énergie nécessaire pour rapprocher les réactifs et partiellement briser des liens, fournie par la formation partielle des liens 16 Substitutions et éliminations 8
M 2520 Entropie d activation, ΔS par analogie au ΔG = Δ - TΔS, ΔG = Δ - TΔS ΔS est la différence d entropie entre les réactifs et l état de transition énergie nécessaire pour orienter les réactifs dans le complexe activé 17 Énergie libre d activation, ΔG par analogie au ΔG = Δ - TΔS, ΔG = Δ - TΔS ΔG est la différence d énergie libre entre les réactifs et l état de transition énergie globale nécessaire pour franchir le sommet de la barrière énergétique 18 Substitutions et éliminations 9
M 2520 Effet de température une augmentation de 10 doublera la vitesse de la plupart de réactions due à l augmentation de l énergie moyenne des molécules % de molécules avec un énergie donnée T 1 T 2 ΔG T 2 > T 1 Énergie 19 onstante de vitesse et température par analogie au ΔG = -T ln K éq, ΔG = -T ln(k/k 0 ) ou k = k e plus la température augmente, plus le facteur (ΔG /T) diminue, et plus k augmente. 0 ΔG T 20 Substitutions et éliminations 10
M 2520 Stéréochimie des réactions S N 2 le nucléophile attaque par derrière l attaque nucléophile entraîne une inversion de configuration + l δ δ l + l (S)- 2-chlorobutane ()- 2-butanol 21 inétique des réactions S N 1 vitesse réactionnelle ne dépend pas de la concentration du nucléophile V [-X] globalement de premier ordre ou unimoléculaire 3 3 + 3 l 3 + l 3 3 V = k [( 3 ) 3 l] seulement t-bul est présent à l étape lente 22 Substitutions et éliminations 11
M 2520 inétique de premier ordre mesure de [P] en fonction de temps mesure de v 0 en fonction de [A] [A] = [A] 0 e k1t éactions cinétiques v 0 = k 1 [A] alcul de constante de vitesse [Produit] 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 5 10 15 20 25 Temps vitesse initiale 18.00 16.00 14.00 12.00 10.00 8.00 6.00 4.00 2.00 0.00 0 20 40 60 80 100 120 [A] 23 Étape limitante de la vitesse considérons une réaction à étapes : réactif intermédiaire 1 intermédiaire 2 lente rapide rapide intermédiaire 1 intermédiaire 2 produit la vitesse globale est limitée par la vitesse de l étape lente (V 1 << V 2 ou V 3 ) k 1 k 2 V étape1 = k 1 [réactif] V étape2 = k 2 [intermédiaire1] V étape3 = k 3 [intermédiaire2] réactif intermédiaire 1 intermédiaire 2 24 k 3 produit Substitutions et éliminations 12
M 2520 Mécanismes des réactions S N 1 réaction à deux étapes 1. formation (lente) d un intermédiaire 2. réaction (rapide) de l intermédiaire lente X + X rapide Nuc + Nuc 25 éaction S N 1 : t-bul + Na 3 3 + 3 l 3 + l 3 3 3 3 3 3 3 orbitale anti-liante -X 26 l l - orbitale liante -X 3 3 orbitale p vide paire libre 3 3 orbitale anti-liante - orbitale liante -Nuc Substitutions et éliminations 13
M 2520 Diagramme d énergie d une réaction S N 1 3 3 3 énergie libre d activation l (lente) 3 δ+ δ- l 3 3 É.T. 3 3 3 + l 3 δ+ 3 3 δ- 3 3 3 É.T. Énergie libre 3 3 3 l ΔG intermédiaire 3 3 3 ΔG 3 3 3 27 oordonnées de réaction éactions à plusieurs étapes lorsqu une réaction a lieu via plusieurs étapes élémentaires, une de ces étapes limite la vitesse globale de transformation étape déterminante = «rate determining step» (rds) étape limitante = «rate limiting step» (rls) l étape déterminante est toujours celle ayant l état de transition de plus haute énergie même si cette étape n a pas la plus grande barrière d activation microscopique!! 28 Substitutions et éliminations 14
M 2520 Étape limitante sur un diagramme d energie Énergie libre l étape limitante est celle avec l ÉT de plus haute énergie, par rapport à l état fondamental. énergie d activation de la réaction globale; étape 2 est limitante ΔG 1 réactifs ÉT1 int. ÉT2 ΔG 2 produits ΔG 1 > ΔG 2 alors étape 1 est limitante? NN!! oordonnées de réaction Énergie libre réactifs ÉT1 int. ΔG ÉT2 produits oordonnées de réaction 29 Étape limitante sur un diagramme d energie l étape déterminante est celle ayant le plus haut état de transition par rapport à l état fondamental Énergie libre ΔG Énergie libre ΔG Énergie libre ΔG o-ord. rxn. o-ord. rxn. o-ord. rxn. Énergie libre ΔG Énergie libre ΔG Énergie libre ΔG o-ord. rxn. o-ord. rxn. o-ord. rxn. 30 Substitutions et éliminations 15
M 2520 Vitesse vs constante de vitesse la vitesse réactionnelle dépend de la barrière d activation pour la réaction globale et de la concentration des réactifs, selon la loi de vitesse pour la réaction e.g. v = k[a] la constante de proportionnalité, k, est la constante de vitesse 31 Mécanisme hypothétique mécanisme alternatif hypothétique en deux étapes : 1) formation rapide de l intermédiaire 2) réaction lente de l intermédiaire avec le nucléophile rapide fast X + X carbocation stable Nuc faible lente slow Nuc + Nuc 32 Substitutions et éliminations 16
M 2520 Diagramme d énergie hypothétique 33 Énergie libre Ar Ar Ar Ar l Ar Ar (rapide) (fast) l Ar Ar Ar Ar δ+ δ- l Ar Ar ÉT intermédiaire Ar Ar + l Ar δ+ Ar Ar Ar oordonnées de la réaction Nuc δ- Nuc ÉT ΔG ΔG Ar Ar Ar Nuc énergie libre d activation Ar Ar Ar Nuc Loi de vitesse pour le mécanisme hypothétique les deux réactifs sont présents à l ÉT de l étape limitante la vitesse est donc proportionnelle aux concentrations des deux réactifs : V [Nuc][-X] deuxième ordre; bimoléculaire premier ordre ou unimoléculaire en chaque réactif V = k [-X] [Nuc] chaque espèce est présente à l étape lente 34 Substitutions et éliminations 17
M 2520 Diagramme d énergie d une réaction S N 1 3 3 3 énergie libre d activation l (lente) 3 δ+ δ- l 3 3 É.T. 3 3 3 + l 3 δ+ 3 3 δ- 3 3 3 É.T. Énergie libre 3 3 3 l ΔG intermédiaire 3 3 3 ΔG 3 3 3 35 oordonnées de réaction Structure des carbocations les carbocations ont un octet incomplet hybridation : sp 2 (orbitale p vide) géométrie : trigonale planaire lien σ sp 2 -s 3 orbitale p vide 36 Substitutions et éliminations 18
M 2520 Stabilité relative des carbocations la délocalisation de la charge positive stabilise un carbocation les groupes alkyle sont électrodonneurs représentation orbitalaire de la hyperconjugaison: recouvrement partiel sp 3 - p lien σ sp 3 -s 2 3 37 Stabilité relative des carbocations plus de substituants alkyles, plus de stabilité tert-butyle (tertiaire) > > > isopropyle (secondaire) éthyle (primaire) augmentation de la stabilité méthyle 38 Substitutions et éliminations 19
M 2520 Stéréochimie des réactions S N 1 le carbocation planaire qui est formé peut être attaqué par le nucléophile également rapidement par les deux côtés 3 2 2 3 2 2 2 2 3 3 2 2 Me Et Br Me Et Et Me inversion de configuration + Me Et rétention de configuration 50 : 50 mélange racémique 39 acémisation transformation d un composé optiquement actif en un mélange racémique a lieu lorsqu une réaction convertit une molécule chirale en un intermédiaire achiral par exemple, formation d un carbocation 40 Substitutions et éliminations 20
M 2520 éactions de solvolyse substitution nucléophile où le nucléophile est une molécule provenant du solvant Br + 2 Br + 3 3 Br + 41 éactions S N 1 vs S N 2 les vitesses relatives des réactions S N 1 et S N 2 qui peuvent avoir lieu déterminent quelle réaction va prédominer facteurs importants à considérer : structure du substrat concentration et réactivité du nucléophile (S N 2) effet du solvant nature du groupe partant 42 Substitutions et éliminations 21
M 2520 Structure du substrat : S N 2 l ordre de réactivité (S N 2) des halogénures simples est le suivant : méthyle > primaire > secondaire >> tertiaire (inerte) tendance expliquée par l encombrement stérique augmentation de l encombrement stérique 43 Encombrement stérique (S N 2) l arrangement spatial des groupes près du site réactif empêche ou retarde la réaction 3 l 3 2 l ( 3 ) 2 l ( 3 ) 3 l diminution de la vitesse de rxn S N 2 44 Substitutions et éliminations 22
M 2520 Structure du substrat : S N 1 l ordre de réactivité (S N 1) des halogénures simples est le suivant : tertiaire >> secondaire > primaire (inerte) stabilité relative des carbocations formés influencent les vitesses relatives de leurs formations augmentation de la stabilité du carbocation 45 ammond George S. ammond (1921-2005) professeur de chimie américain étudié la relation entre la cinétique et la distribution des produits lauréat du Norris Award et du Priestley Medal 46 Substitutions et éliminations 23
M 2520 Postulat de ammond la structure du complexe activé à l état de transition d une étape réactionelle exogonique (ΔG < 0) ressemble aux réactifs Énergie libre endergonique (ΔG > 0) ressemble aux produits oordonnées de la réaction 47 Formation de carbocations étape limitante d une réaction S N 1 formation d un intermédiaire instable très endergonique l état de transition ressemble au carbocation la stabilisation du carbocation stabilise aussi l état de transition et accélère la réaction Énergie libre ΔG plus petite énergie libre d activation pour un carbocation plus stable oordonnées de la réaction 48 Substitutions et éliminations 24
M 2520 Vitesses relatives : S N 1 vs S N 2 pour un substrat donné, la réaction qui prédomine est celle qui est la plus rapide e.g. : substrat primaire (1 ) Le cation primaire n'est pas stabilisé. Énergie libre, ΔG ΔG SN 2 ΔG SN 1 2 L'approche de nucléophile pour former le complexe activé n'est pas encombrée. 2 X oordonnée de réaction pour un halogénure d'alkyle primaire 49 Vitesses relatives : S N 1 vs S N 2 pour un substrat donné, la réaction qui prédomine est celle qui est la plus rapide e.g. : substrat tertiaire (3 ) Énergie libre, ΔG ΔG SN 2 ΔG SN 1 3 L'approche de nucléophile pour former le complexe activé est encombrée. Le cation tertiaire est stabilisé. 3 X oordonnée de réaction pour un halogénure d'alkyle tertiaire 50 Substitutions et éliminations 25
M 2520 More- Ferrall et Jencks ory More- Ferrall University ollege, Dublin mécanismes et catalyse William P. Jencks (1927-2007) Biochemistry, Brandeis University un père de la chimie physico-organique moderne et de la chimie biologique auteur d un bouquin classique lauréat de plusieurs prix 51 Sommet vs col le mécanisme qui prédomine suit le parcours réactionnel de plus basse barrière énergique le sommet (ÉT) de ce parcours est souvent un col entre des montagnes de plus haute énergie Énergie libre o-ord. de rxn. 52 Substitutions et éliminations 26
M 2520 Profil à surface Énergie libre X: - + Y-Z réactifs δ- δ- X---Y---Z TS o-ord. de réaction 2D: coord. rxn. & énergie X-Y + :Z - produits X: - + Y-Z réactifs Formation du lien X-Y X-Y - -Z intermédiaire 53 instable livage du lien Y-Z X: - + Y + + :Z - intermédiaires instables 2D: 2 coord. rxn. X-Y + :Z - produits 3D: 2 coord. rxn. & énergie oncentration et réactivité du Nuc seulement un facteur chez les réactions. force relative des nucléophiles : les nucléophiles sont meilleurs que les neutres e.g. - > ; - 3 > 3 pour une série du même atome nucléophile, la nucléophilie augmente avec la. e.g. - > - >> 2 - > > 2 54 Substitutions et éliminations 27
M 2520 Effet des solvants (S N 2) pour les nucléophiles dont les atomes nucléophiles sont différents, la nucléophilie ne correspond pas strictement à la basicité la solvatation des nucléophiles est aussi un facteur important la solvatation dépend de la nature du solvant solvants protiques : atome lié à un atome électronégatif (N,, S) solvants aprotiques : pas ce type de 55 Solvatation en solvants protiques les cations et les anions sont bien solvatés les petits nucléophiles sont mieux solvatés que les nucléophiles volumineux solvatation nucléophilie des halogénures : I - > Br - > l - > F - nucléophilie du X - F pont- fort I pont- faible 56 Substitutions et éliminations 28
M 2520 Polarisabilité et la nucléophilie les atomes plus sont plus polarisables leur nuage électronique se déforme plus facilement ils partagent plus facilement leur densité électronique F δ+ δ- X I δ+ δ- X orbitale 2p, peu polarisable orbitale anti-liante -X orbitale 5p, très polarisable orbitale anti-liante -X 57 Nucléophilie relative en solvants protiques la nucléophilie est une mesure des vitesses relatives de réaction pas basée seulement sur la basicité affectée par la solvatation et par la polarisabilité la nucléophilie relative en solvants protiques : - S > - N > I - > - > N 3 - > Br - > 3 2 - > l - > F - > 2 58 Substitutions et éliminations 29
M 2520 Solvatation en solvants aprotiques les solvants aprotiques n ont pas d hydrogène lié à un atome électronégatif : 3 3 3 N N( 3 ) 2 acétone acétonitrile diméthylformamide (DMF) ils solvatent bien les, mais pas les. P S ( 3 ) 2 N N( 3 ) 2 3 3 N( 3 ) 2 diméthylsulfoxydphosphoramide hexaméthyl- (DMS) (MPA) ( 3 ) 2 N Na N( 3 ) 2 59 N( 3 ) 2 Nucléophilie relative en solvants aprotiques en absence de solvatation, les anions réagissent fortement comme nucléophiles les solvants aprotiques sont très utiles pour effectuer une réaction S N 2 la nucléophilie suit la basicité la nucléophilie relative en solvants aprotiques : F - > l - > Br - > I - cf la nucléophilie relative en solvants protiques : I - > Br - > l - > F - 60 Substitutions et éliminations 30
M 2520 Effet des solvants (S N 1) les cations et les anions sont formés pendant l étape limitante les solvants protiques polaires peuvent solvater les cations et les anions la constante diélectrique du solvant indique sa capacité de stabiliser ces ions et donc d accélerer les réactions S N 1 61 onstantes diélectriques P S ( 3 ) 2 N N( 3 ) 2 2 3 3 N( 3 ) 2 3 N 3 N( 3 ) 2 3 3 eau DMS DMF acétonitrile méthanol MPA acétone 80 49 37 36 33 30 21 augmentation de la polarité du solvant augmentation de la vitesse réactionnelle S N 1 62 Substitutions et éliminations 31
M 2520 Nature du groupe partant les meilleurs groupes partants sont ceux qui peuvent stabiliser la charge négative formée lors de leur départ (comme les ) charge partielle à l état de transition : S N 1 : (étape lente) X δ+ δ- X + X S N 2 : Nuc δ δ + X Nuc X Nuc + X 63 Nucléofugalité relative typiquement les bons groupes partants sont des bases conjuguées des acides dont le pk a < 8 S F 3 trifluorométhylsulfonate (triflate) - Tf S 3 p-toluènesulfonate (tosylate) - Ts I Br l > > 64 Substitutions et éliminations 32
M 2520 Activation d un groupe partant le - est un mauvais groupe partant, mais peut être transformé en un bon : Nuc + Nuc + + Nuc Nuc + base + l S 3 Nuc S 3 (-Ts) Nuc + S 3 65 ésumé des réactions S N 1 et S N 2 Voir S&F Tableau 6.6 (p. 233): Facteur S N 1 S N 2 Substrat Nucléophile Solvant Groupe partant 3 (carbocation stable) base faible, neutre (aussi solvant) protique polaire (alcools, eau) I > Br > l pour S N 1 et S N 2 (les bases plus faibles) Me > 1 > 2 (peu encombré) base forte, haute concentration aprotique polaire (DMF, DMS, etc) 66 Substitutions et éliminations 33
M 2520 éactions S N 2 en synthèse permettent des transformations des groupes fonctionnels typiquement en solvants aprotiques polaires, à hautes concentrations X ' ' S S' N ' S S' N ' ' ' N' 3 N + ' 3 N 3 N 3 I I 67 éactions S N 2 en synthèse organique implication stéréochimique : inversion de configuration (contrôlée) pour avoir la rétention de configuration il faut faire une double inversion e.g. ()--l ()--N Me Me Me l I I N N Et ()-2-chlorobutane Et (S)-2-iodobutane Et ()-2-méthylbutanonitrile 68 Substitutions et éliminations 34
M 2520 éactions S N 2 en biosynthèse pour faire des méthylations biosynthétiques, un groupe méthyle est muni d un bon groupe partant 3 N + 2 2 S 3 L-méthionine (Met) - 2 P - P - P - N N adénosinetriphosphate (ATP) N 2 N N AdoMet synthétase 3 N + 3 2 2 S 2 - + triphosphate S-adénosylméthionine (SAM, ou AdoMet) bon groupe partant Adéni ne 69 éactions S N 2 en biosynthèse ensuite le SAM est utilisé pour transférer son groupe méthyle à plusieurs différents accepteurs 3 N + - très bon groupe partant 2 norépinéphrine 2 N 2 3 2 S 2 phényléthanolamine N-méthyltransferase Adéni ne + S-adénosylhomocystéine 2 N épinéphrine (adrénaline) 3 70 Substitutions et éliminations 35
M 2520 éactions d élimination les halogénoalcanes subissent aux réactions d élimination de -X (déshydrohalogénation, élimination β, élimination-1,2) β α X + B (une base) + B + X 71 Bases utilisées idéalement, des bases fortes qui sont peu nucléophiles volumineuses, encombrées les alkoxydes sont souvent utilisés e.g. Et -, t-bu - Et Na Et Na + 2 K t-bu K + 2 72 Substitutions et éliminations 36
M 2520 inétique des réactions E2 vitesse proportionnelle aux concentrations des deux réactifs : V [-X][base] deuxième ordre; bimoléculaire premier ordre ou unimoléculaire en chaque réactif Br 3 Et + 3 3 2 + Et + Br V = k [ipr-br] [ - Et] chaque espèce doit être présente à l étape lente 73 Mécanisme des réactions E2 mécanisme «concerté» : arrachement du proton β déplacement des électrons du lien β- pour former la liaison π départ du bromure avec les électrons du lien α-br Et 3 Br δ Et 3 δ Br 3 liens partiels + Et + Br 74 Substitutions et éliminations 37
M 2520 égiosélectivité des réactions E2 beaucoup de halogénoalcanes peuvent donner plusieurs produits d élimination : 3 2 3 3 B 3 Br 3 3 2 3 Zaitsev Alexander Zaitsev (1841 1910) chimiste russe professeur de chimie, Université de Kazan a étudié la régiosélectivité des éliminations des iodoalcanes a proposé la règle suivant L alcène formé en plus grande quantité est celui qui correspond à l arrachement du proton du carbone-β ayant le moins d hydrogène. NB: eci donne l alcène le plus substitué 76 Substitutions et éliminations 38
M 2520 La règle de Zaitsev une élimination qui donne l alcène le plus stable suit la «règle de Zaitsev» le produit le plus stable a aussi l état de transition le plus stable et donc est formé le plus. Me B δ- ÉT: Et 2 Br δ- Énergie libre B 2 Me Me réactifs Br ΔG ΔG ÉT: δ- B Me Me Br δ- Me produits oordonnées de la réaction Exception à la règle de Zaitsev si on utilise une base très encombrée, parfois c est la formation de l alcène le qui est favorisée relié à l encombrement stérique de la base et de l environnement autour du proton e.g.: Br base + NaEt : 69% 31% (Zaitsev) t-buk : 28% 72% (ofmann) dans ce cas, on dit que la réaction d élimination suit la «règle de ofmann» Substitutions et éliminations 39
M 2520 offman August Wilhelm offman (1818 1892) chimiste allemand professeur de chimie oyal ollege of hemistry (Londres) Université de Bonn Université de Berlin a étudié une réaction d élimination qui donne l alcène moins substitué, au contraire de la règle de Zatisev 79 Stéréochimie des réactions E2 déterminée par l orientation des groupes à. l arrangement des atomes ---X doit être coplanaire anti-périplanaire a une plus stable que syn-périplanaire B δ B δ δ X X X δ X anti-périplanaire; décalée, stable syn-périplanaire; éclipsée, instable Substitutions et éliminations 40
M 2520 Stéréochimie des réactions E2 déterminée par l orientation des groupes à. l arrangement des atomes ---X doit être coplanaire anti-périplanaire mieux que syn-périplanaire B δ σ σ σ X δ anti-périplanaire; orbitales parallèles, bon recouvrement B δ X δ σ σ σ syn-périplanaire; orbitales non-parallèles, moins de recouvrement éactions E2 des cyclohexanes chez les cyclohexanes, un arrangement anti-périplanaire est possible seulement quand l hydrogène et le groupe partant sont. B B moins stable conformère! l l Substitutions et éliminations 41
M 2520 onformations et la réaction E2 3 ( 3 ) 2 l chlorure de néomenthyle Et 3 ( 3 ) 2 rapide 78 % plus stable l 3 ( 3 ) 2 chlorure de menthyle l 3 ( 3 ) 2 22 % l l Et l lente 3 ( 3 ) 2 100 % onformations et la réaction E2 3 ( 3 ) 2 chlorure de néomenthyle l 3 ( 3 ) 2 Et 78 % plus stable l l 3 ( 3 ) 2 22 % Énergie libre ΔΔG vitesses relative oordonnées de réaction Substitutions et éliminations 42
M 2520 onformations et la réaction E2 3 ( 3 ) 2 chlorure de menthyle l l l Et 3 ( 3 ) 2 100 % Énergie libre ΔG plus grand que pour le néomenthyle oordonnées de réaction inétique des réactions E1 vitesse réactionnelle ne dépend que de la concentration de l halogénoalcane V [-X] globalement de ordre ou unimoléculaire 3 3 2 + 3 l + 3 + l 2 3 3 V = k [( 3 ) 3 l] seulement t-bul est présent à l étape lente 86 Substitutions et éliminations 43
M 2520 Mécanisme des réactions E1 réaction à deux étapes 1. formation (lente) d un carbocation 2. réaction (rapide) du carbocation 3 3 3 l (lente) + l 3 3 2 3 3 + 3 87 Diagramme d énergie d une réaction E1 énergie libre d activation 3 3 3 l (lente) 3 δ+ δ- l 3 3 É.T. 3 3 3 + l 3 δ+ 2 2 δ+ 2 3 É.T. 3 3 Énergie libre 3 3 3 l ΔG intermédiaire 3 3 3 3 2 3 88 oordonnées de réaction Substitutions et éliminations 44
M 2520 Stéréosélectivité des réactions E1 l orbitale liante σ - doit être périplanaire (parallèle) à l orbitale p vide orbitale p vide recouvrement partiel à l état de transition lien σ sp 3 -s 89 Stéréosélectivité des réactions E1 la géométrie (configuration E / Z) du produit final est déterminée lors de l arrachement du proton: Ph 2 S 4 Ph δ+ δ+ Ph Ph ΔΔG Ph 3 Ph 3 Ph δ+ δ+ Énergie libre Ph 3 95% 3 Ph Ph 3 5% 90 oordonnées de réaction Substitutions et éliminations 45
M 2520 égiosélectivité des réactions E1 les alcènes le plus substitué sont favorisés (Zaitsev) les groupements alkyles (électrodonneurs) stabilisent les alcènes comment? l hyperconjugaison entre orbitale π* et orbitale σ 3 orbitale π* vide recouvrement partiel σ- π* lien σ sp 3 -s 91 Mécanisme des réactions E1bc troisième mécanisme d élimination, seulement possible avec des substrats. normalement avec un carbonyle adjacent mécanisme «séquentiel»; réaction à deux étapes 1. arrachement (rapide) du proton β; formation de. 2. déplacement des électrons de la paire libre pour former la liaison π et expulser le groupe partant avec les électrons du lien α-x X X B: 92 Substitutions et éliminations 46
M 2520 inétique des réactions E1bc l étape limitante est unimoléculaire, mais la loi de vitesse implique aussi la concentration de la base c est parce que l élimination unimoléculaire est à partir de la. du substrat X K eq X k v = k X + - K eq = X [] X [ - ] X X K eq = [ - ] [] v = k K eq [] X [ - ] constantes bimoléculaire 93 Diagramme d énergie: rxn E1bc 3 Br 3 (rapide) 3 Br 3 3 3 + - δ Br δ δ Br ÉT 3 3 3 3 Énergie libre Br δ ÉT intermédiaire X 3 3 ΔG énergie libre d activation 3 3 3 + - 3 94 oordonnées de la réaction Substitutions et éliminations 47
M 2520 Stéréosélectivité des réactions E1bc l anion intermédiaire est plan, alors c est normalement le produit le moins encombré (typiquement E) qui prédomine : Ms Et base base E Et + 2 : 1 Et Z Ms Et Ms Et Ms 2 Et et Ms 3 Et 2 Et 3 Ms 95 Similarités mécanistiques deux choses qui doivent avoir lieu 1. arracher un proton 2. éliminer le groupe partant l ordre relatif de ces deux évènements détermine le mécanisme E1 : d abord départ du groupe partant, puis déprotonation E2: départ et déprotonation concertés E1bc: d abord déprotonation, puis départ du groupe partant 96 Substitutions et éliminations 48
M 2520 Diagramme MFJ: E1 dans le cas où le substrat peut former un stable : ---X réactifs livage du lien - + + - 97 --X intermédiaires instables livage du lien -X E1 -- + + :X - intermédiaires stables X + = produits 97 Diagramme MFJ: E1bc dans le cas où le substrat peut former un stable : ---X réactifs livage du lien - + + - 98 --X intermédiaires stables livage du lien -X E1bc -- + + :X - intermédiaires instables X + = produits 98 Substitutions et éliminations 49
M 2520 Diagramme MFJ: E2 dans le cas où le substrat ne peut former ni de carbanion stable ni de carbocation stable : ---X réactifs livage du lien - + + - 99 --X intermédiaires instables livage du lien -X E2 -- + + :X - intermédiaires instables X + = produits 99 Structure et réactivité c est la d un réactif qui détermine la stabilité des complexes activés et des états de transition d un parcours réactionnel donné c est la du plus haut état de transition de chacun des parcours réactionnels potentiels qui détermine leurs. le parcours réactionnel de plus énergie aura lieu le plus vite et dominera le mécanisme 100 Substitutions et éliminations 50
M 2520 Substitution vs élimination les deux réactions rivalisent entre elles les nucléophiles sont souvent basiques les bases peuvent être nucléophiles conditions réactionnelles très similaires comment favoriser un type de réaction au dépend de l autre? 101 oncurrence entre S N 2 et E2 E2 Nuc X Nuc S N 2 substrat primaire : S N 2 favorisée substrat secondaire : E2 favorisée (un peu!) substrat tertiaire : E2 très favorisée 102 Substitutions et éliminations 51
M 2520 oncurrence entre S N 2 et E2 E2 Nuc X Nuc S N 2 haute température : E2 favorisée base forte stériquement encombrée : E2 favorisée e.g. t-bu - (très volumineux; peu nucléophile) nucléophile polarisable : S N 2 favorisée 103 éactions S N 1 parasites formation lente d un intermédiaire commun réactif - un carbocation réaction rapide du carbocation avec : une base (E1) un nucléophile (S N 1) + 2 3 3 3 3 3 l (lente) 3 3 peut réagir comme base U nucléophile + l 3 3 3 3 3 3 104 Substitutions et éliminations 52
M 2520 oncurrence entre S N 1 et E1 les halogénoalcanes tertiares forment des carbocations intermédiaires réactifs qui peuvent être attaqués par un nucléophile (S N 1) éliminer un proton (E1) très difficile de favoriser une réaction au dépend de l autre E1 légèrement favorisée à haute température réactions peu utilisées en synthèse 105 ésumé : S N 1, S N 2, E1, E2, E1bc Mauvais Nuc ( 2,, etc) Nuc peu basique (I -, S -, N 3-, etc) Nuc très basique non-encombré (Et -, etc) Nuc très basique encombré (t-bu -, etc) méthyle 3 X 1º non-encombré X 1º encombré X - S N 2 S N 2 S N 2 - S N 2 S N 2 E2 - S N 2 E2 E2 2º 3º X X S N 1, E1 (lente) S N 2 E2 E2 E1 ou S N 1 S N 1, E1 E2 E2 en β d un = X 106 E1bc E1bc E1bc E1bc Substitutions et éliminations 53
M 2520 Synthèse des alcènes considérons trois réactions d élimination pour préparer des alcènes : 1. déshydrohalogénation des halogénoalcanes (-X) 2. déshydratation des alcools (-) 3. débromation des dibromures vicinaux (-Br 2 ) évaluer ces réactions au niveau pratique 107 1. Déshydrohalogénation β α X + B + B + X (une base) toujours préférable de se faire par une réaction E2 favorisée par : base forte (et encombrée) solvant relativement non polaire (alcool) chauffage 108 Substitutions et éliminations 54
M 2520 éactions E2 en synthèse notre connaissance d un mécanisme réactionnel nous aide à prédire l ampleur et les limitations de l application pratique de la réaction en synthèse rappel de la stéréospécificité :. rappel de régiosélectivité : (parfois ofmann) 109 2. Déshydratation des alcools acide Δ + favorisée par: des températures élevées des acides (Brønsted) forts 110 Substitutions et éliminations 55
M 2520 Structure et conditions de réaction la structure de l alcool détermine les conditions expérimentales à utiliser (température et concentration de l acide) alcools primaires (difficiles à déshydrater) e.g. 2 S 4 conc., 180 alcools secondaires (plus faciles) e.g. 3 P 4 85 %, 170 alcools tertiaires (encore plus faciles) e.g. 2 S 4 20 %, 85 111 éarrangement des alcools pendant la déshydratation, certains alcools primaires et secondaires subissent un réarrangement : 3 3 3 3 3 85% 3 P 4 80 3 3 + 2 3 3 * * * 3 3 112 Substitutions et éliminations 56
M 2520 Déshydratation des alcools 2 et 3 mécanisme ( E1 ) en trois étapes : protonation de l alcool (+ + ) formation (lente) d un carbocation (- 2 ) deprotonation du cation et formation du lien double (- + ) 3 3 3 3 lente 3 3 + 3 3 2 carbocation stable 3 3 2 113 Énergie libre Vitesses relatives des réactions E1 l étape limitante est la formation du carbocation stabilité relative : 3 > 2 >> 1 > méthyle (h. 6.12) vitesse de formation suit la stabilité relative (h. 6.14) ΔG 3 < ΔG 2 << ΔG 1 2 2 ΔG ΔG 2 2 ΔG 2 oordonnées de la réaction 2 114 Substitutions et éliminations 57
M 2520 Déshydratation des alcools 1 mécanisme ( E2 ) en deux étapes : protonation de l alcool (+ + ) formation (lente) de la liaison double pendant la perte d une molécule d eau (- 2 ) et d un proton (- + ) 2 A 2 + A lente 2 + étape bimoléculaire 115 éarrangement des carbocations basé sur la stabilité relative des carbocations formation préliminaire de carbocation moins stable réarrangement moléculaire pour donner un carbocation plus stable d un groupe alkyle ou hydrure réaction du nouveau carbocation pour former la liaison double 116 Substitutions et éliminations 58
M 2520 éarrangements chez les alcools 2 3 3 3 3 3 3 85% 3 P 4 80 3 3 + 2 80 % 20 % 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 2 3 3 δ+ δ+ 3 3 3 3 2 migration de méthanure 3 2 3 3 3 carbocation 2 instable carbocation 3 stable 117 éarrangements chez les alcools 2 3 3 3 3 3 3 85% 3 P 4 80 3 3 + 2 80 % 20 % 3 3 3 3 3 A 2 3 118 Substitutions et éliminations 59
M 2520 éarrangements des cycles modification de la taille d un cycle lors d un réarrangement +, Δ +, Δ - 2 - + migration-1,2 119 Exercice de réarrangement Ts l l + l + + l l 120 Substitutions et éliminations 60
M 2520 Exercice de réarrangement 2 2 S 4 Δ 2 2 + pourquoi pas le produit Zaitsev? jamais de liaison double au tête de pont!! 2 2 2 migration d'hydrure migration d'alkyle 121 éarrangements chez les alcools 1 formation initiale de l alcène terminal (E2) protonation de l alcène terminal; formation d un carbocation 2 ou 3 réarrangement et réaction du carbocation 3 A A (rxn E2) - + 2 A 3 122 Substitutions et éliminations 61
M 2520 éarrangements chez les alcools ont lieu souvent lorsqu ils mènent à la formation d un carbocation plus stable donnent presque toujours l alcène le plus stable (règle de Zaitsev) 123 3. Débromation des dibromoalcanes vic dihalogénoalcane : vicinal, vic (sur deux voisins) géminé, gem (sur le même ) X vic X X X gem Br Br + Zn 3 2 ou 3 2 + ZnBr 2 Br Br + 2NaI + I 2 + 2NaBr acétone I I + NaBr + I Br 124 Substitutions et éliminations 62
M 2520 Synthèse des alcynes on peut faire des alcynes à l aide des réaction d élimination : typiquement à partir d un dihaloalcane: 1. formation du dihaloalcane 2. élimination de deux équivalents de X 125 Dibromoalcane vic formation initiale d un dibromoalcane vic (vicinal) deux réactions E2 consécutives (avec un excès d une base forte) donnent l alcyne Br Br Br 2 l 4 Br Br + 2 N 2 - + 2 N 3 + 2 Br - N 2 - Br N 3 + Br - N 2-126 Substitutions et éliminations 63
M 2520 Dichloroalcane gem formation initiale d un dichloroalcane gem (geminal) deux réactions E2 (avec une base forte) donnent l alcyne l l Pl 5 N 2 - - Pl 3 127 Alcyne terminal pour la synthèse d un alcyne terminal, ça prend au moins trois équivalents de base : N 2 Br Br 3 eq. NaN 2, N 3 Na + N 2 - Br N 2 128 Substitutions et éliminations 64
M 2520 ésumé des réactions de synthèse base Δ X acide Δ Zn 3 2 Br Br ' NaN 2 ' Br Br 129 Exercices recommandés Problèmes: 6.1-6.44 7.1-7.5, 7.18-7.21, 7.30 (révision) 7.6-7.12, 7.22, 7.26, 7.27 7.31-7.38 préparer des fiches des réactions : + t-bu + t-bu + X X 130 Substitutions et éliminations 65