Exemples de design basé sur le pharmacophore Dans des études sur les céphalosporines, des composés analogues ont été préparés (la double liaison avait été déplacée): aucune activité antibiotique. Hypothèse de travail: la stéréochimie de la pénicilline (fonction COOH) connue des structures obtenues par RX, mais dans les céphalosporines la stéréochimie n avait pas été établie; configuration responsable de l activité biologique? 1
Hypothèse de travail: la stéréochimie de la pénicilline (fonction COOH) et les céphalosporines est la même Hypothèse de travail: l inactivé biologique a été ensuite attribuée à la stabilité du noyau lactame. 2
Hypothèse de travail: les aspects géométriques: similarité entre la pénicilline et la céphalosporine inactive Hypothèse de travail: la pyramidalité de l azote: dans la Delta-2 l azote est planaire, au contraire de la pénicilline et la Delta-3; l activité biologique a été ensuite attribué à la réactivité de l amide du lactame. 3
Hypothèse de travail: avec le développement du thienamycine avec des propriétés antibactériennes, et le Delta-1 thienamycine sans aucune activité biologique, l hypothèse de la pyramidalité a été infirmée Hypothèse de travail: en même temps les propriétés antibactériennes des autres béta-lactames similaires ont infirmé l hypothèse de la pyramidalité Actif Actif Inactif 4
Hypothèse de travail: la conformation bioactive des pénicillines? Les conformères du Penam bicycliques: mouvements de pseudorotation. Hypothèse de travail: la conformation bioactive des pénicillines? Deux conformères peuvent être retrouvés dans les études de cristallographie. D après des études de modélisation moléculaire, les conformère pseudoaxial est plus stable de 2.9 kk/mol 5
Hypothèse de travail: la conformation bioactive des pénicillines? Il est possible d établir une séparation géométrique entre les structures inactives et actives en considérant la pénicilline dans son orientation pseudoéquatoriale Hypothèse de travail: séparation des molécules actives et inactives: les molécules actives possèdent le groupement carboxyle plus proche de l amide du noyau lactame; la distance entre l oxygène de l amide du lactame et la carboxylate est une mesure de l activité. 6
Hypothèse de travail: d autres structures de type béta-lactame avec des activités antiobiotiques: elles possèdent les paramètres géométriques requis Un autre exemple: Mauvais Design, mauvais résultat Supposons que nous désirons mimer le buctamol et on décide d enlever un des cycles de la molécule en enlevant une liaison. 7
Hypothèse de travail: la validité de cette hypothèse peut être justifiée par une bonne superposition des modèles des deux molécules.mais la réalité Hypothèse de travail: dans le conformère A il existe une énorme répulsion de type van der Waals entre les atomes d hydrogène 8
Hypothèse de travail: dans le conformère A il existe une énorme répulsion de type van der Waals entre les atomes d hydrogène, qui conduit à une conformation beaucoup plus stable, complètement différente. Hypothèse de travail: superposition douteuse du conformère A et B 9
Un autre exemple: Mauvais Design, bon résultat La staurosporine est un inhibiteur compétitif de l ATP dans beaucoup de protéine kinases. CGP52411 a été obtenu en enlevant des noyaux et il conserve une bonne activité inhibitrice. La staurosporine est un inhibiteur de l ATP parce qu elle est ancrée au site actif de la kinase par la formation de 2 liaisons hydrogène, sans mimer la structure de l ATP; elle empêche seulement la liaison de l ATP aux mêmes résidus catalytiques. 10
CGP52411 n es pas un mime de la staurosporine, qui a une géométrie planaire; elle n est pas planaire et les 2 anilines s éloignent pour minimiser les répulsions. La CGP52411 n est pas un mime de l ATP ou de la staurosporine, mais le réarrangement des noyaux phényle au même endroit que les sucres dans l ATP pourrait faire penser qu elle ressemble plus à l ATP... 11
Le principe de design par analogie Il est important d éviter d introduire différents changement simultanés par rapport à la molécule de référence. Les changement peuvent être des remplacements bio-isostériques, design d analogues rigides, homoélongation des chaînes alkyle 12
Remplacement bio-isostérique La bio-isostérie est un concept qui dérive directement des propriétés des composés différents dpv chimique mais qui ont des propriétés physico-chimiques similaires. Remplacement bio-isostérique La bio-isostérie est un concept qui dérive directement des propriétés des composés différents dpv chimique mais qui ont des propriétés physico-chimiques similaires. 13
Exemple de remplacement bio-isostérique: le diazépame Les deux composés possèdent une activité anxiolytique 14
Le propanolol Altération de la taille des noyaux: exemple de l Imipramine (anti-dépresseur) 15
Suppression des cycles La suppression des cycles conduit à l obtention des molécules différentes, surtout dpv structure 3D. Suppression des cycles La suppression des cycles conduit à l obtention des molécules différentes, surtout dpv structure 3D. 16
Simplification de la structure Changements des distances inter-atomiques 17
Modification chimique pour les relations structure-activité 18